o que é um agente teratogênico ? É tudo aquilo capaz de produzir dano ao embrião ou feto durante...
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O que é um agente teratogênicoO que é um agente teratogênico??
• É tudo aquilo capaz de produzir dano ao embrião ou feto durante a gravidez
TERATOLOGIATERATOLOGIA
• Estudo do desenvolvimento pré-natal anormalpré-natal anormal
• É a ciência que estuda todos os aspectos do desenvolvimento pré-natal, incluindo o estudo das causas e da patogênese dos defeitos congênitos
HistóriaHistória• Até a década de 40Até a década de 40 (1940)
– os embriões humanos estavam bem protegidos de agentes ambientais (drogas, vírus) por membranas fetais e paredes abdominais da mãe.
• Mal formações congênitas
Malformações Malformações CongênitasCongênitas
• Defeitos congênitos, malformações congênitas e anomalias congênitas são termos utilizados para descrever os defeitos presentes no momento do nascimento.
Congênito = congenitus = Congênito = congenitus = nascido comnascido com
% Anomalias Congênitas
50-60 Etiologia desconhecida
20-25 Herança Multifatorial – Fatores genéticos e ambientais atuando juntosFatores genéticos e ambientais atuando juntos
6-7 Anomalias Anomalias cromossômicascromossômicas
Numéricas – resultado da não disjunção de um par de cromossomas
Síndrome de TurnerTrissomia dos autossomasTrissomia dos cromossomas sexuais
Estruturais – resultado da quebra de cromossomas seguido de reconstituição em uma combinação anormal
TranslocaçãoDeleção
7-8
Genes MutantesGenes Mutantes – envolve perda ou alteração da função de um gene
Herança dominante Acondroplasia
Herança recessiva autossômica Síndrome do X-frágil
7-10 Agentes AmbientaisAgentes Ambientais
DrogasMedicamento
Não medicamento
Substâncias Químicas Metais,
Infecções Rubéola, Herpes, HIV, Sífilis, T. gondii
Radiação
% Anomalias Congênitas
7-10
Agentes Ambientais
DrogasMedicamentoNão medicamento
Substâncias Químicas
Metais
Radiação
Fatores ambientais
• Drogas
– Medicamentos
– Drogas de uso não médico (fumo, álcool, cocaína)
• Produtos químicos– Solventes, organoclorados, organofosforados, metais
pesados, pesticidas
MedicamentosMedicamentos
• Estima-se que o ser humano possa estar exposto a 5.000.0005.000.000 agentes teratogênicos (diferentes substâncias químicas)
• Em torno de 1.5001.500 dessas são teratogênicos em animais de laboratório e pouco mais de 3030 são comprovadamente teratogênicos na espécie humana
Bula
Gravidez e lactação: não deve ser usado durante a gravidez nem durante a amamentação. Informe seu médico a ocorrência de gravidez na vigência do tratamento ou após seu término. Informar ao médico se está amamentando.
A segurança sobre o uso durante a gravidez não tem sido ainda definitivamente estabelecido.
Pesquisa com Medicamentos Teratogênicos
1) Relato de casos• Tendem a ser superestimados
2) Casos e controles• Retrospectivos (dependem da memória da mãe)
• Crianças com malformações – casos• Crianças normais – controle
3) Estudo de coorte• Acompanha-se a mãe grávida registrando tudo o que
ela usa como fármacos. Após o nascimento verifica-se a incidência de malformações.
• A ação dos fármacos sobre o A ação dos fármacos sobre o concepto depende de:concepto depende de:
– Estágios de desenvolvimento Estágios de desenvolvimento no momento da exposiçãono momento da exposição
• Pré-embrionário (1a e 2a sem.)• Período Embrionário (3a a 8a sem.)• Período fetal (4a sem. até nascimento)
– Relação dose efeitoRelação dose efeito– Genótipo maternoGenótipo materno
Estágios de Estágios de desenvolvimentodesenvolvimento
• Pré-embrionárioPré-embrionário, 1a e 2a sem
–““TudoTudo ouou Nada”Nada”
• Destrói todas ou maioria das célulasDestrói todas ou maioria das células – Resulta na morte do embrião
• Danifica apenas algumas células– Permite que o concepto se recupere e o
embrião se desenvolve normal
Vermelho períodos altamente sensíveis, produzir defeitos graves. Amarelo Amarelo indica estágios que são menos sensíveis, efeitos pequenos podem ser induzidos
Período embrionário e fetalPeríodo embrionário e fetal
Relação Relação DOSEDOSE / / EFEITOEFEITO Dose Efeito
– variando desde nenhum defeito, – passando por defeitos funcionais e
malformações– até a morte do concepto
Genótipo maternoGenótipo materno • Hereditariedade genética da mãe e do feto
contribui para uma maior ação da droga ou resistência do concepto
• Representa um papel importante no fechamento fechamento do tubo neuraldo tubo neural
Algumas drogas teratogênicasAlgumas drogas teratogênicas
• Ácido Valpróico• AINE• Aminopterina• Azaudina• Bussulfam• Captopril• Carbamazepina• Ciclofosfamida• Citarabina• Chumbo• Clorambucil• Clorobifenis• Cocaína• Cumarínicos
• Dietilestilbestrol• Enalapril• Etanol• Fenitoína• 5-fluoruracil• Iodo• Mercúrio orgânico• Metimazol• Metotrexato• Misoprostol • 6-mercaptopurina• Penicilina• Propiltiouracil• Retinóides• Talidomida• Tetraciclina• Trimetadiona
AGENTES ANTINEOPLÁSICOS
• Drogas usadas na quimioterapia do câncer e têm em comum a capacidade de interferir com a divisão celular.
os tecidos do feto crescem com rapidez
AGENTES ANTINEOPLÁSICOS
• Meningocele– Cisto formado por
membranas que estão ao redor da medula espinhal e aparecem pela parte aberta da coluna vertebral.
• Anencefalia• Hipoplasia cerebral• Malformação da face
Meningomielocele na região torácica e lombar, mal formação dos membros inferiores.
Hérnia de encéfalo ou meninge
Anencefalia
AGENTES ANTINEOPLÁSICOS
• Palato fendido• Microftalmia: olhos
pequenos• Opacidade córnea: olhos
brancos• Agenesia do rim: não
formação do rim• Defeito nos membros• Retardo do crescimento• Outras anomalias múltiplas
ANTICONVULCIVANTES
Representam um problema especial, pois os riscos da epilepsia são tão grandes para a mãe e o feto, e os medicamentos são teratogênicos.
ANTICONVULCIVANTES
• Fenitoína (EpelinFenitoína (Epelin®®))
1. Retardo no crescimento intra-uterino
2. Retardo mental
3. Microcefalia
4. Fácies disfórmica
5. Palato fendido
6. Lábio leporino
Retardo mental é o funcionamento intelectual significativamente abaixo da média que ocorre junto a uma deficiência no
comportamento adaptativo sendo manifestado durante o período de desenvolvimento da criança.
ANTICONVULCIVANTES
• Trimetadiona (Tridione®)
1. Retardo no crescimento intra-uterino
2. Anomalias cardíacas 3. Microcefalia4. Fácies disfórmica5. Palato fendido6. Retardo mental e morte pós-
natal7. Lábio leporino
Meroanencefalia (ausência da maior parte do encéfalo), espinha bífida com mielosquise (ausência de fechamento das pregas neurais).
ANTICONVULCIVANTES
• Carbamazepina Carbamazepina (Tegretol®)– Apresenta risco de 1% para o fechamento do tubo
neural.
• Ácido Valpróico Ácido Valpróico (Depakene®)• 2% de risco para fechamento do tubo neural;
defeitos no SNC; microcefalia; anomalias cardíacas e faciais; retardo mental
• Fenobarbital Fenobarbital (Gardenal®)– Não ocasiona uma síndrome específica, e sim seqüelas
neurocomportamentais como diminuição do QI.
ANTICOAGULANTE CUMARÍNICOANTICOAGULANTE CUMARÍNICO
• Warfarina Warfarina (Marevan ®)
1. Hipoplasia da cartilagem nasal
2. Defeitos no SNC
3. Retardo do crescimento
4. Hidrocefalia. Hidrocefalia e fenda palatina
Tratamento e profilaxia de enfermidades tromboembólicasUtilizados em pessoas com cirurgia de válvulas artificiais.
A Heparina não atravessa a placenta, mas após o terceiro trimestre causa perda fetal.
ANTIINFLAMATÓRIOS NÃO-ESTERÓIDESANTIINFLAMATÓRIOS NÃO-ESTERÓIDES
1. Fechamento prematuro do ducto arterioso• comunicação entre a artéria aorta e a artéria pulmonar
(fecha ao nascimento)
2. Hipertensão pulmonar no feto ou neonato
AINE
INIBIDIRES DA ENZIMA CONVERSORA DA INIBIDIRES DA ENZIMA CONVERSORA DA ANGIOSTENSINA (ECA)ANGIOSTENSINA (ECA)
• Captopril Captopril (Capoten ®), enalapril , enalapril (Vasotec ®)
1.Displasia renal
2.Oligodrâmio (pouco líquido amniótico, malformação do rim)
3.Hipoplasia pulmonar e de ossos do crânio
4.Hipotensão neonatal
Utilizados na hipertensão arterial sistêmica.
CARBONATO DE LÍTIO CARBONATO DE LÍTIO (Carbolitium ®)
• Cardiopatias congênitas
• Malformação do coração e grandes vasos.
Artérias intersegmentárias dorsais
Veias cardinais anteriores
Tubos endocárdicos
Veia Aorta Pedículo do embrião
Artérias umbilicais
Veias vitelinas
Vilosidades terciárias
Córion
Cordão umbilical
Artérias vitelinas
Plexo vascular no saco vitelino
Desenvolvimento cardiovascular primitivo
DIETILESTILBESTROLDIETILESTILBESTROL (EULEXIN®)
• Na prole femininaNa prole feminina1. Adenocarcinoma vaginal2. Distúrbios menstruais3. Diminuição da fertilidade
• Na prole masculinaNa prole masculina1. Cisto de epidídimo2. Criptorquidia, não descida do testículo3. Hipogonadismo
Estrógeno sintético usado em casos de ameaça de aborto ou trabalho de parto prematuro.
PROPILTIOURACIL (PROPILTIOURACIL (Propilracil Propilracil ®) e e METIMAZOL (METIMAZOL (Coumadin Coumadin ®)
1.Hipotireoidismo
2.Retardo mental
Utilizados no hipertireoidismo
Retinóides sistêmicosRetinóides sistêmicos
• Isotretinoína (Isoacne Isotretinoína (Isoacne ®)– é utilizada no tratamento da acne cística
severa e resistente a outros tipos de terapia
• Etretinato (Tigason Etretinato (Tigason ®)– é prescrito para pacientes com psoríase
crosta na pele) e outros distúrbios de queratinização;
Atualmente, esses medicamentos são os mais potentes teratógenos conhecidos em humanos.
RETINÓIDES SISTÊMICOSRETINÓIDES SISTÊMICOS
1. Anomalias crânio-faciais– Os defeitos de orelha são característicos e se apresentam
como microtia e baixa implantação do pavilhão auricular;
2. Anomalias SNC– Os defeitos de sistema nervoso central incluem
microcefalia, hidrocefalia, retardo mental, entre outros;
3. Anomalias cardiovasculares– No sistema cardiovascular, mais freqüentemente, se
encontra transposição de grandes vasos, defeitos septais ventriculares e defeitos de arco aórtico;
4. Anomalias hepáticas
• Lenz e McBride (1961)Lenz e McBride (1961)
• Os possíveis efeitos induzidos no concepto por medicamentos utilizados pela mulher grávida foi uma questão levantada no século XXséculo XX, especialmente após a tragédia da “TALIDOMIDA”TALIDOMIDA”, no início dos anos sessenta.
• TALIDOMIDA
1.Focomielia, deformidade em “nadadeira de foca” , faltam os braços e pernas, mãos unidas nos ombros e os pés nos quadris.
2.Meromielia, ausência de partes de membros.
3.Amelia, ausência de membros superiores e/ou inferiores.
4.Micromielia, membros pequenos.5.Anomalias faciais.6.Anomalias cardíacas e renais.
TalidomidaTalidomida
• No Brasil, continua a ser utilizada para o tratamento da hanseníase hanseníase (lepra)(lepra);
• Atualmente, um outro potencial uso é para alguma complicações da AIDSAIDS, o que torna possível a volta da síndrome da talidomida fetal no nosso tempo.
Fármacos do trato gastrintestinalFármacos do trato gastrintestinal
• MISOPROSTOL (Cytotec ®)• Pode ocasionar contrações uterinas e com
risco para o embrião/feto.
É utilizado na prevenção e tratamento de úlceras duodenais e gástricas. Utilizado indevidamente
como abortivo
OUTROSOUTROS• Antibióticos: como Tetraciclinas causam problemas de
calcificação óssea e dentes (cor amarelo pardo)• Penicilina, anomalias no tecido conjuntivo
• Salicilatos – AAS (AINE) (aspirina)
• Iodo – usado em alterações da tireóide e em outros medicamentos como iodo-povidone
• Metais pesados, distúrbios do desenvolvimento cerebral– Chumbo – tintura de cabelo (amônia)– Cádmio, arsênio, selênio, cromo, zinco, alumínio,
níquel e mercúrio
Drogas teratogênicas de uso não médicoDrogas teratogênicas de uso não médico
Cafeína Nada comprovado
Tabaco Além de malformações fetais,
aumentam a incidência de abortamento, inserção baixa de
placenta e descolamento prematuro de placenta.
• MaconhaMaconha • Nível de excitação e
irritabilidade é maior, as crianças têm dificuldade de leitura, de concentração e de controlar os impulsos
• CocaínaCocaína • Lesão do SNC, microcefalia,
retardo mental• Fissura labial e palatina • Atresia intestinal• Defeitos no septo atrial e
ventricular • Defeitos dos membros,
polidactilia• Retardo no crescimento pré-
natal
Polidactilia
Álcool - Etanol• Síndrome do alcoolismo fetalSíndrome do alcoolismo fetal
– Retardo do crescimento intra-uterino– Retardo mental– Microcefalia– Déficit de coordenação motora– Anomalias oculares– Anomalias das articulações– Patologia de diversos órgãos
• O uso do dissulfiram, para ajudar a abandonar o vício, é contra-indicado na gravidez pela suspeita de teratogenicidade
RadiaçãoRadiaçãoPrincipais efeitos da exposição pré-natal natalPrincipais efeitos da exposição pré-natal natal
• Morte intra-uterina• Anormalidades congênitas: malformação
dos órgãos e• Retardamento mental• Leucemia• Alguns tipos de tumores• Anormalidades genéticas
RadiaçãoRadiação
• Mortalidade infantil; Hiroshima e Nagasaki– 23% morte fetal, – 26% morte no 1o ano de vida, – 29% microcefalia