1

SAŽETAK OPISA SVOJSTAVA LIJEKA 1. NAZIV GOTOVOG LIJEKA Armotraz 1 mg filmom obložene tablete 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV Jedna filmom obložena tableta sadrži 1 mg anastrozola. Za cjelovit popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1. 3. FARMACEUTSKI OBLIK Armotraz 1 mg su bijele, okrugle, bikonveksne, filmom obložene tablete. 4. KLINIČKI PODACI 4.1. Terapijske indikacije Liječenje uznapredovalog karcinoma dojke kod žena u postmenopauzi. Djelotvornost nije dokazana kod bolesnica koje imaju karcinom s negativnim estrogenskim receptorima, osim ako prethodno nisu pokazale pozitivan klinički odgovor na tamoksifen. Adjuvantno liječenje bolesnica u postmenopauzi koje imaju invazivni karcinom dojke u ranoj fazi s pozitivnim hormonskim receptorima. Adjuvantno liječenje karcinoma dojke u ranoj fazi s pozitivnim hormonskim receptorima kod bolesnica u postmenopauzi koje su primale terapiju tamoksifenom dvije do tri godine. 4.2. Doziranje i način primjene Odrasli, uključujući i starije osobe: jedna tableta dnevno, peroralno. Ne preporuča se primjena kod djece jer nema dovoljno podataka o sigurnosti primjene i djelotvornosti u toj dobnoj skupini (vidjeti dijelove 4.4. i 5.1.). Bolesnicama s blagim do srednje teškim oštećenjem funkcije bubrega nije potrebna prilagodba doze, kao ni bolesnicama s blagim oštećenjem funkcije jetre. Za karcinom u ranoj fazi preporučeno vrijeme terapije je pet godina. 4.3. Kontraindikacije Anastrozol je kontraindiciran kod:

premenopauzalnih bolesnica

H A L M E D

26 - 06 - 2013

O D O B R E N O

2

trudnica i dojilja bolesnica s teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina manji od 20

ml/min) bolesnica sa srednje teškim i teškim oštećenjem funkcije jetre bolesnica s poznatom preosjetljivošću na anastrozol ili bilo koji drugi sastojak lijeka

naveden u dijelu 6.1. Za vrijeme terapije anastrozolom ne smije se davati terapija koja uključuje estrogene, jer bi poništila njegov farmakološki učinak.. Ne preporuča se davati tamoksifen za vrijeme terapije anastrozolom jer to može dovesti do smanjenja učinka (vidjeti dio 4.5.). 4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi Terapija anastrozolom ne preporuča se kod djece jer sigurnost primjene i djelotvornost kod njih nije ispitana (vidjeti dio 5.1.). Anastrozol se ne smije primjenjivati kao dodatak liječenju hormonima rasta kod dječaka s nedostatkom hormona rasta. U pivotalnoj kliničkoj studiji djelotvornost nije dokazana, a sigurnost primjene nije utvrđena (vidjeti odjeljak 5.1.). Anastrozol smanjuje razinu estradiola. Stoga se ne smije primjenjivati kod djevojčica s nedostatkom hormona rasta, kao dodatak liječenju hormonima rasta. Dugoročni podaci o sigurnosti primjene kod djece i adolescenata nisu dostupni.

Ukoliko postoji sumnja u hormonalni status bolesnice, menopauzu treba potvrditi biokemijskim pretragama.

Također, ne postoje podaci koji bi podržavali sigurnost uporabe anastrozola kod bolesnica s teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina manji od 20 ml/min) i kod bolesnica sa srednje teškim i teškim oštećenjem funkcije jetre.

Bolesnice s osteoporozom ili rizikom od osteoporoze trebale bi utvrditi gustoću kostiju denzitometrijom (npr. DEXA pregled – apsorpciometrija pomoću rendgenskih zraka dviju različitih energija) na početku terapije, kao i periodički tijekom terapije. Preporuča se odgovarajuća terapija ili prevencija osteoporoze, uz pažljivo praćenje stanja. Budući da anastrozol snižava koncentraciju estrogena u krvi, može izazvati i smanjenje mineralne gustoće kostiju. To za posljedicu može imati povećanje rizika od prijeloma. Bifosfonati mogu zaustaviti daljnje smanjenje mineralne gustoće kostiju uzrokovano anastrozolom u žena u postmenopauzi, te stoga treba razmotriti njihovu upotrebu.

Nisu dostupni podaci o korištenju anastrozola zajedno s LHRH analozima. Ta se kombinacija ne smije koristiti, osim u kliničkim ispitivanjima.

Armotraz sadrži laktozu. Bolesnice s nasljednom intolerancijom galaktoze, nedostatkom enzima Lapp laktaze ili malapsorpcijom glukoze-galaktoze ne bi trebale uzimati ovaj lijek. 4.5. Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija Klinička ispitivanja interakcija u kojima je davan antipirin i cimetidin daju naslutiti da istodobna primjena anastrozola s drugim lijekovima neće izazvati klinički značajne interakcije preko citokroma P450.

H A L M E D

26 - 06 - 2013

O D O B R E N O

3

Pregledom baza podataka o sigurnosti primjene lijeka u kliničkim ispitivanjima nisu pronađene klinički značajne interakcije kod bolesnica koje su uz anastrozol uzimale i druge često propisivane lijekove. Nisu utvrđene klinički značajne interakcije pri istodobnoj uporabi s bifosfonatima (vidjeti dio 5.1.). Ne preporuča se davanje anastrozola istodobno s estrogenima jer će estrogeni poništiti učinak anastrozola. Također, ne preporuča se davanje tamoksifena jer bi mogao umanjiti učinak anastrozola (vidi odjeljak 4.3.). 4.6. Trudnoća i dojenje Anastrozol je kontraindiciran kod trudnica i dojilja. 4.7. Učinak na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima Nije vjerojatno da bi Anastrozol umanjio sposobnost bolesnica da upravljaju vozilima i strojevima. Ipak, prilikom korištenja anastrozola prijavljena je pojava astenije i somnolencije, te je potreban oprez ukoliko se jave navedene nuspojave. 4.8. Nuspojave Ukoliko nije drugačije navedeno, slijedeće kategorije učestalosti nuspojava su izračunate iz broja štetnih događaja prijavljenih u velikom ispitivanju faze III provedenom na 9366 žena u postmenopazi s rakom dojke u trajanju od 5 godina (ATAC studija): SOC Učestalost Nuspojava Poremećaji metabolizma i prehrane

Često (≥1/100 i <1/10)

- anoreksija, uglavnom blagog intenziteta - hiperkolesterolemija, uglavnom blagog do umjerenog intenziteta

Poremećaji živčanog sustava

Vrlo često (≥1/10)

- glavobolja, uglavnom blagog do umjerenog intenziteta

Često (≥1/100 i <1/10)

- somnolencija, uglavnom blagog do umjerenog intenziteta - sindrom karpalnog kanala

Krvožilni poremećaji Vrlo često (≥1/10)

- naleti vrućine, uglavnom blagog do umjerenog intenziteta

Poremećaji probavnog sustava

Vrlo često (≥1/10)

- mučnina, uglavnom blagog do umjerenog intenziteta

Često (≥1/100 i <1/10)

- proljev, uglavnom blagog do umjerenog intenziteta - povraćanje, uglavnom blagog do umjerenog intenziteta

Poremećaji jetre i žući

Često (≥1/100 i <1/10)

- porast alkalne fosfataze, alanin aminotransferaze i aspartat aminotransferaze

Manje često (≥1/1000 i <1/100)

- porast gama-GT i bilirubina - hepatitis

Poremećaji kože i potkožnog Vrlo često - osip, uglavnom blagog do

H A L M E D

26 - 06 - 2013

O D O B R E N O

4

tkiva (≥1/10) umjerenog intenziteta

Često (≥1/100 i <1/10)

- prorjeđivanje kose (alopecija), uglavnom blagog do umjerenog intenziteta - alergijske reakcije

Manje često (≥1/1000 i <1/100

- urtikarija

Rijetko (≥1/10 000 i <1/1000

- eritema multiforme - anafilaktoidne reakcije

Nepoznata učestalost

- Stevens-Johnsonov sindrom** - angioedem**

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

Vrlo često (≥1/10)

- ukočenost ili bol u zglobovima, uglavnom blagog do umjerenog intenziteta - artritis

Često (≥1/100 i <1/10)

- bolovi u kostima

Manje često (≥1/1000 i <1/100)

- škljocajući prst (“trigger finger”)

Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki

Često (≥1/100 i <1/10)

- suhoća rodnice, uglavnom blagog do umjerenog intenziteta - krvarenje iz rodnice, uglavnom blagog do umjerenog intenziteta*

Opći poremećaji i poremećaji na mjestu primjene

Vrlo često (≥1/10)

- astenija, uglavnom blagog do umjerenog intenziteta

* Opisane su česte pojave krvarenja iz rodnice, uglavnom u bolesnica s uznapredovalim rakom dojke tijekom prvih nekoliko tjedana nakon prelaska s postojećega hormonskog liječenja na liječenje Anastrozolom. Ako se krvarenje nastavi, potrebne su daljnje pretrage. ** Nije moguće procijeniti iz dostupnih podataka. Budući da anastrozol smanjuje koncentraciju cirkulirajućeg estrogena, može uzrokovati smanjenje mineralne gustoće kostiju, čime se kod pojedinih bolesnica može povećati rizik od prijeloma kosti (vidjeti dio 4.4.). Donja tablica prikazuje podatke o učestalosti predodređenih nuspojava u ATAC kliničkom ispitivanju (engl. Arimidex, Tamoxifen Alone or in Combination – trial), neovisno o uzroku, prijavljenih kod bolesnica tijekom terapije ispitivanim lijekovima, kao i tijekom 14 dana nakon prestanka terapije ispitivanim lijekovima.

Nuspojava Anastrozol

N=3092 Tamoksifen

N=3094

Valovi vrućine 1104 (35,7%) 1264 (40,9%)

Bol i/ili ukočenost zglobova 1100 (35,6%) 911 (29,4%)

Promjene raspoloženja 597 (19,3%) 554 (17,9%)

Umor / astenija 575 (18,6%) 544 (17,6%)

H A L M E D

26 - 06 - 2013

O D O B R E N O

5

Mučnina i povraćanje 393 (12,7%) 384 (12,4%)

Prijelomi kostiju 315 (10,2%) 209 (6,8%)

Prijelomi kralježnice, kuka ili zgloba šake/ Collesfrakture 133 (4,3%) 91 (2,9%)

Prijelomi zgloba šake/Colles frakture 67 (2,2%) 50 (1,6%)

Prijelomi kralježnice 43 (1,4%) 22 (0,7%)

Prijelomi kuka 28 (0,9%) 26 (0,8%)

Mrena (katarakta) 182 (5,9%) 213 (6,9%)

Vaginalno krvarenje 167 (5,4%) 317 (10,2%)

Ishemična kardiovaskularna bolest 127 (4,1%) 104 (3,4%)

Angina pektoris 71 (2,3%) 51 (1,6%)

Infarkt miokarda 37 (1,2%) 34 (1,1%)

Bolest koronarnihe arterija 25 (0,8%) 23 (0,7%)

Miokardijalna ishemija 22 (0,7%) 14 (0,5%)

Vaginalni iscjedak 109 (3,5%) 408 (13,2%)

Venski tromboembolijski događaj, bilo koje vrste 87 (2,8%) 140 (4,5%)

Tromboembolije dubokih vena uključujući plućne tromboembolije 48 (1,6%) 74 (2,4%)

Ishemijski cerebrovaskularni događaji 62 (2,0%) 88 (2,8%)

Karcinom endometrija 4 (0,2%) 13 (0,6%) Nakon medijana praćenja od 68 mjeseci, stopa prijeloma u skupini koja je primala anastrozol bila je 22 slučaja preračunato na 1000 „bolesnik-godina“, i 15 slučajeva preračunato na 1000 „bolesnik-godina“ za skupinu koja je primala tamoksifen. Stopa prijeloma kod bolesnica na anastrozolu je slična stopi prijeloma za dobno usporedive žene u postmenopauzi. Nije utvrđeno je li stopa prijeloma i osteoporoze uočena u ATAC studiji kod bolesnica na terapiji anastrozolom posljedica zaštitnog djelovanja tamoksifena, specifičnog djelovanja anastrozola ili oboje. Incidencija osteoporoze bila je 10,5% kod bolesnica liječenih anastrozolom, te 7,3% kod bolesnica liječenih tamoksifenom. 4.9. Predoziranje Postoje ograničeni klinički podaci o slučajnim predoziranjima. U ispitivanjima na životinjama, anastrozol je pokazao nisku akutnu toksičnost. Klinička ispitivanja provođena su s različitim dozama anastrozola, čak do pojedinačne doze od 60 mg na zdravim muškim dobrovoljcima te do 10 mg dnevno u bolesnica s uznapredovalim karcinomom dojke u postmenopauzi. Ispitanici su dobro podnosili navedene doze. Nije utvrđena pojedinačna doza anastrozola koja bi ugrozila život. Budući da nema specifičnog protuotrova terapija kod predoziranja mora biti simptomatska. Pri tretiranju predoziranja, treba uzeti u obzir mogućnost da je istodobno uzeto više lijekova. Povraćanje se može izazvati ako je bolesnica pri svijesti. Dijaliza bi mogla biti korisna jer se anastrozol ne veže u velikoj mjeri na proteine plazme. Potrebne su općenite mjere održavanja života, uključujući praćenje vitalnih znakova i nadgledanje bolesnice.

H A L M E D

26 - 06 - 2013

O D O B R E N O

6

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA 5.1. Farmakodinamička svojstva Farmakoterapijska skupina: Inhibitori enzima aromataze. ATK klasifikacija: L02BG03. Mehanizam djelovanja Anastrozol je jak i visoko selektivan nesteroidni inhibitor aromataze. Kod postmenopauzalnih žena, estradiol se uglavnom sintetizira konverzijom androstenediona u estron preko kompleksa enzima aromataze u perifernim tkivima. Estron se naknadno pretvara u estradiol. Pokazalo se da smanjenje koncentracije estradiola u cirkulaciji ima povoljan učinak kod bolesnica s karcinomom dojke. Kod postmenopauzalnih žena, korištenjem visoko osjetljive metode, utvrđeno je da dnevna doza anastrozola od 1 mg smanjuje koncentraciju estradiola preko 80%. Anastrozol ne posjeduje nikakva progestagena, androgena ili estrogena svojstva. Dnevna doza anastrozola do 10 mg nema učinka na izlučivanje kortizola niti aldosterona, mjereno prije ili poslije standardnog testa opterećenja ACTH. Stoga nije potrebno davanje kortikosteroida. Adjuvantna terapija ranog karcinoma dojke U velikom kliničkom ispitivanju treće faze, provedenoj na 9366 postmenopauzalnih bolesnica s operabilnim karcinomom dojke liječenih pet godina, anastrozol se pokazao statistički superiorniji od tamoksifena u preživljavanju bez znakova bolesti. Veća razlika u preživljavanju bez znakova bolesti, u korist anastrozola, bila je primijećena kod prospektivno definirane populacije koja je imala karcinom dojke s pozitivnim hormonskim receptorima. Anastrozol se pokazao statistički superiorniji naspram tamoksifena u vremenu pojave recidiva. Razlika je bila čak veća nego u preživljenju bez znakova bolesti kako kod bolesnica koje su imale pozitivne hormonske receptore tako i u ciljanoj populaciji za liječenje. Anastrozol je bio statistički superiorniji od tamoksifena u vremenu do pojave udaljenog recidiva. Incidencija kontralateralnog karcinoma dojke bila je statistički manja kod primjene anastrozola u odnosu na tamoksifen. Po pitanju ukupnog preživljenja, nakon pet godina terapije, anastrozol je najmanje jednako učinkovit kao i tamoksifen. Ipak, zbog malog broja smrtnih slučajeva, potrebne su dodatna praćenja kako bi se usporedilo dugoročno preživljenje kod terapije anastrozolom u odnosu na terapiju tamoksifenom. S obzirom na srednji medijan praćenja od 68 mjeseci, bolesnice u ATAC studiji nisu praćene dovoljno dugo nakon pet godina terapije da bi se utvrdilo dugoročno preživljenje kod terapije anastrozolom u odnosu na terapiju tamoksifenom.

Sažetak ciljeva ATAC studije: analiza završene petogodišnje terapije Djelotvornost Broj događaja (učestalost)

Ukupno liječena populacija

Tumori s pozitivnim hormonskim receptorima

H A L M E D

26 - 06 - 2013

O D O B R E N O

7

Anastrozol (N=3125)

Tamoksifen (N=3116)

Anastrozol (N=2618)

Tamoksifen (N=2598)

Preživljenje bez znakova bolesti 1

575 (18,4) 651 (20,9) 424 (16,2) 497 (19,1) Omjer rizika 0,87 0,83

Dvostrani 95% CI 0,78 do 0,97 0,73 do 0,94

p-vrijednost 0,0127 0,0049

Preživljenje bez znakova bolesti na udaljenom mjestu

2 500 (16,0) 530 (17,0) 370 (14,1) 394 (15,2)

Omjer rizika 0,94 0,93 Dvostrani 95% CI 0,83 do 1,06 0,80 do 1,07

p-vrijednost 0,2850 0,2838

Vrijeme do pojave recidiva 3

402 (12,9) 498 (16,0) 282 (10,8) 370 (14,2) Omjer rizika 0,79 0,74

Dvostrani 95% CI 0,70 do 0,90 0,64 do 0,87 p-vrijednost 0,0005 0,0002

Vrijeme do pojave udaljenog recidiva

4 324 (10,4) 375 (12,0) 226 (8,6) 265 (10,2)

Omjer rizika 0,86 0,84 Dvostrani 95% CI 0,74 do 0,99 0,70 do 1,00

p-vrijednost 0,0427 0,0559

Primarni kontralateralni karcinom dojke 35 (1,1) 59 (1,9) 26 (1,0) 54 (2,1)

Omjer vjerojatnosti 0,59 0,47 Dvostrani 95% CI 0,39 do 0,89 0,30 do 0,76

p-vrijednost 0,0131 0,0018

Ukupno preživljenje 5

411 (13,2) 420 (13,5) 296 (11,3) 301 (11,6) Omjer rizika 0,97 0,97

Dvostrani 95% CI 0,85 do 1,12 0,83 do 1,14 p-vrijednost 0,7142 0,7339

1 – definirano kao vrijeme do prvog pojavljivanja lokalnog iliregionalnog recidiva, novog kontralateralnog karcinoma dojke, udaljenog recidiva ili smrti (bez obzira na uzrok).

2 – definirano kao vrijeme do pojavljivanja udaljenog recidiva ili smrti (bez obzira na uzrok).

3 – definirano kao vrijeme do prvog pojavljivanja lokalnog iliregionalnog recidiva, novog kontralateralnog karcinoma dojke, udaljenog recidiva ili smrti od karcinoma dojke.

4 – definirano kao vrijeme do pojavljivanja udaljenog recidiva ili smrti od karcinoma dojke.

5 – broj (postotak) bolesnica koje su umrle. Prije donošenje odluke o liječenju, bolesnica s karcinomom dojke i njezin liječnik trebali bi procijeniti moguće koristi i rizike terapije anastrozolom.

H A L M E D

26 - 06 - 2013

O D O B R E N O

8

Kada se anastrozol i tamoksifen daju zajedno, djelotvornost i sigurnost takve terapije slični su kao kad se tamoksifen daje sam, neovisno o tipu hormonskih receptora na tumoru. Još ne postoji jasno objašnjenje ove pojave. Nije vjerojatno da je to posljedica smanjenja supresije estradiola izazivane anastrozolom. Adjuvantna terapija ranog karcinoma dojke kod bolesnica adjuvantno liječenih tamoksifenom Kliničko ispitivanje treće faze provedeno je na 2579 bolesnica u postmenopauzi s ranim karcinomom dojke i hormonski pozitivnim receptorima. Bolesnice su prije toga bile operirane, s/bez primjenom radioterapije i bez primjene kemoterapije. Nakon dvije godine primanja tamoksifena, neke bolesnice prešle su na anastrozol dok su neke ostale na tamoksifenu. Nakon medijana praćenja od dvije godine, terapija se kod pacijentica koje su prebačene na anastrozol pokazala statistički superiornijom u smislu preživljenja bez znakova bolesti, u odnosu na pacijentice koje su nastavile terapiju tamoksifenom. Mjerilo se vrijeme do izbijanja bilo kojeg oblika recidiva, vrijeme do lokalnog ili udaljenog recidiva i vrijeme do udaljenog recidiva, pri čemu je u svim parametrima anastrozol dao statistički bolje rezultate. Učestalost kontralateralnog karcinoma bila je niska u obje skupine, ali brojčano manja u skupini na terapiji anastrozolom. Ukupno preživljenje bilo je slično u obje skupine.

ABCSG 8 studija (Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group) - sažetak rezultata i ciljeva

Djelotvornost Broj događaja (učestalost)

Anastrozol (N=1297) Tamoksifen (N=1282) Preživljenje bez znakova bolesti 65 (5,0) 93 (7,3)

Omjer rizika 0,67

Dvostrani 95% CI 0,49 do 0,92

p-vrijednost 0,014

Vrijeme do pojave recidiva na bilo kojem mjestu 36 (2,8) 66 (5,1)

Omjer rizika 0,53

Dvostrani 95% CI 0,35 do 0,79

p-vrijednost 0,002

Vrijeme do pojave lokalnog ili udaljenog recidiva 29 (2,2) 51 (4,0)

Omjer rizika 0,55

Dvostrani 95% CI 0,35 do 0,87

p-vrijednost 0,011

Vrijeme do pojave udaljenog recidiva 22 (1,7) 41 (3,2)

Omjer rizika 0,52

H A L M E D

26 - 06 - 2013

O D O B R E N O

9

Dvostrani 95% CI 0,31 do 0,88

p-vrijednost 0,015

Novi kontralateralni karcinom dojke 7 (0,5) 15 (1,2)

Omjer vjerojatnosti 0,46

Dvostrani 95% CI 0,19 do 1,13

p-vrijednost 0,090

Ukupno preživljenje 43 (3,3) 45 (3,5)

Omjer rizika 0,96

Dvostrani 95% CI 0,63 do 1,46

p-vrijednost 0,840 Dva slična ispitivanja (GABG/ARNO 95 – German Adjuvant Breast Cancer Group Arimidex Nolvadex i ITA - Italian Tamoxifen Anastrozole), od kojih je u jednom bio primijenjen kirurški zahvat i kemoterapija, podržavaju ove rezultate. Isti zaključak daje i kombinirana analiza studija GABG/ARNO 95 i ABCSG 8. Sigurnosni profil terapije anastrozolom u tri spomenute studije odgovara već utvrđenom sigurnosnom profilu kod postmenopauzalnih bolesnica s ranim karcinomom dojke i s pozitivnim hormonskim receptorima. Studija anastrozola s bisfosfonatom risedronatom (SABRE) Mineralna gustoća kostiju U ispitivanju SABRE faze III/IV, 234 žene u postmenopauzi s ranim rakom s pozitivnim hormonskim receptorima liječene su anastrozolom u dozi od 1 mg dnevno, a bile su podijeljene u skupine niskog, umjerenog i visokog rizika prema postojećem riziku od nastanka prijeloma. Primarni parametar djelotvornosti bila je koštana gustoća lumbalne kralješnice koja je mjerena denzitometrijom (DEXA). Sve bolesnice uzimale su vitamin D i kalcij. Bolesnice u skupini niskog rizika dobivale su samo anastrozol (N=42). Bolesnice u skupini umjerenog rizika dobivale su ili anastrozol s 35 mg risedronata jednom tjedno (N=77) ili anastrozol s placebom (N=77). Bolesnice u skupini visokog rizika dobivale su anastrozol s 35 mg risedronata jednom tjedno (N=38). Primarni cilj studije bila je promjena koštane gustoće lumbalne kralješnice nakon 12 mjeseci liječenja u odnosu na početne vrijednosti. Rezultati analize nakon 12 mjeseci pokazali su da kod bolesnica s utvrđenim umjerenim do visokim rizikom od prijeloma nije došlo do smanjenja mineralne gustoće kostiju (koje je određivano mjerenjem koštane gustoće lumbalne kralješnice denzitometrijom) kada su bolesnice liječene anastrozolom 1 mg dnevno u kombinaciji s risedronatom 35 mg jednom tjedno. Ujedno, u skupini bolesnica niskog rizika, liječenoj samo anastrozolom 1 mg jednom dnevno,

H A L M E D

26 - 06 - 2013

O D O B R E N O

10

došlo je do smanjenja mineralne gustoće kostiju koje nije statistički značajno. Ovakvi rezultati potvrđeni su u sekundarnoj varijabli, promjeni mineralne gustoće kuka nakon 12 mjeseci liječenja u odnosu na početne vrijednosti. Ova studija dokazuje da kod žena u postmenopauzi s ranim rakom dojke kod kojih je planirano liječenje anastrozolom, treba razmotriti liječenje mogućeg gubitka mineralne gustoće kostiju bisfosfonatima. Lipidi U SABRE studiji liječenje anastrozolom u kombinaciji s risedronatom imalo je neutralan učinak na lipide plazme. Upotreba u djece Anastrozol nije indiciran za liječenje djece. U studijama provedenim na pedijatrijskoj populaciji nije bila potvrđena njegova djelotvornost (vidjeti tekst niže). Broj liječene djece nije bio dostatan za donošenje pouzdanih zaključaka o sigurnosti primjene. Nisu dostupni podaci o dugoročnim učincima anastrozola kod djece (vidjeti također i dio 5.3). Europska Agencija za lijekove (Europen Medicines Agency, EMA) prihvatila je izuzeće obveze submitiranja rezultata studija na anastrozolu u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije: kod djece smanjenog rasta zbog nedostatka hormona rasta, testotoksikoze, ginekomastije i McCune-Albrightovog sindroma. Smanjeni rast zbog nedostatka hormona rasta U randomiziranom, dvostruko slijepom multicentričnom ispitivanju praćena su 52 dječaka u pubertetu (u dobi 11-16 god.) s nedostatkom hormona rasta, koji su liječeni anastrozolom 1 mg/dan ili placebom, u kombinaciji s hormonom rasta u trajanju od 12-36 mjeseci. Samo 14 ispitanika na anastrozolu je završilo period praćenja od 36 mjeseci. Nakon 3 godine primjene anastrozola pokazalo se da je došlo do statistički značajnog usporenja sazrijevanja kostiju u dječaka u pubertetu koji su bili na terapiji hormonom rasta. Nije bilo statistički značajne razlike u odnosu na placebo u parametrima rasta: predviđenoj visini u odrasloj dobi, visini, vrijednostima standardnih devijacija (SDS) visina i brzini rasta. Konačni podaci o visini nisu bili dostupni. Iako je broj liječene djece bio nedostatan za izvođenje pouzdanih zaključaka o sigurnosti primjene lijeka, uočeno je povećanje incidencije fraktura i trend smanjenja mineralne gustoće kostiju u skupini na anastrozolu u odnosu na placebo skupinu. Testotoksikoza U otvorenom, ne-komparativnom, dvostruko slijepom multicentričnom ispitivanju praćeno je 14 muških bolesnika (u dobi od 2-9 god.), oboljelih od nasljedne bolesti koja zahvaća dječake koji ulaze u preuranjeni pubertet, stanja poznatog i pod nazivom testotoksikoza, liječenih kombinacijom anastrozola i bikalutamida. Primarni cilj studije bila je procjena djelotvornosti i sigurnosti primjene ove kombinirane terapije kroz 12 mjeseci. Trinaest od ukupno 14 uključenih pacijenata je završilo 12-mjesečno kombinirano liječenje (jedan bolesnik nije bio dostupan za “follow-up”).

H A L M E D

26 - 06 - 2013

O D O B R E N O

11

Nije uočena značajna razlika u rastu nakon 12 mjeseci liječenja, u odnosu na stopu rasta tijekom 6 mjeseci prije uključivanja u studiju. Studije na dječacima s ginekomastijom Ispitivanje 0006 je randomizirano, dvostruko-slijepo, multicentrično ispitivanje provedeno na 82 dječaka u pubertetu (uključeni dječaci u dobi od 11-18 god.) s ginekomastijom koja je trajala dulje od 12 mjeseci. Dječaci su liječeni anastrozolom 1 mg dnevno ili placebom u trajanju do 6 mjeseci. Nije uočena značajna razlika u broju bolesnika koji su imali smanjenje volumena dojki od 50% ili više nakon 6 mjeseci liječenja, između skupine koja je dobivala anastrozol i skupine koja je dobivala placebo. Ispitivanje 0001 je otvoreno farmakokinetičko ispitivanje s višestrukim doziranjem (engl. multiple-dose), u kojem je anastrozol primjenjivan u dozi 1 mg/dan kod 36 dječaka u pubertetu s ginekomastijom u trajanju manjem od 12 mjeseci. Sekundarni ciljevi studije bili su evaluacija udjela bolesnika s redukcijom izračunatog volumena ginekomastije obiju dojki od najmanje 50% nakon 6 mjeseci liječenja u odnosu na prvi dan liječenja, te podnošljivost i sigurnost primjene anastrozola. U studiji je 25 dječaka odabrano kao farmakodinamska subpopulacija u kojoj su proučavane potencijalne prednosti anastrozola. Primijećeno je smanjenje ukupnog volumena dojki od 50% ili više u 55,6% dječaka (mjereno ultrazvukom) i u 77,8% dječaka (mjereno kaliperom) (ovo su podaci dobiveni samo promatranjem, bez provođenja statističke analize na ovim rezultatima). Ispitivanje na djevojčicama s McCune-Albright sindromom Ispitivanje 0046 je otvoreno međunarodno, multicentrično ispitivanje u kojem je anastrozol primjenjivan kod 28 djevojčica (u dobi od 2 do ≤ 10 godina) s McCune–Albright sindromom (MAS). Primarni cilj ispitivanja je bio određivanje sigurnosti primjene i djelotvornosti anastrozola 1 mg/dnevno u bolesnica s MAS. Djelotvornost liječenja je temeljena na udjelu bolesnica koje zadovoljavaju kriterije koji se odnose na vaginalno krvarenje, koštanu dob i brzinu rasta. Nije primijećena statistički značajna promjena učestalosti dana s vaginalnim krvarenjem tijekom liječenja. Nisu zabilježene klinički značajne promjene razvoja na Tannerovoj ljestvici, kao niti u srednjem volumenu jajnika ili srednjem volumenu maternice. Nisu primijećene statistički značajne promjene u povećanju koštane dobi za vrijeme liječenja u usporedbi s početnim vrijednostima. Brzina rasta (izražena u cm/god.) se značajno smanjila (p< 0,05) u razdoblju od nultog do dvanaestog mjeseca liječenja u odnosu na razdoblje prije liječenja, kao i u razdoblju od sedmog do dvanaestog mjeseca liječenja u odnosu na razdoblje prije liječenja. Od bolesnica s vaginalnim krvarenjem na početku studije, u 28% bolesnica je došlo do ≥ 50% smanjenja učestalosti dana s krvarenjem tijekom liječenja; u 40% bolesnica je došlo do prestanka krvarenja tijekom razdoblja od 6 mjeseci, a u 12% bolesnica došlo je do prestanka krvarenja tijekom razdoblja od 12 mjeseci. Ukupna ocjena štetnih događaja u djece u dobi nižoj od 18 godina je da nisu uočena problemi sa sigurnošću primjene ili podnošljivosti lijeka. 5.2. Farmakokinetička svojstva

H A L M E D

26 - 06 - 2013

O D O B R E N O

12

Apsorpcija anastrozola je brza i maksimalna koncentracija u plazmi obično nastupa unutar dva sata od primjene (nakon uzimanja na prazan želudac). Anastrozol se eliminira polako, uz poluvrijeme eliminacije iz plazme od 40 do 50 sati. Hrana malo smanjuje brzinu apsorpcije, ali ne i apsorbiranu količinu. Nije za očekivati da će mala razlika u brzini apsorpcije dovesti do klinički značajne razlike u ravnotežnoj koncentraciji lijeka u plazmi kod doziranja anastrozola jednom dnevno. Nakon sedmodnevne terapije, postiže se otprilike 90% do 95% ravnotežne koncentracije anastrozola u plazmi. Ne postoje dokazi o ovisnosti farmakokinetičkih parametara anastrozola o vremenu ili dozi. U dječaka u pubertetu s ginekomastijom, anastrozol se brzo apsorbira, opsežno distribuira i sporo eliminira s poluvremenom od otprilike 2 dana. Klirens anastrozola je bio niži u djevojčica nego u dječaka, a izloženost anastrozolu viša. Anastrozol se u djevojčica opsežno distribuira i sporo eliminira, s očekivanim poluvremenom od otprilike 0,8 dana. Samo 40% anastrozola vezano je na proteine plazme. Anastrozol se kod postmenopauzalnih žena velikim dijelom metabolizira, pri čemu se unutar 72 sata nakon primjene manje od 10% uzete doze izluči mokraćom u nepromijenjenom obliku. Anastrozol se metabolizira N-dealkilacijom, hidroksilacijom i glukuronidacijom. Metaboliti se izlučuju uglavnom urinom. Glavni metabolit u plazmi i urinu, triazol, ne inhibira aromatazu. Klirens anastrozola uzetog peroralno kod dobrovoljki sa stabilnom cirozom jetre ili s oštećenjem funkcije bubrega u razini je s klirensom kod zdravih dobrovoljki. 5.3. Neklinički podaci o sigurnosti primjene Akutna toksičnost Studije akutne toksičnosti na glodavcima pokazale su da je srednja letalna doza veća od 100 mg/kg dnevno oralnim putem, te veća od 50 mg/kg dnevno intraperitonealnim putem. U studiji na psima srednja letalna doza bila je veća od 45 mg/kg/dnevno oralnim putem. Kronična toksičnost Ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza provođene su na štakorima i psima. Nije otkrivena doza bez učinka, no niske doze (1 mg/kg dnevno) i srednje doze (psi 3 mg/kg dnevno; štakori 5 mg/kg dnevno), pokazale su farmakološke učinke ili učinke na indukciju enzima, bez značajnih toksičnih i degenerativnih promjena. Mutagenost Genetske toksikološke studije nisu pokazale da je anastrozol mutagen ili klastogen. Reproduktivna toksičnost U studiji fertiliteta mladunčad štakora je dobivala 50 ili 400 ml/l anastrozola u vodi za piće tijekom 10 tjedana. Izmjerene srednje vrijednosti koncentracija anastrozola u plazmi iznosile su 44,4 (± 14,7) ng/ml, odnosno 165 (± 90) ng/ml. Nepovoljan indeks parenja zabilježen je u obje skupine, dok je smanjenje plodnosti primijećeno samo u skupini sa 400 mg/l anastrozola. Smanjenje je bilo privremeno te su nakon 9-tjednog radoblja bez terapije svi parametri praćenja parenja i plodnosti bili slični vrijednostima izmjerenim u kontrolnoj skupini.

H A L M E D

26 - 06 - 2013

O D O B R E N O

13

Oralna primjena anastrozola ženkama štakora izazvala je visoku incidenciju neplodnosti u dozama od 1 mg/kg dnevno i povećanje preimplatancijskog gubitka zametaka u dozama od 0,02 mg/kg dnevno. Ti učinci primijećeni su u klinički značajnim dozama, a povezani su s farmakologijom anastrozola te su potpuno nestali pet tjedana nakon prestanka primjene anastrozola . Ne može se isključiti sličan učinak i na ljude.

Oralna primjena u dozama od 1 mg/kg odnosno 0,2 mg/kg dnevno kod gravidnih ženki štakora odnosno kunića nije izazvala nikakve teratogene učinke. Uočeni učinci (povećanje posteljice u štakora i pobačaji u kunića) povezani su s farmakologijom anastrozola.

Kod primjene anastrozola u dozi od 0,02 mg/kg i više kod gravidnih ženki štakora (od 17. dana graviditeta do 22. dana poslije okota) zabilježeno je smanjenje preživljenja mladunaca. Ti su učinci povezani s farmakološkim učincima anastrozola na porođaj. Kod prve generacije mladunčadi od ispitivanih ženki štakora nisu se pokazale promjene ponašanja niti slabljenje reproduktivnih sposobnosti. Kancerogenost Dvogodišnja studija kancerogenosti na štakorima pokazala je povećanu incidenciju hepatičkih neoplazmi i stromalnih polipa maternice kod ženki te tiroidnih adenoma kod mužjaka, ali samo kod primjene visokih doza (25 mg/kg dnevno). Ti učinci primijećeni su samo u dozama koje su 100 puta veće od terapijskih, te nisu klinički značajni.

Dvogodišnja studija kancerogenosti na miševima pokazala je stimuliranje stvaranja dobroćudnih tumora jajnika i promjene u incidenciji limforetikularnih neoplazmi (rjeđi histioidni sarkomi kod ženki i više smrti od limfoma). Te promjene smatraju se specifičnima za inhibiciju aromataze kod miševa i nisu klinički značajne. 6. FARMACEUTSKI PODACI 6.1. Popis pomoćnih tvari Jezgra: Ovojnica: laktoza hidrat titanijev dioksid (E171) laktoza, bezvodna makrogol natrijev škroboglikolat, vrst A hipromeloza (E464) celuloza, mikrokristalična silicijev dioksid, koloidni, bezvodni magnezijev stearat 6.2. Inkompatibilnosti Nije primjenjivo. 6.3. Rok valjanosti 2 godine. 6.4. Posebne mjere pri čuvanju lijeka Čuvati pri temperaturi do 25oC. 6.5. Vrsta i sadržaj unutarnjeg pakiranja 30 (3x10) filmom obloženih tableta u Al/PVC blister pakiranju.

H A L M E D

26 - 06 - 2013

O D O B R E N O

14

6.6. Upute za uporabu i rukovanje i posebne mjere za uklanjanje neiskorištenog lijeka ili otpadnih materijala koji potječu od lijeka Nema posebnih uputa. 7. Naziv i adresa nositelja odobrenja za stavljanje gotovog lijeka u promet Celeris d.o.o., Trg J. F. Kennedya 6b, 10 000 Zagreb 8. Klasa rješenja o odobrenju za stavljanje gotovog lijeka u promet UP/I-530-09/07-01/468 9. Datum prvog odobrenja za stavljanje gotovog lijeka u promet/datum obnove

odobrenja za stavljanje gotovog lijeka u promet 20.05.2009./- 10. Datum revizije Sažetka opisa svojstava lijeka Lipanj, 2013.

H A L M E D

26 - 06 - 2013

O D O B R E N O