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第5回京都府立医科大学附属病院医薬協業推進研修会「保険薬局での患者ケアの更なる向上のために」

『処方箋調剤に活かす臨床検査値』

京都府立医科大学附属病院臨床検査部：稲葉 亨

平成25年12月13日/京都府立医大図書館ホール

【検査結果解釈時の注意点】

基準値(基準範囲)の考え方・集団の基準値 vs 個人の基準値

検査結果の変動要因被検者側)疾患自体による病的変動

治療の影響(治療効果 vs 副作用,合併症)生理的変動(性別,年令,食事,運動,等)

測定者側)測定機器,測定試薬,測定手技ー 施設間差 ー

【検査結果解釈時の注意点】

基準値(基準範囲)の考え方・集団の基準値 vs 個人の基準値

検査結果の変動要因被検者側)疾患自体による病的変動

治療の影響(治療効果 vs 副作用,合併症)生理的変動(性別,年令,食事,運動,等)

測定者側)測定機器,測定試薬,測定手技ー 施設間差 ー

【基準値の求め方】

例)健常者200名を対象に検査を実施した場合

50

35

25

105

40

510

20

10095 110105 12011590858075 125

測定値

人数

基準値（健常者の95%を満たす値）Low High

健常者の5%は基準値から外れる。

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【測定値の分布：健常者群 vs 患者群(1)】

人数

測定値

健常者群 患者群

健常者群と患者群の測定値の分布は重なるところがある！

【測定値の分布：健常者群 vs 患者群(2)】

人数

測定値

健常者群 患者群

偽陽性↑：健常者の濡れ衣

偽陰性↑：患者の見落とし

【個人の基準値 vs 集団の基準値】

50

35

25

105

40

510

20

10095 110105 12011590858075 125

測定値

人数健常者200名の検査結果

基準値（健常者の95%を含む）Low High

個人の変動幅

個人の検査結果の変動幅を知ることが大切！

【各個人における測定値の経時的変動】

測定時期

例)末梢血白血球数(WBC)を定期的に測定した場合

0

10,000

5,000基準範囲

3

【基準値(基準範囲)について：まとめ】

・集団の基準範囲内には健常人の95%が含まれる

検査結果)基準範囲外≠ 病気が存在する

・健常者群と患者群の測定値の分布は重なり得る

検査結果)基準範囲内≠ 病気は存在しない

→ 偽陽性(濡れ衣) vs 偽陰性(見落とし)

・個人の基準範囲(変動幅)≪ 集団の基準範囲(変動幅)

→ 各個人の検査結果の時系列評価が重要

【検査結果解釈時の注意点】

基準値(基準範囲)の考え方・集団の基準値 vs 個人の基準値

検査結果の変動要因被検者側)疾患自体による病的変動

治療の影響(治療効果 vs 副作用,合併症)生理的変動(性別,年令,食事,運動,等)

測定者側)測定機器,測定試薬,測定手技ー 施設間差 ー

【検査結果の生理的変動要因(1)】

個体間変動：

性別)男性＞女性：赤血球関連(RBC,Hb,Hct),血清鉄例)貧血の診断基準:

男性 Hb≦13g/dL女性 Hb≦12g/dL (妊婦 Hb≦11g/dL)

年令)小児＞成人：ALP(骨型ALP)小児 骨成長(++) → 骨型ALP高値

註)成人 骨型ALP高値 → 悪性腫瘍(前立腺癌,乳癌,等)の骨転移r/o

【検査結果の生理的変動要因(2)】

個体内変動：

食事)食前＜食後：血糖,中性脂肪,ALP(血液型B及びO)例)糖尿病の診断基準:

空腹時 血糖≧126g/dL随時 血糖≧200g/dL

運動)安静時＜運動後：CPK(CK)

体位)背臥位＜座位：血清蛋白↑(註:上肢採血の場合)

嗜好)飲酒：γGTP(γGT)↑

喫煙：CEA↑

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【血糖値の変動：食事の影響】

朝食 昼食 夕食

200

150

100

50

0

健常人

(mg/dL)

血糖

値

300

200

100

0血

糖値

0 60 120 180(分)

(mg/dL)

血糖値の日内変動 75g経口糖負荷試験

糖尿病型)空腹時≧126mg/dL or120分後≧200mg/dL

【特定健診(メタボ健診)：基本的な健診】

質問項目：体重変化,運動習慣,喫煙歴身体計測：身長,体重,腹囲,体格指数(BMI)理学検査：身体診察,血圧測定検査項目：中性脂肪,HDL-chol,LDL-chol,

空腹時血糖(またはHbA1c),AST(GOT),ALT(GPT),γ-GTP,尿検査(尿蛋白,尿糖) (2008年4月〜)

※ 血糖や中性脂肪は食事摂取の影響を受けやすい。→ 健診前10時間は原則的に水以外の飲食物禁止

午後の健診では朝食＆昼食抜き??

【生理的変動への対策：HbA1c】

ヒト血中ヘモグロビン(Hb)の組成：

HbA0(約90%),HbA1(約7%),HbA2(約2%),HbF(約0.5%)

ヘモグロビンA1c(HbA1c):

・HbA1の70-80%(Hb全体の約4%)を占める・Hb分子のvalineにグルコースが結合して生成される・生成課程は血糖値に依存

→ 高血糖の程度に応じて生成増加・食事前後での変動小

→ 過去1-2ヶ月間の平均血糖値を反映・赤血球寿命の影響を受ける

∴ 溶血性貧血 → HbA1c偽性低値

【血糖関連検査：血糖値 vs HbA1c】

正常人)

糖尿病)

一過性血糖低下:

典型例:

典型例:

一過性血糖高値:

HbA1c: “Hbの砂糖漬”血糖値

※ HbA1cは過去1-2ヶ月間の平均血糖値を反映HbA1c(NGSP値)≧6.5% → “糖尿病型”

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【糖尿病：臨床診断のフローチャート】

(日本糖尿病学会：糖尿病の分類と診断基準に関する委員会報告,糖尿病53；450-467，2010を改変)

【検査結果解釈時の注意点】

基準値(基準範囲)の考え方・集団の基準値 vs 個人の基準値

検査結果の変動要因被検者側)疾患自体による病的変動

治療の影響(治療効果 vs 副作用,合併症)生理的変動(性別,年令,食事,運動,等)

測定者側)測定機器,測定試薬,測定手技ー 施設間差 ー

【臨床検査：正確性と精密性】

正確性)不良精密性)良好

正確性)良好精密性)良好

正確性)不良精密性)不良

※ 結果のわかった検体(標準物質)を5回連続で測定した場合

【臨床検査：検査結果の変動要因(1)】

施設内変動要因/内部精度管理：検体側)採血不良,検体量不足

→ 標準採血法ガイドライン(GP4-A2)測定側)測定者の技量

測定機器や試薬の保守管理

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【臨床検査：検査結果の変動要因(2)】

施設間変動要因/外部精度管理：測定側)測定原理の違い

測定機器の種類測定試薬の種類

※ PT-INRはこのような発想による補正値である！(1983年：WHO提唱)

【PT検査：主な検査目的】

1)凝固因子の産生低下の有無・肝機能障害(劇症肝炎,肝硬変,等)・ビタミンK欠乏症(ワルファリン投与,等)・先天性凝固因子欠乏症

2)凝固因子の消費亢進の有無

・播種性血管内凝固症候群(DIC)・大量出血

3)凝固因子に対する阻害物質の有無

・薬剤,自己抗体,等

FⅠ,FⅡ,FⅦ,FⅨ,FⅩ,等

【PT検査：結果表示法】

・実時間: 健常人)N秒 患者)X秒 (基準値:9.4-12.1秒)

・PT時間比(PR): PR=X/N (基準値:0.82-1.06)

・PT活性; 健常人(100％)に対する比 (基準値:87-142%)

・PT-International Normalized Ratio(PT-INR):PRに測定機器や試薬毎に決められた固有計数(ISI)を乗じた値=(PR)

ISI (基準値:0.82-1.06)

※ 同一検体でも病院間で測定機器や試薬が異なれば、PT実時間,PR,PT活性の検査結果はバラツく・・・

PT-INR表示ではこのバラツキを補正可能→ 検査結果の病院間比較が可能

【検査結果の変動要因とその対策】

被検者 側要因

(-)/(±) (+)/(++)測 標準的測定法:あり

定 (-)/(±) 生理的変動：軽度 生理的変動:著明

者 T-chol 例)血糖,中性脂肪

側 標準的測定法:なし 標準的測定法:なし

要 (+)/(++) 生理的変動:軽度 生理的変動:著明

因 例)PT,aPTT 例)腹囲(検診時)

生理的変動：著明 → 検査時期の統一(空腹時)標準的測定法：なし → 検査結果の補正

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【PT-INR検査：利点と欠点】

・同一検体でも病院間で測定機器や試薬が異なれば、PT実時間,PR,PT活性の検査結果はバラツく・・・→ PT-INR表示ではこのバラツキを補正することで

検査結果の病院間比較が可能

利点)ワルファリン服用患者の病院間でのmonitoring(TDM)が可能

欠点)肝機能障害やDICの評価は不適

Coaguchek®必要検体量)10μL以上所要時間)約1分

【aPTT検査：主な検査目的】

1)凝固因子の産生低下の有無・肝機能障害(劇症肝炎,肝硬変,等)・ワルファリン中毒・先天性凝固因子欠乏症(血友病A,等)

2)凝固因子の消費亢進の有無

・播種性血管内凝固症候群(DIC)・大量出血

3)凝固因子に対する阻害物質の有無

・薬剤(へパリン)・自己抗体(後天性血友病,抗リン脂質抗体症候群,等)

ヘパリン(heparin)：1)様々の大きさの分子(約3,000 – 30,000kD)の混合物

・未分画(約3,000 – 30,000kD) vs 低分子(≦5,000kD)2)Antithrombin(AT)と結合し、セリンプロテアーゼ型

凝固因子(Ⅱ,Ⅸ,Ⅹ)の作用を阻害

3)未分画ヘパリンのモニタリング

(TDM)にはaPTTを測定

3)分子量により機能が異なる

・抗Ⅱa活性 vs 抗Ⅹa活性 ⅡaⅡ

FibrinⅠ

Ⅹ

Ⅻ Ⅶ

共通系

ⅪⅨ

ⅧⅤ

【ヘパリン(heparin)と臨床検査】 【古典的抗凝固薬:warfarin vs heparin】

warfarin heparin剤型 経口 注射

標的凝固因子 Ⅱ,Ⅶ,Ⅸ,Ⅹ Ⅱ,Ⅸ,Ⅹ

TDM検査 PT aPTT

※ PT-INRでの施設間比較の確立

※ 測定値の施設間補正手段未導入

aPTT検査の現状:・測定値はPTより更に施設間差大!(試薬が種々雑多)

→ にもかかわらず、”aPTT-INR”と称すべき施設間補正手段は未導入・・・

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・従来、aPTTでのmonitoringが必要な薬剤(heparin等)は、開業医レベルでは殆ど使用実績なし

【aPTT-INRはなぜ存在しない？】

∴ aPTT測定値の施設間補正(病診連携)は殆ど不要

・新規経口抗凝固薬(NOAC)：一部の薬剤(ダビガトラン)はaPTTのfollow upが必要？

∴ aPTT測定値の施設間補正必要？→ 血中半減期短く採血時期の統一要？

【検査結果の変動要因：まとめ】

被検者(患者)要因：・生理的変動

個体間変動)性別,年令を加味した結果解釈が必要→ 男女別 or 年令別基準範囲の設定

個体内変動)食事状況が最も重要→ 空腹時検査が基本,負荷試験の応用

測定者側要因：・施設間差

測定機器や試薬の違いによる検査結果のズレを補正

【院外処方箋に併記予定の臨床検査項目】

検査区分 個別項目

血球算定(CBC) WBC,Hb,PLT

凝固・線溶検査 PT-INR

免疫・血清検査 CRP*1

酵素 AST(GOT),ALT(GPT),CK(CPK)

電解質(腎機能) K*2,CRE(Cr),eGFR

代謝系 Bil.*3,HbA1c

*1)CRP;WBCと一緒に検査されることが多い。*2)K:NaやClと一緒にで検査されることが多い。*3)Bil.:ASTやALTと一緒にで検査されることが多い。

【血球検査：主な増減要因】

血球検査項目 増加 減少

白血球(WBC) 炎症(感染症,等) 産生低下)薬剤,骨髄不全

各種白血病 破壊亢進)薬剤,自己免疫

赤血球(Hb) 二次性多血症 産生低下)薬剤,骨髄不全

真性多血症 破壊亢進)薬剤,各種溶血

血小板(PLT) 炎症 産生低下)薬剤,骨髄不全

本態性血小板血症 破壊亢進)薬剤,ITP,DIC,TTP

薬局薬剤師の皆さんの場合・・・・白血球(WBC数);増加時も減少時も要注意・赤血球(Hb濃度),血小板(PLT数):減少時のみ要注意

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【血球減少時の注意点】

発症様式）急激？ or 緩徐？

臨床症状）症候性？ or 無症状？

原因検索）薬剤性？or それ以外

減少血球) 一系統のみ？ or 多系統？

※ 汎血球減少:WBC,Hb,PLTの3項目全て減少

発症機序）血球産生低下？ or 血球破壊亢進？

※ 骨髄傷害では汎血球減少の可能性大

減少程度）WBC:好中球≦1,000/μL → 易感染状態RBC:Hb≦7g/dL → 赤血球輸血の検討PLT:PLT≦2万/μL → 血小板輸血の検討

【炎症と生体反応:WBC & CRP】

肝臓：CRP産生末梢血：WBC増加

炎症性サイトカイン (TNFα,IL-6,等)

視床下部：発熱

局所の炎症(発赤,熱感,腫脹,疼痛)

各種刺激(感染等)

【CRPとは？】

C反応性蛋白(C-reactive protein :CRP)定義：肺炎球菌細胞壁由来のC多糖体(phosphocholine)

と沈降反応する血漿蛋白

機能：細菌や真菌表面のphosphocholineに結合して

活性化され、感染防御に関与

・病原体表面でのオプソニン作用

・補体C1qと結合 → 補体古典経路の活性化

【細菌感染とウイルス感染の鑑別】

WBC増加(+) WBC増加(-)

CRP上昇(+) 細菌感染 細菌感染(後期)

CRP上昇(-) ウイルス感染 ウイルス感染(初期)

細菌感染(初期) 非感染

註：1)発症早期(6-12時間以内)の細菌感染ではCRP上昇(-)のことが多い

2)新生児では細菌感染でもCRP上昇(-)のことあり3)アデノウイルスやEBウイルスは、他のウイルス

感染に比べてCRP上昇(+)のことが多い。

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逸脱酵素：

・臓器/組織の障害時に細胞内から血液中に漏れ出てくる酵素[Ex] AST(GOT),ALT(GPT),LDH,CK(CPK)血清) 活性増加 ≒ 組織) 漏出/減少

誘導酵素：

・何らかの未知誘導物質により臓器/組織に誘導されて増加してくる酵素[Ex] ALP血清) 活性増加 ≒ 組織) 産生亢進

【血清酵素検査：逸脱酵素 vs 誘導酵素】 【逸脱酵素：肝臓 or 筋肉】

CK(CPK)

臓器特異性の高い逸脱酵素：ALT(GPT),CK(CPK),等臓器特定性の低い逸脱酵素：AST(GOT),LDH

ALT(GPT) AST(GOT),LDH

骨格筋障害と心筋障害の鑑別は？

creatine phosphokinase (CPK)/creatine kinase (CK) ・B型(脳型)とM型(筋型)の２種類のsubunitで

構成される二量体酵素

【CKアイソザイム(1)】

CK-BB(CK-1)

CK-MB(CK-2)CK-MM(CK-3)CK-MiMi(CKm)

分子量 / 組織分布

82kDa / 脳,平滑筋

82kDa / 心筋82kDa / 骨格筋84kDa / ミトコンドリア内膜

※心筋細胞では他の組織に比べてCK-MBの割合が高い。

各組織におけるCKアイソザイムの割合

【CKアイソザイム(2)】

健常人 心筋梗塞多発性筋炎

脳

心筋骨格筋

CK-BB＝100%

CK-MM≒80-85%,CK-MB≒15-20%CK-MM＝99-100%

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【カリウム(K)代謝】

健常人：血中K濃度は厳格に制御される(基準値:3.6 – 5.0mEq/L)

病的状態：・細胞崩壊 → 酵素と共にKが細胞外(血液中)へ逸脱・Acidosis → 細胞内Kが細胞外(血液中)へ移動・腎機能障害 → 血液中から尿中へのK排泄低下

高K血症・致死的不整脈 → 突然死のリスク大！

※ 血中Kは濃度が低すぎてもダメ！

【腎機能：糸球体濾過と尿細管再吸収】

輸入細動脈輸出細動脈

糸球体

ボーマン嚢

近位尿細管

糸球体濾過

尿細管再吸収

尿

※ 糸球体濾過量(glomerularfiltration rate: GFR)は腎機能評価時の重要な指標!

【糸球体濾過量(GFR)：実測法 vs 推算法】

実測法:糸球体を自由に透過し、尿細管で吸収/分泌されない特定物質のクリアランス(C)より算出

C = U(尿中濃度) x V(尿流量)/ P(血漿中濃度)

Ex)外因性イヌリンクリアランス(Cin)

内因性クレアチニンクリアランス(CCr)

推算法(estimated GFR: eGFR)：特定物質の血中濃度と年令・性別に準じて算出Ex)血清Cr/eGFRcr,血清シスタチン(cys)/eGFRcys

慢性腎臓病(CKD):腎臓の障害(蛋白尿等) or 腎機能低下(GFR＜60mL/分/1.73m2)が3ヵ月以上持続

※ 推算GFRはeGFRcrで算出するが、筋肉量極少時(るい痩,下肢切断,等)はeGFRcysが推奨

男性)eGFRcr(mL/分/1.73m2)=194×Cr-1.094×年齢-0.287

eGFRcys(mL/分/1.73m2)=(104×Cys-C-1.019×0.996年齢)-8

女性)eGFRcr(mL/分/1.73m2)=194×Cr-1.094×年齢-0.287×0.739eGFRcys(mL/分/1.73m2)=(104×Cys-C-1.019×0.996年齢×0.929)-8

【eGFRの使い分け：eGFRcr vs eGFRcys】

(CKD診療ガイド2012より)

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【CKD:注意して使用すべき薬物】

・ NSAIDs(腎血流低下,間質性腎炎,急性尿細管壊死,ネフローゼ症候群)

・ アムホテリシンB(尿細管壊死,腎血流低下,尿細管アシドーシス)

・ シスプラチン(尿細管壊死)

・ シクロスポリン(腎血流低下,慢性尿細管・間質性腎炎)

・ アミノ配糖体(尿細管壊死)，イホスファミド(尿細管壊死)

・ ヨード系造影剤(腎血流低下,急性尿細管壊死)

・ メトトレキサート(閉塞性腎不全,尿細管壊死)

・ マイトマイシンC(糸球体障害,溶血性尿毒症症候群)

・ リチウム(腎性尿崩症)，D-ペニシラミン(糸球体障害)

・ フィブラート(横紋筋融解症)

・ ゾレドロネート(尿細管壊死)，パミドロネート(ネフローゼ症候群)

(CKD診療ガイド2012より)

【ビリルビン(Bilirubin:Bil.)代謝】

1)脾臓等での赤血球(RBC)破壊ヘモグロビン → ヘムとグロビンに分解

2)ヘム → 間接Bil.(遊離型Bil.)と鉄に分解3)間接Bil.はアルブミンと結合して肝臓へ到達

4)肝臓でのグルクロン酸抱合間接Bil.(遊離型Bil.) → 直接Bil.(抱合型Bil.)

5)直接Bil.は胆汁酸塩と結合して胆汁になり、

胆管から小腸へ分泌6)小腸に到達した直接Bil.の一部はウロビリ

ノゲン→ステルコビリンとして便中に排出7)直接Bil.の一部と胆汁酸塩は腸管で吸収され

門脈から肝臓へ出戻り(腸肝循環)8)直接Bil.の一部は肝臓から体循環へ流入

腎臓でウロビリノゲンとなり尿中に排出

赤血球)Bil.産生 vs 肝・胆道系)Bil.処理

【ビリルビン(Bil.)：産生 vs 処理】

健常人血清濃度：総Bil. ＝ 0.2 - 1.0 mg/dL直接Bil.＝ 0.0 - 0.3 mg/dL間接Bil.＝ 0.1 - 0.8 mg/dL

肝・胆)Bil.処理

RBC)Bil.産生

肝・胆疾患:Bil.処理低下

RBC破壊(溶血):Bil.産生亢進

※ 総Bil.≧2 mg/dLでは顕性黄疸(+) 健常血清 黄疸(+)

【処方箋併記検査項目：まとめ】

・白血球(WBC)はCRPとセットで解釈するのが一般的→ WBC増加(+) ≠炎症性疾患(+)

CRP増加(-) ≠炎症性疾患(-)

・逸脱酵素における臓器特異性の程度

→ ALT高値(+) ＝肝疾患(+), CK高値(+) ＝筋疾患(+)

・2種類のeGFRの使い分け

→ eGFRcr vs eGFRcys

・2種類のBil.の解釈

→ RBC破壊/間接Bil. vs 肝・胆道系疾患/直接Bil.