1

SAŽETAK OPISA SVOJSTAVA LIJEKA 1. NAZIV GOTOVOG LIJEKA PROZAC 20 mg/5ml oralna tekućina 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV 5 ml oralne tekućine sadrži 20 mg fluoksetina u obliku fluoksetinklorida. Pomoćne tvari: 3 g saharoze u 5 ml (treba uzeti u obzir kod bolesnika sa šećernom bolesti). Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1. 3. FARMACEUTSKI OBLIK Bistra, bezbojna oralna tekućina s mirisom mentola. 4. KLINIČKI PODACI 4.1 Terapijske indikacije Odrasli:

Velike depresivne epizode. Opsesivno-kompulzivni poremećaj. Bulimija nervoza: Prozac je indiciran kao nadopuna psihoterapiji zbog smanjenja pretjeranog uzimanja i namjernog povraćanja ili zloupotrebe laksativa ili diuretika radi gubitka težine.

Djeca i adolescenti od 8 godina i stariji: Umjereni do teški oblik velike depresivne epizode, ako depresija ne reagira na psihološku terapiju nakon 4-6 ciklusa. Antidepresivna medikacija može se propisati djeci ili mladim osobama s umjerenom do teškom depresijom samo u kombinaciji s istodobnom psihološkom terapijom.

4.2 Doziranje i način primjene

Za primjenu kroz usta. Velike depresivne epizode Odrasli i starije osobe: Preporučena doza je 20 mg dnevno. Doziranje treba preispitati i prilagoditi ako je potrebno unutar 3 do 4 tjedna od početka terapije a nakon toga kako je klinički primjereno. Iako je pri višim dozama povećana mogućnost pojave nuspojava, kod nekih bolesnika, s nedostatnim odgovorom na 20 mg, doza se može postupno povećavati do najviše 60 mg (vidi dio 5.1). Prilagodbe doze moraju biti oprezno provedene na osnovi individualnog pristupa svakom bolesniku, kako bi se bolesnici održavali na najnižoj učinkovitoj dozi. Bolesnike s depresijom treba liječiti u dostatnom razdoblju od najmanje 6 mjeseci kako bi se osiguralo povlačenje simptoma. Opsesivno-kompulzivni poremećaj Odrasli i starije osobe: Preporučena doza je 20 mg dnevno. Iako je pri višim dozama povećana mogućnost razvoja nuspojava, u nekih se bolesnika, ako je nakon dva tjedna

H A L M E D

02 - 05 - 2013

O D O B R E N O

2

liječenja prisutan nedostatan odgovor na terapiju od 20 mg, doza može postupno povećavati do najviše 60 mg . Ako nema poboljšanja unutar 10 tjedana liječenja fluoksetinom, potrebno je razmotriti mogućnost promjene terapije. Ako je dobar terapijski odgovor postignut, liječenje treba nastaviti dozama prilagođenima pojedinom bolesniku. Iako nema sustavnih ispitivanja koja bi odgovorila na pitanje koliko bi dugo trebalo nastaviti liječenje fluoksetinom, opsesivno-kompulzivni poremećaj kronično je stanje, pa je u bolesnika u kojih postoji odgovor na terapiju, razumno razmotriti nastavak liječenje i nakon 10 tjedana. Doza se mora oprezno prilagoditi svakom bolesniku pojedinačno, kako bi se održala najniža učinkovita doza. Potrebno je periodično preispitati potrebu za nastavkom liječenja. Neki kliničari preporučuju istodobnu primjenu bihevioralne psihoterapije u bolesnika koji dobro reagiraju na farmakoterapiju. Dugotrajna primjena lijeka (dulje od 24 tjedna) nije se pokazala učinkovitom u liječenju opsesivno-kompulzivnog poremećaja. Bulimija nervoza Odrasli i starije osobe: Preporučuje se doza od 60 mg dnevno. Dugotrajna primjena lijeka (dulje od 3 mjeseca) nije se pokazala djelotvornom u liječenju bulimije. Odrasli - Sve indikacije: Preporučena doza može se povećati ili smanjiti. Doze iznad 80 mg dnevno nisu sustavno procjenjivane. Fluoksetin se može primijeniti u jednoj ili više doza, tijekom ili između obroka. Nakon prestanka primjene lijeka, aktivni sastojci lijeka još će tjednima biti prisutni u tijelu, što treba imati na umu kad se započinje ili prestaje s liječenjem. Postojeći oblici lijeka u kapsulama i otopina za oralnu primjenu su bioekvivalentni. Djeca i adolescenti od 8 godina i stariji (umjerene do teške velike depresivne epizode): Liječenje se mora započeti i pratiti pod nadzorom specijaliste. Početna doza je 10 mg na dan, koja se daje kao 2,5 ml Prozac otopine. Doza se mora pažljivo prilagoditi svakom bolesniku pojedinačno, kako bi se bolesnik održavao na najnižoj učinkovitoj dozi. Nakon jedan do dva tjedna doza se može povećati na 20 mg na dan. Iskustva kliničkih ispitivanja s dnevnom dozom većom od 20 mg na dan jako su mala. Postoje ograničeni podaci o liječenju duljem od 9 tjedana. Djeca male tjelesne težine: Zbog viših razina lijeka u plazmi u djece male tjelesne težine, terapijski učinak može biti postignut s nižim dozama (vidi dio 5.2). Za pedijatrijske bolesnike koji odgovaraju na liječenje, potrebno je nakon 6 mjeseci razmotriti potrebu nastavka liječenja. Ako se unutar 9 tjedana ne postigne kliničko poboljšanje, potrebno je ponovo ocijeniti opravdanost liječenja. Starije osobe: Savjetuje se oprez pri povećavanju doze, a dnevna doza općenito ne bi smjela biti veća od 40 mg. Najveća preporučena doza iznosi 60 mg dnevno. Niža doza ili smanjena učestalost uzimanja lijeka (npr. 20 mg svaki drugi dan) mora se razmotriti u bolesnika s oštećenjem jetre (vidi dio 5.2) ili u bolesnika koji istodobno uzimaju druge lijekove koji bi mogli stupiti u interakciju s Prozacom (vidi dio 4.5 ). Simptomi sustezanja opaženi pri prekidu terapije Prozacom: Nagli prekid terapije treba izbjegavati. Kada se prekida liječenje Prozacom, doza se mora postupno smanjivati u razdoblju od najmanje jedan do dva tjedna, kako bi se smanjio rizik od reakcija sustezanja. (vidi dijelove 4.4 i 4.8). Ako se pojave nepodnošljivi simptomi nakon smanjivanja doze ili

H A L M E D

02 - 05 - 2013

O D O B R E N O

3

nakon prekida liječenja, treba razmotriti vraćanje na prethodno propisanu dozu. Nakon toga liječnik može nastaviti smanjivati dozu, ali postepenijom brzinom. 4.3 Kontraindikacije Preosjetljivost na fluoksetin ili neku od pomoćnih tvari. Inhibitori monoaminooksidaze (MAO inhibitori): Opisani su slučajevi teških reakcija, ponekad sa smrtnim ishodom, u bolesnika koji su uzimali selektivne inhibitore ponovne pohrane serotonina (SSRI) u kombinaciji s inhibitorima monoaminooksidaze (MAOI) i u bolesnika koji su nedavno prekinuli uzimanje SSRI-a te započeli terapiju s MAO inhibitorima. Liječenje fluoksetinom smije se samo započeti tek nakon što je prošlo 2 tjedna od prekida liječenja ireverzibilnim MAO inhibitorima, te slijedeći dan nakon prekida liječenja reverzibilnim MAOI-A. U nekim su slučajevima bolesnici razvili znakove slične serotoninskom sindromu (koji može nalikovati i biti dijagnosticiran kao maligni neuroleptički sindrom). Ciproheptadin ili dantrolen mogu ublažiti simptome u bolesnika s takvim reakcijama. Simptomi interakcije lijeka s MAO inhibitorima uključuju hipertermiju, rigiditet, mioklonus, nestabilnost autonomnog živčanog sustava s mogućnošću brzih promjena vitalnih znakova, promjene u mentalnom statusu koje uključuju konfuziju, iritabilnost i ekstremnu agitaciju koja može progradirati do delirija i kome. Stoga je kontraindicirana istodobna primjena fluoksetina s neselektivnim MAO inhibitorima. Slično, mora proći najmanje 5 tjedana nakon završetka liječenja fluoksetinom prije nego što se može započeti liječenje MAO inhibitorima. Ako se fluoksetin mora uzimati duže vrijeme i/ili u visokoj dozi, potrebno je razmotriti duži interval između dvije terapije. Kombinacija fluoksetina s reverzibilnim MAO inhibitorima (npr. moklobemidom) se ne preporučuje. Liječenje fluoksetinom može se započeti sljedećeg dana nakon prekida liječenja reverzibilnim MAO inhibitorima. 4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi Liječenje djece i adolescenata mlađih od 18 godina Ponašanje povezano sa samoubojstvom (pokušaj suicida i suicidalne misli), te neprijateljsko ponašanje (izražena agresivnost, protivljenje i bijes) puno su učestalije primjećeni u kliničkim ispitivanjima kod djece i adolescenata liječenih antidepresivima u usporedbi s onima koji su primali placebo. Prozac se smije primjenjivati samo u djece i adolescenata od 8 do 18 godina za liječenje umjerenih do teških velikih depresivnih epizoda i ne smije se primjenjivati za druge indikacije. Ako se, zbog kliničke potrebe, odluka o liječenju ipak donese, kod bolesnika se mora pažljivo pratiti pojava suicidalnih simptoma. Nadalje dostupni su samo ograničeni podaci o dugotrajnom učinku na sigurnost kod djece i adolescenata, uključujući učinke na rast, seksualno sazrijevanje i kongnitivni, emocionalni i bihevioralni razvoj (vidi dio 5.3). U 19-tjednom kliničkom istraživanju primjećen je usporeni rast i smanjeno dobivanje na težini kod djece i adolescenata liječenih fluoksetinom (vidi dio 4.8). Nije utvrđeno da li ima učinak na postizanje normalne visine u odrasloj dobi. Mogućnost zaostajanja u pubertetu ne može se isključiti (vidi dijelove 5.3 i 4.8). Rast i pubertetski razvoj (visina, težina i stupnjevanje po TANNER-u) moraju se pratiti za vrijeme i nakon liječenja s fluoksetinom. Ako je bilo što od toga usporeno, potrebno je razmotriti konzultiranje s pedijatrom.

H A L M E D

02 - 05 - 2013

O D O B R E N O

4

U pedijatrijskim istraživanjima, često je prijavljena manija i hipomanija (vidi dio 4.8). Zbog toga se preporučuje redovito praćenje pojave manije i hipomanije. Nužno je prekinuti davanje fluoksetina ako bilo koji pacijent dođe u maničnu fazu. Važno je da liječnik koji propisuje lijek s pažnjom razgovara o rizicima i koristi liječenja s djetetom/mladom osobom i/ili njegovim roditeljima. Osip i reakcije preosjetljivosti: Opisana je pojava osipa, anafilaktoidnih događaja i progresivnih sistemskih poremećaja, koji ponekad mogu biti ozbiljni (zahvaćajući kožu, bubrege, jetru ili pluća). Kada se pojavi osip ili neka druga reakcija preosjetljivosti za koju se ne može pronaći drugi uzrok nastanka, mora se prekinuti s uzimanjem fluoksetina. Napadaji: Tijekom liječenja antidepresivima postoji potencijalni rizik od nastanka napadaja. Stoga, kao i s drugim antidepresivima, fluoksetin se mora uvoditi u terapiju s oprezom u bolesnika koji imaju napadaje u anamnezi. Liječenje se mora prekinuti u svakog bolesnika kod kojeg se pojave napadaji ili postanu učestaliji. Primjena fluoksetina mora se izbjegavati u bolesnika s nestabilnom epilepsijom i drugim poremećajima koji uzrokuju napadaje, a bolesnici s kontroliranom epilepsijom moraju biti pod strogim liječničkim nadzorom. Manija: Antidepresivi se moraju s oprezom primjenjivati kod bolesnika koji u anamnezi imaju maniju ili hipomaniju. Kao i liječenje ostalim antidepresivima, liječenje fluoksetinom se mora prekinuti kod svakog bolesnika koji ulazi u maničnu fazu. Jetrena/bubrežna funkcija: Fluoksetin se u velikoj mjeri metabolizira u jetri i izlučuje putem bubrega. Kod bolesnika sa značajnim poremećajem jetrene funkcije preporučuje se niža doza, npr. doziranje svaki drugi dan. Bolesnici s teškim zatajenjem bubrežne funkcije (glomerularna filtracija 10 ml/min), na dijalizi, koji su primali 20 mg fluoksetina na dan tijekom 2 mjeseca, imali su iste koncentracije fluoksetina ili norfluoksetina u plazmi kao i kontrolna skupina s normalnom funkcijom bubrega. Tamoksifen: Fluoksetin, potentni inhibitor enzima CYP2D6, može dovesti do smanjenja koncentracije endoksifena, jednog od najbitnijeg aktivnog metabolita tamoksifena. Stoga je, ukoliko je moguće, potrebno izbjegavati upotrebu fluoksetina tijekom liječenja tamoksifenom (vidjeti dio 4.5). Srčana bolest: Tijekom dvostruko slijepih kliničkih pokusa, u EKG-u 312 bolesnika koji su primali fluoksetin, nisu primijećene smetnje provođenja koje bi rezultirale srčanim blokom. Međutim, savjetuje se oprez zbog ograničenog kliničkog iskustva u bolesnika s akutnom srčanom bolešću. Gubitak tjelesne težine: Kod bolesnika koji uzimaju fluoksetin može nastupiti gubitak tjelesne težine, ali je obično proporcionalan s početnom tjelesnom težinom. Dijabetes: U bolesnika sa dijabetesom liječenje SSRI antidepresivima može promijeniti kontrolu glikemije. Tijekom liječenja fluoksetinom razvijala se hipoglikemija, a hiperglikemija nakon prekida liječenja fluoksetinom. Može se ukazati potreba prilagođavanja doze inzulina i/ili peroralnih hipoglikemika. Suicid/ suicidalne misli ili kliničko pogoršanje: Depresija je povezana s povećanim rizikom od suicidalnih misli, samoozljeđivanja i suicida (sa suicidom povezani događaji). Taj rizik traje dok ne nastupi značajna remisija. Kako tijekom prvih nekoliko tjedana liječenja antidepresivima ili dulje ne mora nastupiti poboljšanje, bolesnici se moraju strogo nadzirati dok ne nastupi takvo poboljšanje. Opće je kliničko iskustvo da se rizik od samoubojstva povećava u ranim fazama oporavka.

H A L M E D

02 - 05 - 2013

O D O B R E N O

5

Ostala psihijatrijska stanja za koja se propisuje Prozac mogu biti povezana s povećanim rizikom od sa suicidom povezanih događaja. Nadalje, ta stanja mogu biti komorbidna s velikim depresivnim poremećajem. Istih mjera opreza kojih se treba pridržavati kod liječenja bolesnika s velikim depresivnim poremećajem mora se stoga pridržavati i kada se liječe drugi psihijatrijski poremećaji. Za bolesnike koji imaju povijest događaja povezanih sa suicidom ili one koji su pokazali značajan stupanj suicidalnih ideja prije početka liječenja, poznato je da postoji veći rizik od suicidalnih misli ili pokušaja suicida, te se moraju se pažljivo nadzirati tijekom liječenja. Meta-analize placebo-kontroliranih kliničkih istraživanja antidepresiva kod odraslih psihijatrijskih bolesnika pokazala su povećani rizik od suicidalnog ponašanja s antidepresivima u odnosu na placebo kod ispitanika mlađih od 25 godina. Strogo nadziranje bolesnika, posebno onih s visokim rizikom, treba se provoditi uz liječenje osobito na početku, te pri promjeni doze. Bolesnike (i one koji o njima skrbe) treba upozoriti na potrebu praćenja bilo kakvog kliničkog pogoršanja, radi pojave suicidalnog ponašanja ili misli i neobičnih promjena u ponašanju, te da u slučaju pojave tih simptoma odmah potraže liječničku pomoć. Akatizija/psihomotorni nemir; Uporaba fluoksetina povezana je s razvojem akatizije, karakteriziranom subjektivno neugodnom ili stresnim nemirom i čestom potrebom kretanja povezanom s nemogućnošću mirnog sjedenja ili stajanja. To je više vjerojatno događa unutar prvih nekoliko tjedana liječenja. Kod bolesnika kod kojih se razviju ovi simptomi povećanje doze može štetiti. Simptomi sustezanja opaženi pri prekidu SSRI terapije: Simptomi sustezanja pri prekidu terapije su česti, posebice pri naglom prekidu (vidjeti dio 4.8). U kliničkim istraživanjima štetni događaji nakon prekida liječenja zabilježeni su kod 60% bolesnika i u fluoksetin i u placebo skupinama. Od ukupnog broja štetnih događaja 17% u fluoksetin grupi i 12% u placebo grupi bili su ozbiljni. Rizik od simptoma sustezanja može ovisiti o nekoliko čimbenika uključujući trajanje i dozu liječenja te brzinu smanjivanja doze. Najčešće prijavljene reakcije su: omaglica, smetnje osjetila (uključujući paresteziju), smetnje spavanja (uključujući nesanicu i intenzivne snove), astenija, agitaciju ili anksioznost, mučninu i/ili povraćanje, tremor i glavobolju. Ovi simptomi su uglavnom blagi do umjereni , ali kod nekih pacijenata mogu biti snažnog intenziteta. Obično se pojavljuju unutar prvih nekoliko dana nakon prekida terapije. Simptomi uglavnom nestaju sami od sebe i to obično unutar dva tjedna, iako kod nekih osoba mogu trajati duže (2-3 mjeseca ili dulje). Zbog toga se savjetuje da se pri prekidu liječenja doza Prozaca postupno smanjuje u razdoblju od najmanje jedan do dva tjedna, ovisno o bolesnikovim potrebama (vidjeti Simptomi sustezanja pri prekidu terapije Prozacom, dio 4.2) Krvarenje: Tijekom liječenja SSRI antidepresivima, opisani su slučajevi krvarenja u kožu, poput ekhimoze i purpura. Ekhimoze su prijavljene kao manje učestali događaj tijekom liječenja fluoksetinom. Druge hemoragičke manifestacije (npr. ginekološka krvarenja, gastrointestinalna krvarenja i druga krvarenja u kožu i sluznice) rijeko su opisane. Savjetuje se oprez kod bolesnika koji uzimaju SSRI antidepresive, osobito ako ih uzimaju istodobno s oralnim antikoagulansima, lijekovima koji utječu na funkciju trombocita (npr. atipični antipsihotici kao što je klozapin, fenotiazini, većina tricikličkih antidepresiva, aspirin i NSAID lijekovi) ili drugim lijekovima koji mogu povećati rizik od krvarenja, kao i kod bolesnika s poremećajima krvarenja u anamnezi. Midrijaza: Midrijaza je prijavljena vezano s fluoksetinom, zbog toga potrebno je primijeniti oprez pri propisivanju fluoksetin bolesnicima s povećanim očnim tlakom ili onima koji imaju akutni sužen-kut glaukoma.

H A L M E D

02 - 05 - 2013

O D O B R E N O

6

Elektrostimulativna terapija (EST): Kod bolesnika liječenih fluoksetinom koji su primali i elektrostimulativnu terapiju u rijetkim slučajevima su opisane produženi napadaji, te se stoga savjetuje oprez. Gospina trava: Pojačanje serotoninergičkih učinaka, kao što je serotoninski sindrom, može se pojaviti kad se selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina primjenjuju zajedno s biljnim preparatima koji sadrže Gospinu travu (Hypericum perforatum). Razvoj serotoninskog sindroma ili simptoma poput malignog neuroleptičkog sindroma opisani su u rijetkim slučajevima u vezi liječenja fluoksetinom, osobito primjenjen u kombinaciji s drugim serotonergičkim lijekovima (L-triptofanom) i/ili neurolepticima. Kako ti sindromi mogu završiti stanjima potencijalno opasnima po život, ako nastupe takvi znakovi (karakterizirani skupinom simptoma kao što su hipertermija, rigiditet, mioklonus, nestabilnost autonomnog živčanog sustava s mogućim naglim promjenama vitalnih znakova, promjene mentalnog statusa uključujući konfuziju, iritabilnost, izrazitu agitaciju koja dovodi do delirija i kome) liječenje fluoksetinom mora se prekinuti i uvesti suportivne mjere za uklanjanje simptoma. Prozac otopina za oralnu primjenu sadrži saharozu: Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja fruktoze, glukoza-galaktoza malapsorpcijom ili saharoza-izomaltaza insuficijencijom ne bi smjeli uzimati ovaj lijek. 4.5 Interakcije s drugim lijekovima ili drugi oblici interakcija Ispitivanja interakcija provođena su samo na odraslima. Poluvrijeme: Prilikom razmatranja farmakodinamičkih ili farmakokinetičkih interakcija fluoksetina i norfluoksetina s drugim lijekovima (npr. prilikom prelaska s fluoksetina na neki drugi antidepresiv), treba imati na umu njihovo dugo poluvrijeme eliminacije (vidi dio 5.2). Inhibitori monoaminooksidaze (MAOI): (vidi dio 4.3). Kombinacije koje se ne preporučuju: MAOI-A (vidi dio 4.3). Kombinacije koje zahtijevaju mjere opreza: MAOI-B (selegelin): rizik od serotoninskog sindroma. Preporučuje se klinički nadzor. Fenitoin: Primijećene su promjene koncentracije fenitoina u krvi, kad se davao u kombinaciji s fluoksetinom. U nekim su se slučajevima pojavili znakovi toksičnosti. Potrebno je primjenjivati konzervativni način titracije lijekova kad se primjenjuju istodobno, kao i nadzirati kliničko stanje bolesnika. Serotonergički lijekovi: Istodobna primjena serotonergičkih lijekova (npr. tramadola ili triptana) može povećati rizik od razvoja serotoninskog sindroma. Uporaba s triptanima nosi dodatni rizik koronarne vazokonstrikcije i hipertenzije. Litij i triptofan: U nekim je slučajevima opisan serotoninski sindrom kad su se SSRI davali u kombinaciji s litijem ili triptofanom, pa bi istodobnu primjenu fluoksetina s ovim lijekovima trebalo provoditi s oprezom. Kad se fluoksetin koristi u kombinaciji s litijem, potreban je stroži i učestaliji klinički nadzor bolesnika. CYP2D6 izoenzim: S obzirom da se fluoksetin metabolizira putem jetrenog sustava izoenzima CYP2D6 (kao i triciklički antidepresivi i ostali serotonergički antidepresivi), istodobna terapija s lijekovima koji se također metaboliziraju putem navedenog enzimskog sustava može dovesti do interakcije tih lijekova. Istodobnu terapiju s lijekovima koji se pretežito

H A L M E D

02 - 05 - 2013

O D O B R E N O

7

razgrađuju putem ovog enzimskog sustava i koji imaju uzak terapijski indeks (kao što su flekainid, enkainid, karbamazepin i triciklički antidepresivi), potrebno je započeti ili prilagoditi najnižoj mogućoj dozi u kojoj se mogu davati. To vrijedi i u slučaju kad se fluoksetin uzimao tijekom prethodnih 5 tjedana. U literaturi je zabilježeno da farmakokinetičke interakcije između inhibitora enzima CYP2D6 i tamoksifena dovode do 65-75% sniženja koncentracije endoksifena u plazmi, jednog od najaktivnijeg oblika tamoksifena. Smanjena djelotvornost tamoksifena zabilježena je u nekim ispitivanjima prilikom istodobne primjene nekih SSRI-a. S obzirom da smanjeni učinak tamoksifena ne može biti isključen, potrebno je kad god je moguće izbjegavati istodobnu primjenu sa potentnim inhibitorima CYP2D enzima, uključujući fluoksetin (vidjeti dio 4.4). Oralni antikoagulansi: Izmijenjeni antikoagulantni učinci (laboratorijske vrijednosti i/ili klinički znakovi i simptomi) bez konzistentnog obrasca, ali koji uključuju pojačano krvarenje, opisani su s manje čestom učestalosti kad se fluoksetin davao istodobno s oralnim antikoagulansima. U bolesnika koji primaju terapiju varfarinom nužno je pažljivo kontrolirati koagulaciju prilikom započinjanja ili prekida liječenja fluoksetinom (vid dio 4.4 Krvarenje). Elektrostimulativna terapija (EST): U rijetkim su slučajevima opisani produženi napadaji u bolesnika koji su uzimali fluoksetin i išli na EST terapiju, pa se pri takvoj kombinaciji savjetuje oprez. Alkohol: U formalnom testiranju, fluoksetin nije povisio razinu alkohola ili pojačao njegove učinke. Međutim, kombinacija SSRI-a i alkohola se ne preporuča. Gospina trava: Kao i s ostalim SSRI, mogu nastupiti farmakodinamičke interakcije između fluoksetina i biljnog lijeka gospine trave (Hypericum perforatum), što može dovesti do povećanja nuspojava. 4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje Trudnoća: Neke epidemiološka ispitivanja upućuju na povećan rizik od kariovaskularnog oštećenja povezanog s uzimanjem fluoksetina u prvom tromjesečju trudnoće. Mehanizam nije poznat. Općenito podaci ukazuju da rizik kardiovaskularnih oštećenja kod novorođenčeta povezan s majčinom izloženošću fluoksetinu iznosi oko 2/100, u usporedbi s očekivanim udjelom za takvo oštećenje od otprilike 1/100 u općoj populaciji. Epidemiološki podaci ukazuju da primjena SSRI-a u trudnoći, posebice u kasnoj trudnoći, može povećati rizik od perzistentne plućne hipertenzije kod novoređenčeta (PPHN). Uočeni rizik kreće se oko 5 slučajeva na 1000 trudnoća. U općoj populaciji događa se 1 do 2 slučaja PPHN na 1000 trudnoća. Nadalje, iako se fluoksetin može primjenjivati tijekom trudnoće, nužno je primijeniti oprez, osobito tijekom kasne trudnoće ili neposredno prije poroda, budući da su u novorođenčadi opisani neki drugi učinci: iritabilnost, tremor, hipotonija, neprekidan plač, te poteškoće sa sisanjem ili spavanjem. Ovi simptomi mogu ukazivati ili na serotonergičke učinke ili na apstinencijski sindrom. Vrijeme pojave i trajanje ovih simptoma mogu biti povezani s dugim poluvremenom fluoksetina (4-6 dana) i njegovog aktivnog metabolita, norfluoksetina (4-16 dana). Dojenje: Poznato je da se fluoksetin i njegov metabolit norfluoksetin izlučuju u majčino mlijeko. Zabilježene su nuspojave u dojenčadi majki koje su uzimale fluoksetin. Ako se liječenje fluoksetinom smatra neophodnim, treba razmotriti mogućnost prestanka dojenja. Međutim, ako majka želi nastaviti s dojenjem, mora se propisati najnižu učinkovitu dozu fluoksetina.

H A L M E D

02 - 05 - 2013

O D O B R E N O

8

Plodnost: Podaci dobiveni ispitivanjima na životinjama pokazali su da fluoksetin može utjecati na kvalitetu sperme. (vidi dio 5.3) Prijavljeni slučajevi ljudi liječenih SSRI-a pokazali su da je učinak na kvalitetu sperme reverzibilan. Utjecaj na plodnost u ljudi nije primijećen dosad. 4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima Iako se pokazalo da fluoksetin ne utječe na psihomotorne sposobnosti zdravih dobrovoljaca, svaki psihoaktivni lijek može narušiti sposobnost prosuđivanja i vještine. Bolesnike se mora savjetovati da izbjegavaju upravljanje vozilima i rad na opasnim strojevima sve dok nisu sigurni da njihove sposobnosti nisu narušene. 4.8 Nuspojave Najčešće zabilježene nuspojave kod bolesnika liječenih fluoksetinom su glavobolja, mučnina, nesanica, umor i proljev. Intenzitet i učestalost nuspojava smanjuju se trajanjem liječenja i općenito ne dovode do potrebe za prekidom terapije. U tablici u tekstu ispod navedene su nuspojave zabilježene u kliničkim ispitivanjima (n=9297) te prilikom spontanog prijavljivanja. Neke od tih nuspojava su zajedničke s drugim SSRI. Procjena učestalosti: Vrlo često (1/10), često (1/100 to 1/10), manje često (1/1,000 to 1/100), rijetko (1/10,000 and 1/1,000), vrlo rijetko(<1/10,000), nepoznato (učestalost ne može procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su navedene u padajućem nizu prema njihovoj ozbiljnosti.

Vrlo često Često Manje često Rijetko Vrlo rijetko Nepoznata

učestalost Poremećaji krvi i limfnog sustava

Trombocitopenija Poremećaji imunološkog sustava Anafilaktička reakcija,

serumska bolest

Endokrini poremećaji Poremećaj

izlučivanja antidiuretskog hormona

Poremećaji metabolizma i prehrane Smanjenje apetita1

Hiponatrijemija

Psihijatrijski poremećaji Nesanica2

Anksioznost Nervoza Nemir Napetost Smanjenje libida4 Poremećaji spavanja Neuobićajeni snovi3

Depersonalizacija Poboljšanje raspoloženja Euforično raspoloženje Poremećaji

Hipomanija Manija Halucinacije Agitacija Napadaji panike

Suicidalno razmišljanje i ponašanje 14

Konfuzija Dishemija

H A L M E D

02 - 05 - 2013

O D O B R E N O

9

razmišljanja Poremećaji orgazma5

Bruksizam

Poremećaji živčanog sustava Glavobolja Poremećaji pažnje

Omaglica Disgeuzija Letargija Somnolencija6 Tremor

Psihomotorna hiperaktivnost Diskinezija Ataksija Poremećaji ravnoteže Mioklonus

Konvulzije Akatizija Bukoglosalni sindrom

Serotoninski sindrom Oštećenje pamćenja

Poremećaji oka Zamagljen vid Midrijaza Poremećaji uha i labirinta Tinitus Srčani poremećaji Palpitacije Krvožilni poremećaji Crvenilo uz osjećaj

vrućine7 Hipotenzija Vaskulitis

Vazodilatacija

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja Zijevanje Dispneja

Farnigitis Plućni događaji

(upalni procesi različite histopatologije i/ili fibroza) Epistaksa

Poremećaji probavnog sustava Proljev Mučnina

Povraćanje Dispepsija Suhoća usta

Disfagija Ezofagealna bol

Krvarenje iz gastrointestinalnog trakta15

Poremećaji jetre i žući Vrlo rijetki idiosinkreatski hepatitis Poremećaji kože i potkožnog tkiva Osip8

Urtikarija Pruritus Hiperhidroza

Alopecija Povećana sklonost stvaranju masnica Hladan znoj

Angioedem Ekhimoza Reakcije fotoosjetljivosti Purpura

Eritema multiforme13

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva Artralgija

Trzanje u mišićima

Mijalgija

Poremećaji bubrega I mokraćnog sustava Učestalo

mokrenje9

Disurija

Retencija urina

Poremećaj mikturicije

Poremećaj reproduktivnog sustava i dojki Ginekološko Seksualna Galaktoreja Prijapizam

H A L M E D

02 - 05 - 2013

O D O B R E N O

10

krvarenje11 Erektilna disfunkcija Poremećaji ejakuacije10

disfunkcija

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene Umor12 Osjećaj

razdražljivosti zimica

opće lose stanje neuobičajeno osjećanje osjećaj hladnoće osjećaj vrućine

krvarenje iz sluznice

Pretrage Povećanje

težine Abnormalni rezultati jetrenih testova

1 Uključuje anoreksiju 2 Uključuje rano buđenje ujutro, početnu nesanicu te dnevnu nesanicu 3 Uključuje noćne more 4 Uključuje gubitak libida 5 uključuje anorgazmiju 6 Uključuje hipersomniju, sedaciju 7 Uključuje nalete vrućine 8 Uključuje eritem, eksfolijativni osip, osip vrućine, osip, eritematozni osip, folikularni osip, generalizirani osip, makularni osip, makulo-papularni osip, morbiliformni osip, papularni osip, pruritički osip, vezikularni osip, umbikalni eritematozni osip 9 Uključuje poliakiuriju 10 Uključuje izostanak ejakuacije, disfunkciju ejakuacije, preuranjenu ejakuaciju, odgođenu ejakuaciju, retrogradnu ejakuaciju 11 Uključuje krvarenje iz cerviksa, disfunkciju uterusa, krvarenje iz uterusa, genitalno krvarenje, menometroragiju, menoragiju, metroragiju, polimenoreiju, postmenupauzalno krvarenje, krvarenje u uterusu, vaginalno krvarenje 12 Uključuje asteniju 13 Može progredirati do Stevens-Johnson-ova sindroma ili toksične epidermalne nekrolize (Lyell-ov Sindrom) 14 Ovi simptomi mogu biti prikriveni osnovnom bolesti. 15 Uključuje najčešće krvarenje gingive, hematome,,,hematokeziju, rektalnu hemoragiju, hemoragičnu diareju i gastričnu ulcerhemoragiju.

Slučajevi suicidalnih ideja i suicidalnog ponašanja prijavljeni su tijekom liječenja fluoksetinom ili brzo nakon prekida liječenja (vidi dio 4.4). Prijelomi kostiju: Epidemiološke studije, provedene većinom na bolesnicima 50-godišnjacima i starijim, pokazale su povećan rizik od prijeloma kostiju kod bolesnika koji su primali SSRI i TCA. Mehanizam koji dovodi do tog rizika je nepoznat. Simptomi sustezanja opaženi pri prekidu terapije fluoksetinom: Prekidanje fluoksetina često dovodi do simptoma sustezanja. Najčešće su prijavljene reakcije: omaglica, smetnje osjetila (uključujući paresteziju), smetnje spavanja (uključujući nesanicu i intenzivne snove), asteniju,

H A L M E D

02 - 05 - 2013

O D O B R E N O

11

agitaciju ili anksioznost, mučninu i/ili povraćanje, tremor i glavobolja. Ovi simptomi su uglavnom blagi do umjereni i nestaju sami od sebe, međutim kod nekih bolesnika mogu biti teški i/ili produženi (vidi dio 4.4). Zbog toga se savjetuje, ako liječenje Prozacom nije više potrebno, provoditi postupno smanjivanje doze (vidi dijelove 4.2 i 4.4). Djeca i adolescenti (vidi dio 4.4 i 5.1) Dodatne nuspojave zabilježene su specifično u ovoj populaciji i opisane ispod. U pedijatrijskim kliničkim ispitivanjima, ponašanje povezano sa suicidom (pokušaj suicida i suicidalne misli) i neprijateljstvo puno su češće primjećeni kod djece i adolescenata liječenih antidepresivima u usporedbi s onima koji su primali placebo. Manične reakcije, uključujući maniju i hipomaniju zabilježene su kod (2,6% bolesnika na fluoksetinu nasuprot 0% na kontrolnom placebu), što je u većini slučajeva dovelo do prekida terapije. Ti bolesnici nisu prethodno imali epizode hipomanije /manije. Također su prijavljeni izolirani slučajevi zastoja u rastu u kliničkoj uporabi (vidi dio 5.1). U pedijatrijskim kliničkim ispitivanjima, epistaksa je često zabilježena te je liječenje fluoksetinom povezano sa smanjenjem razine alkalne fosfataze. Izolirani slučajevi nuspojava u smislu odgođenog seksualnog sazrijevanja ili seksualne disfunkcije, prijavljeni su u pedijatrijskoj kliničkoj uporabi (vidi dio 5.3). Sigurnost primjene fluoksetina nije procijenjena u ovoj populaciji za kronično liječenje dulje od 19 tjedana. 4.9 Predoziranje Slučajevi predoziranja fluoksetinom u monoterapiji obično imaju blagi tijek. Simptomi predoziranja uključuju mučninu, povraćanje, napadaje, kardiovaskularne poremećaje u rasponu od asimptomatskih aritmija do srčanog aresta, pulmonarni poremećaj i znakove promjene statusa CNS-a u rasponu od ekscitacije do kome. Smrtni ishod uslijed predoziranja samo fluoksetinom izuzetno je rijetko opisan. Preporuča se nadzor srčanih i vitalnih znakova, zajedno s općim simptomatskim i suportivnim mjerama. Nije poznat nikakav specifični antidot. Nije vjerojatno da će forsirana diureza, dijaliza, hemoperfuzija i izmjena krvi transfuzijom biti korisne. Aktivni medicinski ugljen zajedno sa sorbitolom može biti jednako učinkovit ili učinkovitiji od izazivanja povraćanja ili ispiranja želuca. U liječenju predoziranja, treba uzeti u obzir mogućnost da se radi o više različitih lijekova. Za bolesnike koji su uzeli pretjerane količine tricikličkih antidepresiva, uz istodobno ili nedavno primijenjeni fluoksetin, može biti potreban strogi medicinski nadzor, tijekom duljeg vremena. 5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA 5.1 Farmakodinamička svojstva Farmakoterapijska skupina: selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina, ATK oznaka N06A B03. Fluoksetin je selektivni inhibitor ponovne pohrane serotonina (SSRI) i to je vjerojatno mehanizam njegova djelovanja. Fluoksetin praktički nema afiniteta za druge receptore kao što su α1-, α2- i β-adrenergički, serotoninski, dopaminski, histaminski H1, muskarinski i GABA receptori.

H A L M E D

02 - 05 - 2013

O D O B R E N O

12

Velike depresivne epizode: U bolesnika s velikim depresivnim epizodama provedeni su klinički pokusi u kojima se djelovanje Prozaca uspoređivalo s placebom i aktivnom kontrolom. Mjereno prema Hamiltonovoj ljestvici depresije (HAM-D), pokazalo se da je Prozac značajno učinkovitiji od placeba. U tim je ispitivanjima Prozac u odnosu na placebo proizveo značajno veću stopu odgovora na liječenje (definiranog kao 50%-tno smanjenje HAM-D skora) i remisije. Odgovor na dozu: U istraživanjima u kojima su korištene uvijek iste doze lijeka, kod bolesnika s velikim depresivnim epizodama, krivulja odgovora na liječenje ukazala je da upotreba doza viših od preporučenih ne bi bila djelotvornija. Međutim prema kliničkim iskustvima povećanje doze bi moglo imati prednost za neke bolesnike. Opsesivno-kompulzivni poremećaj: U kratkotrajnim ispitivanjima (kraćim od 24 tjedna), fluoksetin je bio značajno učinkovitiji od placeba. Terapijski se učinak postizao pri dozi od 20 mg na dan, ali je pri višim dozama (40 ili 60 mg na dan) stopa odgovora bio još veća. Dugotrajna ispitivanja (faza produžetka tri kratkotrajne studije i studija prevencije relapsa) nisu pokazala djelotvornost . Bulimija nervoza: Kratkotrajna ispitivanja (do 16 tjedana) provedena su u ambulantnih bolesnika koji su imali bulimiju nervozu prema kriterijima DSM-III-R. Fluoksetin u dozi od 60 mg na dan pokazao se značajno djelotvornijim od placeba za smanjenje ciklusa pretjeranog uzimanja i namjernog povraćanja ili zloupotrebe laksativa ili diuretika radi gubitka težine. Međutim, nije se moglo ništa zaključiti o dugotrajnijoj djelotvornosti lijeka. Dva placebo kontrolirana ispitivanja provedena su u bolesnica koje su prema DSM-IV ispunjavale dijagnostičke kriterije predmenstrualnog disforičnog poremećaja (eng. PMDD). Bolesnice su bile uključene u istraživanje ako su imale simptome dovoljno teške da su im bili narušeni socijalno funkcioniranje i radne sposobnosti te odnosi s drugima. Bolesnice koje su uzimale peroralne kontraceptive bile su isključene iz ispitivanja. U prvom ispitivanju kontinuirane primjene 20 mg dnevno tijekom 6 ciklusa, poboljšanje se primijetilo u primarnom parametru djelotvornosti (iritabilnost, anksioznost i disforija). U drugom ispitivanju, s intermitentnim doziranjem tijekom luteinske faze ciklusa (20 mg dnevno tijekom 14 dana) tijekom 3 ciklusa, poboljšanje se primijetilo u primarnom parametru djelotvornosti ( na temelju dnevnika opisa težine problema koji su izraženi u bodovima). Međutim, konačni zaključci o djelotvornosti i trajanju liječenja ne mogu se donijeti samo na temelju tih ispitivanja. Velike depresivne epizode (djeca i adolescenti): Provođena su klinička ispitivanja kod djece i adolescenta starijih od 8 godina u usporedbi s placebom. U dozi od 20mg, Prozac se pokazao značajno učinkovitiji od placeba u kratkotrajnim pivotalnim studijama, mjereći rezultate smanjenja prema ukupnom rezultatu na skali ocjene dječje depresije (CDRS-R) i klinički ukupni dojam poboljšanja (CGI-I). U obje studije, bolesnici su zadovoljavali kriterije za umjerenu do teške velike depresivne epizode (DSM-III ili DSM-IV) u tri različita vrednovanja dječjih psihijatara. Djelotvornost u ispitivanjima fluoksetina može ovisiti o uključivanju selektivnog uzorka bolesnika (oni koji se nisu spontano oporavili u razdoblju od 3 do 5 tjedana i čija se depresija nastavljala usprkos značajnoj pažnji). Postoje ograničeni podaci o sigurnosti i djelotvornosti primjene duže od 9 tjedana. Općenito, djelotvornost fluoksetina bila je umjerena. Brzina odgovora (mjera primarnog ishoda, definirana je kao 30% smanjenje CDRS-R rezultata) pokazala je statistički značajnu razliku u jednoj od dvije pivotalne studije (58% za fluoksetin nasuprot 32% za placebo, P=0.013 i 65% za fluoksetin nasuprot 54% za placebo, P=0,093). U te dvije studije promjene srednje apsolutne vrijednosti u CDRS-R od osnovne do krajnje točke bila je 20 za fluoksetin nasuprot 11 za placebo, P=0,002 i 22 za fluoksetin nasuprot 15 za placebo, P<0,001.

H A L M E D

02 - 05 - 2013

O D O B R E N O

13

Učinci na rast (djeca i adolescenti), vidi dijelove 4.4. i 4.8. Nakon 19 tjedana liječenja, pedijatrijski ispitanici liječeni fluoksetinom tijekom kliničkog ispitivanja u prosjeku su imali 1,1 cm manji rast u visinu (P = 0,004) te 1,1 kg manji prirast na težini (P = 0,008) od ispitanika koji su primali placebo. U retrospektivno kontroliranoj opservacijskoj studiji s medijanom od 1,8 godina izloženosti fluoksetinu, pedijatrijski pacijenti liječeni fluoksetinom nisu imali razlike u rastu u odnosu na očekivani rast u visinu u odnosu na neliječene , (0,0cm, p=09673) 5.2 Farmakokinetička svojstva Apsorpcija Fluoksetin se dobro apsorbira iz gastrointestinalnog trakta nakon peroralne primjene. Uzimanje hrane ne utječe na bioraspoloživost lijeka. Raspodjela Fluoksetin se u velikoj mjeri veže za proteine plazme (oko 95%) i široko se raspodjeljuje (volumen raspodjele iznosi 20 do 40 l/kg). Stanje ravnotežne koncentracije u plazmi postiže se nakon nekoliko tjedana uzimanja lijeka. Ravnotežna koncentracija nakon produženog uzimanja slična je koncentraciji lijeka nakon 4 do 5 tjedana. Metabolizam Fluoksetin ima nelinearni farmakokinetički profil s efektom prvog prolaska kroz jetru. Maksimalna koncentracija u plazmi općenito se postiže 6 do 8 sati nakon primjene. Fluoksetin se najvećim dijelom metabolizira putem sustava polimorfnih enzima CYP2D6. Fluoksetin se primarno metabolizira u jetri u aktivni metabolit norfluoksetin (desmetilfluoksetin) postupkom demetilacije. Eliminacija Poluvrijeme eliminacije fluoksetina iznosi 4 do 6 dana, a norfluoksetina 4 do 16 dana. Ovako dugo poluvrijeme eliminacije odgovorno je za prisutnost lijeka tijekom 5 do 6 tjedana nakon prekida terapije. Lijek se pretežito izlučuje (oko 60%) putem bubrega. Fluoksetin se izlučuje u majčino mlijeko. Rizične skupine - Starije osobe: kinetički parametri nisu promijenjeni u zdravih starijih osoba u usporedbi s

mlađim ispitanicima. - Djeca i adolescenti: Srednja koncentracija fluoksetina kod djece je približno dvostruko

viša nego ona primijećena kod adolescenata, te je srednja koncentracija norfluoksetina 1,5 puta veća. Ravnotežna koncentracija u plazmi ovisi o tjelesnoj težini a viša je kod djece manje tjelesne težine (vidi dio 4.2). Kao kod odraslih fluoksetin i norfluoksetin se u velikoj mjeri akumulirao nakon višestrukog oralnog doziranja; ravnotežne koncentracije dostignute su unutar 3 do 4 tjedna svakodnevne primjene.

- Jetrena insuficijencija: u slučaju jetrene insuficijencije (alkoholna ciroza), poluvrijeme fluoksetina i norfluoksetina povećano je na 7 odnosno 12 dana. Lijek se mora primijeniti u nižoj dozi ili rjeđe.

- Bubrežna insuficijencija: nakon primjene pojedinačne doze fluoksetina u bolesnika s blagim, umjerenim ili potpunim (anurija) zatajenjem bubrega, kinetički parametri nisu bili promijenjeni u usporedbi s onima u zdravih pojedinaca. Međutim, nakon ponovljene primjene, primijećeno je povećanje vršne razine ravnotežne koncentracije u plazmi.

H A L M E D

02 - 05 - 2013

O D O B R E N O

14

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene Nema dokaza o kancerogenosti ili mutagenosti na temelju in vitro ispitivanja ili ispitivanja na životinjama. U juvenilnim toksikološkim ispitivanjima na CD štakorima, primjena fluoksetinklorida u dozi od 30 mg/kg/dan od 21 do 90 postnatalnog dana rezultiralo je ireverzibilnom degeneracijom i nekrozom testisa, vakuolizacijom epididimalnog epitela, nezrelošću i neaktivnošću ženskih reproduktivnog trakta i smanjenom plodnošću. Odgađanje u seksualnom sazrijevanju dogodilo se kod mužjaka (10 i 30 mg/kg/dan) i ženki (30 mg/kg/dan). Značaj ovih nalaza za čovjeka je nepoznat. Kod štakora kojima je davano 30 mg/kg također je primijećeno smanjenje duljine femura u usporedbi s kontrolom, te skeletna mišićna degeneracija, nekroza i regeneracija. Pri dozi od 10 mg/kg/dan, razine postignute u plazmi u životinja bile su približno 0.8 do 8.8 (fluoksetin) i 3.6 do 23.2 (norfluoksetin) puta veće od vrijednosti koje su obično primjećene kod pedijatrijskih bolesnika. Pri dozi od 3 mg/kg/dan, postignute razine u plazmi životinja bile su približno 0.04 do 0.05 (fluoksetin) i 0.3 do 2.1 puta veće (norfluoksetin) od onog što se obično postiže kod pedijatrijskih bolesnika. Studija na mladim miševima pokazala je da je inhibicija serotoninskog transportera sprječava prirast kosti. Ti podaci potkrijepljeni su kliničkim nalazima. Reverzibilnost ovog učinka nije utvrđena. Druga studija na mladim miševima (tretirani od 4 do 21 postnatalnog dana) pokazala je da inhibicija serotoninskog transportera ima dugotrajne učinke na ponašanje miševa. Nema informacija je li učinak reverzibilan. Klinički značaj ovih nalaza još nije utvrđen. Ispitivanja na odraslim životinjama U 2-generacijskom reprodukcijskom ispitivanju na štakorima, fluoksetin nije proizveo štetne učinke na parenje ili plodnost štakora, nije pokazao teratogenost, te nije utjecao na rast, razvoj i reprodukcijske parametre potomstva. Koncentracije prehranom uvjetovanih doza približno su bile ekvivalentne 1,5, 3.9, i 9.7 mg fluoksetina/kg tjelesne težine. Muški miševi kojima je fluoksetin davan 3 mjeseca u hrani u dozi približno ekvivalentnoj 31 mg/kg pokazali su smanjenje težine testisa i hipospermatogenezu. Međutim, razina ovih doza premašuje maksimalne podnošljive doze, s obzirom su primijećeni značajni znakovi toksičnosti. 6. FARMACEUTSKI PODACI 6.1 Popis pomoćnih tvari benzoatna kiselina saharoza glicerol aroma mentola (sadrži 0,23% alkohola) voda, pročišćena 6.2 Inkompatibilnosti Nije primjenjivo. 6.3 Rok valjanosti 2 godine. 6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka Nemojte čuvati na temperaturi iznad 30°C. Čuvati u originalnoj bočici, zaštićeno od svjetla.

H A L M E D

02 - 05 - 2013

O D O B R E N O

15

6.5 Vrsta i sadržaj unutarnjeg pakovanja (spremnika) Smeđa staklena bočica koja sadrži 70 ml oralne tekućine. Pakovanje uključuje dozirnu čašicu. 6.6 Upute za uporabu i rukovanje i posebne mjere za uklanjanje neiskorištenog lijeka ili otpadnih materijala koji potječu od lijeka Nema posebnih zahtjeva. 7. Naziv i adresa nositelja odobrenja za stavljanje gotovog lijeka u promet ELI LILLY HRVATSKA d.o.o. Ulica grada Vukovara 269 G (Green Gold Centar, zgrada V2/8. Kat) 10000 Zagreb Republika Hrvatska 8. Klasa rješenja o odobrenju za stavljanje gotovog lijeka u promet UP/I-530-09/10-02/420 9. Datum prvog odobrenja za stavljanje gotovog lijeka u promet/datum obnove odobrenja za stavljanje gotovog lijeka u promet 15.07.1997./16.03.2012 10. Datum revizije Sažetka opisa svojstava lijeka Svibanj, 2013.

H A L M E D

02 - 05 - 2013

O D O B R E N O