nutrigenÉtica e nutrigenÔmica · um gene é ligado e transcrito em rna ... doenças complexas que...
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NUTRIGENÉTICA E NUTRIGENÔMICA
NAS DOENÇAS DE INTERESSE NUTRICIONAL
José Francisco Diogo da Silva Junior – Mestrando CMANS/UECE
uma pequena revisão...
PLASTICIDADE CELULAR
Cromossomos
▪ São constituídos de cromatina, uma combinação de DNA e
moléculas de proteínas
▪ Não são visíveis na célula até que a divisão celular ocorra
▪ O DNA de uma célula é compactado em um sistema elaborado, de
enovelamento e dobramento
▪ Histonas são proteínas utilizadas para compactar o DNA em
eucarióticos
▪ Nucleossomos são o DNA enrolados em torno de molécula de
histonas
Espécie Número de cromossomos
Veado muntjac indiano
Gambá
Coala
Humano
Camundongo
Girafa
Búfalo
Cachorro
Rato viscacia vermelho
Ornitorrinco
102
78
60
54
46
40
30
22
16
6
Cromossomos
LM
Cromossomos
Interfase Cromossomo na metáfase
Cromossomos
Compactação do genoma
Em linha reta 2 metros
Equivalente a 40 km de linha em uma bola de
tênis
DNA
Nucleossomos
Solenóide
Alças
Domínios
Cromátide do
cromossomo
metafásico
Cromossomos duplicados
(cromátides irmãs) TE
M
Fibra de cromatina
Domínios em loop
TE
M
Centrômero
Nucleossomo
Histonas
Dupla hélice do DNA
Citocinese
(divisão do
citoplasma)Mitose
(divisão do núcleo)
Fase mitótica (M):
divisão celular
(10% do tempo)
Interfase: metabolismo e
crescimento (90% do tempo)
Fase S (sintético)
(síntese de DNA; duplicação do cromossomo)
G1 G2
Como e por quê os genes são regulados
▪ Cada célula somática em um organismo contém as mesmas
instruções genéticas
▪ Todos nós compartilhamos o mesmo genoma
▪ Então, o que os torna diferentes?
▪ Na diferenciação celular, as células se especializam em:
▪ Estrutura
▪ Função
▪ Alguns genes são ligados e desligados no processo de regulação
gênica
Padrões de expressão gênica em células diferenciadas
▪ Na expressão gênica
▪ Um gene é ligado e transcrito em RNA
▪ O fluxo de informação vai
▪ Genes para proteínas
▪ Genótipo para fenótipo
▪ A informação flui do DNA para o RNA para proteínas
▪ As grandes diferenças entre as células de um organismo deve
resultar da expressão seletiva dos genes
DNA
Desempacotamento
do DNA
Cromossomo
Gene
Transcrição do gene
RNA transcrito
Intron Exon
DNA
Desempacotamento
do DNA
Cromossomo
Gene
Flow do mRNAatravés doenvelope nuclear
Processamentodo RNA
mRNA no núcleoTailCap Núcleo
Transcrição do gene
Intron Exon
DNA
Desempacotamento
do DNA
Cromossomo
Gene
mRNA no citoplasmaCitoplasma
RNA transcrito
Quebra domRNA
Processamentodo RNA
mRNA no núcleoTailCap Núcleo
Transcrição do gene
Intron Exon
DNA
Desempacotamento
do DNA
Cromossomo
Gene
Citoplasma
Flow do mRNAatravés doenvelope nuclear
mRNA no citoplasma
RNA transcrito
Traduçãodo mRNA
Polipeptídeo
Quebra domRNA
Processamentodo RNA
mRNA no núcleoTailCap Núcleo
Transcrição do gene
Intron Exon
DNA
Desempacotamento
do DNA
Cromossomo
Gene
Citoplasma
Flow do mRNAatravés doenvelope nuclear
mRNA no citoplasma
RNA transcrito
Várias mudançasno polipeptídeo
Proetína ativa
Traduçãodo mRNA
Polipeptídeo
Quebra domRNA
Processamentodo RNA
mRNA no núcleoTailCap Núcleo
Transcrição do gene
Intron Exon
DNA
Desempacotamento
do DNA
Cromossomo
Gene
Citoplasma
Flow do mRNAatravés doenvelope nuclear
mRNA no citoplasma
RNA transcrito
Quebra daproteína
Várias mudançasno polipeptídeo
Proetína ativa
Traduçãodo mRNA
Polipeptídeo
Quebra domRNA
Processamentodo RNA
mRNA no núcleoTailCap Núcleo
Transcrição do gene
Intron Exon
DNA
Desempacotamento
do DNA
Cromossomo
Gene
Citoplasma
Flow do mRNAatravés doenvelope nuclear
mRNA no citoplasma
RNA transcrito
Membrana plasmática
Molécula sinalizadora
Secreção
CÉLULAALVO
Núcleo
SINALIZAÇÃO CELULAR
Membrana plasmática
Molécula sinalizadora
Secreção
Proteína receptora
Recepção
CÉLULAALVO
Núcleo
SINALIZAÇÃO CELULAR
Membrana plasmática
Molécula sinalizadora
Secreção
Proteína receptora
Recepção
Via do Sinal de
Transcrição
CÉLULAALVO
Núcleo
SINALIZAÇÃO CELULAR
Membrana plasmática
Molécula sinalizadora
Secreção
Proteína receptora
Fator de transcrição(ativado)
Recepção
Via do Sinal de
Transcrição
CÉLULAALVO
Núcleo
SINALIZAÇÃO CELULAR
mRNA
Membrana plasmática
Molécula sinalizadora
Secreção
Proteína receptora
Fator de transcrição(ativado)
Recepção
Via do Sinal de
Transcrição
CÉLULAALVO
Núcleo
TranscriçãoResposta
SINALIZAÇÃO CELULAR
mRNA
Membrana plasmática
Molécula sinalizadora
Secreção
Proteína receptora
Fator de transcrição(ativado)
Recepção
Via do Sinal de
Transcrição
CÉLULAALVO
Núcleo
TranscriçãoResposta
Tradução
Nova proteína
SINALIZAÇÃO CELULAR
Dogma Central da Biologia Molecular
O fluxo da informação é unidirecional
Refutação definitiva da herança dos caracteres
adquiridos
•A origem do molde do DNA ou fita codificante é 3’ - 5’
•Isso determina a origem da fita do mRNA (5’ - 3’) porque o molde do DNA é complementar à fita do mRNA
Eucromatina/Heterocromatina
▪ Vai depender do tipo celular que genes estarão ativos ou inativos
Ativa Inativa
O gene eucarioto
Éxon – constitui o mRNA e se traduz emproteína
Íntron – sequência não transcrita
Cromossomos
Organização dos genes
▪ Total = 3,2 x 109 pb
▪ Aprox. 20.000 genes codificam proteínas
Splicing do RNA
▪ No splicing alternativo, os éxons podem se juntar em combinações
diferentes, produzindo mais de um tipo de polipeptídio a partir de
um único gene.
acabou a revisão...
Nutrigenética e Nutrigenômica
Genômica nutricional
Nutrigenética Nutrigenômica
Gene
Nutriente
Nutriente
Gene
Interação
Polimorfismos
Expressão genética
Nutrigenética e Nutrigenômica
Nutrigenética e Nutrigenômica
▪ Nutrigenômica: estuda o efeito da regulação da expressão gênica
pelos nutrientes e a interação gene-nutriente.
▪ Nutrigenética: estuda o efeito da variação genética que modifica o
metabolismo dos nutrientes, a utilização e a tolerância a
alimentos.
▪ A variação genética entre os indivíduos se deve a várias diferenças na
sequência dos nucleotídeos do genoma: SNPs (polimorfismo de
nucleotídeo único), CNV (variação no número de cópias), inserção-
deleção de nucleotídeos únicos ou fragmentos de genes, substituições
e inversões.
Interação genoma-nutriente
Stover, P, et al. J Am Diet Assoc. 108 (9), Sep. 2008
Variação gênica
Nu
trig
en
étic
a
Absorção dos nutrientesUtilização dos nutrientes
Tolerância a alimentos/nutrientesRequerimento nutricional
Nu
trigen
ôm
ica
Alimento/Nutriente
Evolução/Seleção do genomaTaxa de mutação do genoma
Programação genéticaExpressão gênica
Genômica nutricional
A ideia de que determinadas interações entre dieta/genoma podem
causar dano não é nova:
▪ Fenilcetonúria (PKU): descrita por Asbjørn em 1934. Deficiência na
fenilalanina hidroxilase.
▪ Galactosemia: descrita por Goppart em 1971. Deficiência na GALT
(galactose-1-P-uridil transferase).
Nutrigenômica
Nutrigenética
▪ Algumas doenças complexas tem causas múltiplas:
▪ Genética vs. Ambiente vs. Comportamento
▪ Algumas doenças complexas podem ser causadas por várias vias
diferentes:
▪ Diabetes tipo 2 pode ser causada pela redução da atividade das
células-β pancreáticas, pela redução na sensibilidade à insulina, bem
como por fatores ambientais (obesidade, sedentarismo, cigarro, etc.)
Polimorfismo de nucleotídeo único (SNP)
▪ É a variação genética de apenas um nucleotídeo entre sequências
de DNA.
▪ 90% da variação genética humana é através dos SNPs.
▪ Um SNP ocorre aproximadamente a cada 300 bases no DNA. Isso
significa que há cerca de 10 milhões de SNPs entre os 3 bilhões de
nucleotídeos do genoma humano.
http://learn.genetics.utah.edu/content/pharma/snips/
SNP
94%
6%
C T T A G C T T
C T T A G T T T
MUTAÇÃO
99,9%
0,1%
C T T A G C T T
C T T A G T T T
Polimorfismo de nucleotídeo único (SNP)
NormalmRNA
Proteína
VariantemRNA
Proteína
A U G
Met
A A G
Lys
U U U
Phe
G G C
Gly
G C A
Ala
U U G
Leu
A A
Gln
C
A U G
Met
A A G
Lys
U U U
Phe
G G U
Gly
G C A
Ala
U U G
Leu
A A
Gln
C
G
Polimorfismo de nucleotídeo único (SNP)
Haplótipos
▪ Um haplótipo é um conjunto de SNPs ligados em um mesmo
cromossomo
▪ Um haplótipo poder ser considerado um conjunto binário já que cada
SNP é binário
Haplótipos
Genetics Home Reference
http://ghr.nlm.nih.gov/
Penetrância e Fatores ambientais
▪ Alta penetrância – doenças mendelianas de gene único
▪ Autossômico dominante, 100% de penetrância
▪ Anemia falciforme, daltonismo, fibrose cística
▪ Penetrância reduzida, alguns genes levam à predisposição à doença
▪ Genes BRCA1 & BRCA2 podem levar ao câncer de mama ou ovário
▪ Doenças complexas que necessitam de alelos em vários genes
▪ Câncer influenciado pelo ambiente (fumo, exposição aos raios UV)
▪ Aterosclerose (obesidade, genética e colesterol)
▪ Algumas doenças complexas possuem múltiplas causas
▪ Genética vs. ambiente vs. comportamento
▪ Algumas doenças complexas pode ser causadas por múltiplas vias metabólicas
▪ DMT2 – função reduzida das células-β pancreática, produção reduzida da insulina, resistência à insulina, bem como condições ambientais (obesidade, sedentarismo, fumo, etc.)
Herdabilidade dos SNPs
Manolio et al. Nature 461, 747-753 (2009)
Anemia falciformeFibrose CísticaDaltonismo
Doenças complexas
Herdabilidade de algumas condições
MANOLIO, T. A et al. Finding the missing heritability of complex diseases. Nature, v. 461, n. 7265, p. 747–753, 2009.
Genes de interesse em nutrigenética
Doença Gene ou Loci
Diabetes, Tipo II CDKAL1, WFS1, KCNQ1, IL2Rα, JA2F1
Diabetes, Tipo II KIAA0350
Obesidade FTO, MC4R, PCSK1
Doença cardiovascular 6q25, 2q36
DHGNA PNPLA3
Dislipidemia MLX1PL
Hipercolesterolemia CELSR2
Hipertensão SLC12A3, SLC12A1,KCNJ1
Doença Celíaca IL-2, IL-21,
Colite ulcerativa ECM1, PTPN2, HERC2, STAT3
Doença de Crohn JAK2, CDKAL1, ITLN1, IRGM
Estudos de Associação Pan-Genômica
(GWAS)
Catálogo de estudos GWAS
http://www.genome.gov/GWAStudies/
GWAS Central
http://www.gwascentral.org/
dbGaP
Estudos de Associação pan-genômica (GWAS)
▪ Busca por associações a partir de variantes
▪ Geração de dados em larga escala (high-throughput)
▪ Geração de dados em larguíssima escala (next gen sequencing)
▪ Ferramentas analíticas de data mining
▪ Descoberta de novas relações biológicas
BILLINGS et al., 2010
Estudos de Associação pan-genômica (GWAS)
▪ Os estudos de associação pan-genômica, ou Genome-wide
Association Studies (GWAS), examina as variações genéticas em
diferentes indivíduos para encontrar quais dessas variantes estão
associadas à fenótipo em particular.
▪ A variante mais comum utilizada pelo GWAS é o polimorfismo de
nucleotídeo único (SNP).
▪ Identifica regiões dos genes que podem predizer informações de
desequilíbrio de ligação comparado com o projeto HapMap.
National Human Genome Research Institute (2011)
Estudos de Associação pan-genômica (GWAS)
▪ Geralmente analisa de 100.000-1.000.000 de SNPs no genoma.
▪ Cobre aproximadamente 80% do genoma.
▪ Aproximadamente 1.200 GWAS foram feitos sobre mais de 200
doenças e traços e foram encontrados mais de 4.000 associações
de SNPs.
https://www.genome.gov/
Abordagem GWAS para doenças complexas
▪ Identificação de todos os 10 milhões de SNPs comuns.
▪ Coleta de 1.000 casos e 1.000 controles.
▪ Genotipagem de todo o DNA para todos os SNPs.
▪ 20 bilhões de genótipos.
▪ Em 2002, essa abordagem custava US$ 0,50 por genótipo.
▪ Isso daria US$ 10 bilhões para cada doença – impraticável.
COLLINS, et al. JAMA. 2008;299(11):1351-1352
Abordagem GWAS para doenças complexas
▪ Identificação de um conjunto de 300.000 tag SNPs.
▪ Coleta de 1.000 casos e 1.000 controles.
▪ Genotipagem de todo o DNA para todos os SNPs.
▪ 600 milhões de genótipos.
▪ Em 2008, o custo da genotipagem caiu para US$ 0,0010,
totalizando US$ 600.000 para cada doença.
COLLINS, et al. JAMA. 2008;299(11):1351-1352
Custo do sequenciamento de DNA
▪ Sequenciamento de nova geração: US$ 1.000 e 1-2 semanas
0,01
0,10
1,00
10,00
100,00
1.000,00
10.000,00
0,001
2003 2005 2011
Custo por genoma (US$ milhões)
100.000,00
Projeto Genoma Humano
13 anosUS$ 3.000.000.000,00
Next Generation Sequencing
Tempo de sequenciamento
meses
semanas
anos
www.genome.gov/GWAStudies
Estudos GWAS publicados, 2005 – 6/2012N
úm
ero
To
tal d
e P
ub
licaç
õe
s
0
200
400
600
800
1000
1200
1400
2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012
1350
www.genome.gov/GWAStudies
Manolio T. N Engl J Med 2010;363:166-176
Manolio T. N Engl J Med 2010;363:166-176
Estudos de Associação pan-genômica (GWAS)
Escanear o genoma
- 500.000 SNPs
Identificar as regiões
de interesse, examinar
os genes, a densidade
dos SNPs, regiões
regulatórias, etc.
Replicar os achados
* *
***
Estudos de Associação pan-genômica (GWAS)
Hirschhorn & Daly, Nat Rev Genet (2005)
Locus diretamente genotipado
Gene Candidato ou GWAS
Associação direta Associação indireta (guilt by association)
Marcador relacionado com o locus da doença
Desequilíbrio de Ligação e Associação alélica
▪ Marcadores próximos nos cromossomos são normalmente transmitidos em conjunto, produzindo uma correlação entre os alelos. Esse fenômeno é chamado de Desequilíbrio de Ligação
▪ Isto é importante para a associação alélica porque significa que não é necessário acessar a variante etiológica exata, mas procurar por associação em um tag-SNP com uma variante próxima.
Marcador1 2 3 n
LD
D
Desequilíbrio de ligação
Desequilíbrio de ligação
Figura: http://www.molvis.org/molvis/v14/a205/images/mv-v14-1727-f2.jpg
Estudos de Associação pan-genômica (GWAS)
Manolio T. N Engl J Med 2010;363:166-176
Análise genética de SNPs relacionados com DCV
DCV – doença cardiovascular
Fator de risco para DCV Gene SNPs Genótipo
Lipídios APOAI -75G→A GA
Lipídios APOC3 3175C→G GG
Lipídios APOE ε2, ε3, ε4 2, 3
Lipídios CETP 279G→A GG
Pressão arterial ACE Ins/Del ID
Pressão arterial AGT -6C→A AA
Inflamação IL1B -511C→T TT
Inflamação IL6 -174G→C GC
Metilação (folato) MTHFR 677C→T TT
Metilação (B12) TCN2 776C→T CT
Food and nutrition in 21st century, Warsaw, 8-9.09.2011
Estudos de Associação de Módulo Gênico (GMAS)
Estudo de Associação de Módulo Gênico (GMAS)
▪ Difícil análise genética de fenótipos multifatoriais
▪ Expressão gênica
▪ Variantes polimórficas (SNPs e CNVs) dos genes de interesse
▪ Frequências alélicas
▪ Anormalidades cromossômicas
▪ Dieta e fatores ambientais e comportamentais
▪ Alterações epigenéticas (metilação de DNA)
DAI et al., 2013; MOORE et al., 2013
Estudo de Associação de Módulo Gênico (GMAS)
▪ GWAS vs. GMAS
▪ Métodos reducionistas da complexidade e do volume
▪ Módulos Eigengenes
▪ Representam grupos gênicos baseados em redes de interação
▪ Combinação linear normalizada de genes com a maior variância em
uma população
LANGFELDER et al., 2007; WEISS et al., 2012
Análise de coexpressão gênica
▪ O objetivo é entender o sistema ao invés de relatar uma lista de
partes individuais
▪ Focado nos módulos gênicos: “clusters” ao invés de genes
individuais
▪ Módulos tendem a representar pathways – genes que são
corregulados
▪ O sinal dessas vias tendem a ser mais fortes que o sinal de um único
gene
Redes ponderadas
▪ Nós representam os genes
▪ Bordas representam coexpressão direta entre dois genes
▪ Um nó é conectado a outro se os genes que eles representam
estiverem significativamente coexpressos.
Nó/Gene
Conexão/Coexpressão
Eigengenes
▪ Representam as expressões características de módulos
▪ Associações ponderadas representam as relações entre os
módulos
▪ Redes eigengenes fornecem um quadro natural de relações entre
módulos gênicos e traços clínicos
LANGFELDER; HORVATH, 2007; WEISS et al., 2012
Coexpressão gênica
▪ Comparação entre tecidos, linhagens, indivíduos, amostras
▪ Coeficiente da correlação de Pearson (-1 até 1)
▪ Base da construção da rede ponderada
Figura 2. Modelo de forte co-expresão entre dois genes (A e B) Fonte: ATTED v7.1(http://atted.jp/overview.shtml)
Módulos de coexpressão
▪ Agrupamentos de genes com o padrão de expressão semelhante
▪ Pode fornecer informações cruciais na compreensão dos sistemas
biológicos complexos
KINOSHITA; OBAYASHI, 2009
Figura 3. Visualização gráfica de redes de coexpressão de genes humanos. A figurainclui 615 genes-nós e 2190 ramos de coexpressão numa rede produzida no formatoCytoscape com anotações completas sobre os 615 genes Fonte: PRIETO et al., 2008
Estudo de Associação de Módulo Gênico (GMAS)
▪ Ampliação de estudos do tipo GWAS
▪ Cenário de como os grupos de genes funcionam em conjunto
▪ “Soluções boas o suficiente”
▪ Suscetibilidade às doenças comuns pode ser bem mais relacionada à
maneira pela qual os genes normais interagem uns com os outros do
que com efeitos adicionais de múltiplas mutações gênicas
WEISS et al., 2012
Redes Ponderadas de Eigengenes
▪ Maneira de reduzir a complexidade da análise gênica
▪ A ideia é tratar da relação entre os eigengenes no lugar de todos os
genes
▪ Maior facilidade para testar a associação dos eigengenes com os
fenótipos de interesse
▪ O padrão eigengene deve ser capaz de predizer uma resposta
fenotípica
WEISS et al., 2012
Construir a redeFerramentas: correlação de Pearson, limiar frouxoJustificativa: usar os padrões de interação entre genes
Identificar os módulosFerramentas: TOM, clustering hierárquicoJustificativa: análise baseada em módulo ou pathway
Achar o representativo de cada móduloFerramentas: eigengene (1o Componente Principal)Justificativa: Condensar cada módulo num só perfil
Análise Posterior
módulo de relações, módulo de significância de traços, análise causal
Construindo uma rede de coexpressão
▪ Gerar/obter dados de expressão por microarray
▪ Fazer filtração preliminar
▪ Mensurar a concordância dos perfis de expressão de genes pela
correlação de Pearson
▪ A matriz de correlação de Pearson deve ser continuamente
considerando a função de adjacência → rede ponderada
http://commons.wikimedia.org/wiki/File:Gene_co-epression_network_construction_steps.png
http://commons.wikimedia.org/wiki/File:Gene_co-epression_network_construction_steps.png
http://commons.wikimedia.org/wiki/File:Gene_co-epression_network_construction_steps.png
Redes consensuais eigengene
Módulos individuais
Módulos Consensuais
Eigengenes Consenso
Redes eigengene
consensuais
Construção das redes ponderadas de coexpressão
KOLACZYK & CSÁRDI, 2014
Construção das redes ponderadas de coexpressão
▪ Matriz de Sobreposição Topológica (TOM) para agrupar genes
YIP & HORVATH, 2007
Construção das redes ponderadas de coexpressão
▪ Definindo módulos de rede
▪ Agrupamento hierárquico das medidas de sobreposição resulta em
uma árvore de cluster (dendograma)
LANGFELDER et al., 2011
Construção das redes ponderadas de coexpressão
▪ Definindo módulos de rede
▪ Corte dinâmico de árvore (Dynamic tree cutting)
LANGFELDER et al., 2011
Construção das redes ponderadas de coexpressão
▪ Módulo eigengene-0
.10.
00.
10.
20.
30.
4
brown
123456789101112131415161718192021222324252627282930313233343536373839404142434445464748495051525354555657585960616263646566676869707172737475767778798081828384858687888990919293949596979899100101102103104105106107108109110111112113114115116117118119120121122123124125126127128129130131132133134135136137138139140141142143144145146147148149150151152153154155156157158159160161162163164165166167168169170171172173174175176177178179180181182183184185
LANGFELDER & HORVATH, 2007
Bases Genéticas das DCNTs de Interesse Nutricional
Obesidade
Mapa da associação gênica da obesidade
Bell, et al. 6, 221-234. 2005
Genes associados com a obesidade e medidas antropométricas
HERRERA & LINDGREN. Curr Diab Rep; 10(6): 498–505. 2010
Genes descobertos para a suscetibilidade à obesidade
LOOS. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. Apr;26(2):211-26. 2012
FALL & INGELSSON. Molecular and Cellular Endocrinology. 382(1). 2014
Genes associados com fenótipos da obesidade por estudos GWAS
Diabetes
Diabetes tipo 2
▪ Vários genes estão envolvidos na regulação do metabolismo
lipídico e na sensibilidade à insulina.
▪ Proteínas produzidas por estes genes possuem funções
relacionadas com a síntese e catabolismo de ácidos graxos e
resistência e resposta à insulina e genes relacionados ao
metabolismo lipídico, como das apolipoproteínas B e E.
SHIMANO et al. 1997, LAUDES et al, 2004, MUTCH et al. 2005
FRAYLING. Nature Reviews Genetics. 8, 657-662, 2007.
Resistência à insulina
Predisposição ao Diabetes tipo 2
Redução da secreção de insulina
CDKAL1, CDKN2A, CDKN2B
Redução da massa das células β
Disfunção das células β
MTNR1B, TCF7L2,KCNJ11
FTO
Obesidade Resistência à insulina não devida à obesidade
IRS1, PPARG
Vias Metabólicas do DM Implicadas por Associações de Variantes
Comuns.
Adaptado de MCCARTHY. The New England Journal of Medicine, 363(24), 2339–2350, 2010.
Associação estatística de 5 estudos GWAS
FRAYLING. Nature Reviews Genetics. 8, 657-662, 2007.
Síndrome metabólica
BLACKETT & SANGHERA. Journal of Clinical Lipidology, 7(1). 2013
Genes associados à fenótipos relacionados com a síndrome metabólica
GWAS – hipertensão (p< 5x10-8)
MTHFRNPPACLCN6NPPBAGTRAPCASZ1
1
ULK4
MDS1
3
FGF5PRDM8c4orf22
4 10
CACNB2
c10orf107TMEM26 RTKN2 RHOBTB1 ARID5B
CYP17A1AS3MTCNNM2NT5C2
11
PLEKHA7
12
ATP2B1
SH2B3ATXN2TBX3TBX5
15
CSKULK3CYP1A1CYP1A2CSKLMAN1LARID3B
CDH1316
3
PLCD3ACBD4HEX1M1HEX1M2ZNF652PHB
17
Newton Cheh et al, Nat Gen 2009 (cromossomos 1,3,10,12,15,17)Levy et al, Nat Gen 2009 (cromossomos 3,10,11,12,15)
Doença Hepática Gordurosa Não Alcoólica
Gene SNPFígado
gordurosoInflamação
e fibroseResistência à insulina
Adiposidade Lipídios
PNPLA3, Patatin-Like Phospholipase Domain Containing 3
rs738409 ↑↑ ∅ (↑ n=1) ∅ ↑
FDFT1, Farnesyl Diphosphate FarnesylTransferase 1
rs2645424 ↑
COL13A1, Collagen, Type XIII, Alpha 1 rs1227756 ↑
PDGFA, Platelet-derived Growth Factor Alpha Polypeptide
rs343064 ↑
LTBP3, Latent Transforming Growth Factor Beta Binding Protein 3
rs1227756 ↑
EFCAB4B, Ef-Hand Calcium Binding Domain 4B rs887304 ↑
NCAN, Neurocan rs2228603 ↑ (↑n=2)
LYPLAL1, Lysophospholipase-like 1 rs12137855 ↑ (↑ n=4)
GCKR, Glucokinase Regulatory Protein rs780094 ↑ (↑ n=6) (↑n=6)
PPP1R3B, Protein Phosphatase 1, Regulatory Subunit 3b
rs4240624 ↑ (↑ n=1) (↑n=2)
Genes relacionados com a DHGNA e traços metabólicos associados
Genes comuns nos três maiores estudos GWAS
ANSTEE & DAY. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2013.
Genes de interesse nutricional
FTO – Gene Associado a Massa Gorda e Obesidade
Localização 16q12.2
Tamanho 505 AA. PM: 58.282 Da
SNPrelacionados
rs16952624rs8050136
Função metabólica
Esse gene é uma desidrogenase que repara DNA e RNA alcalinados através de desmetilação oxidativa.Contribui para a regulação da taxa de metabolismo global, gasto energético e homeostase energética.Contribui também para a regulação do acúmulo de gordura visceral.
PNPLA3 - Patatin-Like Phospholipase Domain Containing 3
Localização 22q13.31
Tamanho 481 AA. PM: 52.865 Da
SNPrelacionados
rs2076212 rs2076213rs738409 rs2294918rs6006460
Função metabólica
A proteína codificada a partir do PNPLA3 é uma lipase que media a hidrólise tanto de triglicérides como de acilglicerol O-aciltransferase nos adipócitos. Essa proteína pode ter um papel no metabolismo energético.
SREBP - Proteína regulatória do elemento de ligação do esterol
Localização 17p11.2
Tamanho 1147 AA. PM: 121.675 Da
SNPrelacionados
rs2228314 rs17855793rs17855792 rs1042017
Função metabólica
Esse gene codifica um fator de transcrição que regula a transcrição do receptor da LDL e de ácidos graxos, bem como regula a transcrição de alguns genes envolvidos na via de biossíntese do colesterol. É um ativador transcricional necessário para a homeostase lipídica.
LYPLA1 - Lisofosfolipase I
Localização 8q11.23
Tamanho 230 AA. PM: 24.670 Da
SNPrelacionados
rs11549448
Função metabólica
Esse gene codifica um membro da superfamília α/β hidrolase. A proteína codificada tem atividade de lisofosfolipase, hidrolisando ácidos graxos a partir de resíduos de cisteína S-acetilados.
PPARG - Receptor Ativado por Proliferadores de Peroxissoma γ
Localização 3p25.1
Tamanho 505 AA. PM: 57.620 Da
SNPrelacionados
rs1801282 rs1800571rs28936407
Função metabólica
A proteína codificada por esse gene é um regulador chave na diferenciação do adipócito e na homeostase da glicose.Controla a via peroxissomal da β-oxidação dos ácidos graxos.
PPARA - Receptor Ativado por Proliferadores de Peroxissoma α
Localização 22q13.31
Tamanho 468 AA. PM: 52.225 Da
SNPrelacionados
rs1800206 rs1800234rs1042311
Função metabólica
Regulador chave do metabolismo dos lipídios no fígado. Regula a via peroxissomal da β-oxidação dos ácidos graxos. Regula a síntese e oxidação de ácidos graxos, gliconeogênese, cetogênese e montagem de lipoproteínas.
TCF7L2 - Fator de Transcrição 7 Semelhante ao 2
Localização 10q25.3
Tamanho 619 AA. PM: 67.919 Da
SNPrelacionados
rs2757884
Função metabólica
O TCF7L2 é um fator de transcrição envolvido na estimulação da proliferação das células-β pancreáticas e na produção do peptídeo semelhante ao glucagon 1 (GLP1), um hormônio que estimula a secreção de insulina.
MC4R – Receptor 4 da Melanocortina
Localização 18q22
Tamanho 332 AA. PM: 36.943 Da
SNP relacionadosrs13447325 rs13447326 rs2229616 rs13447329rs13447331 rs13447332 rs121913560 rs13447333rs52820871 rs13447336 rs187152753 rs13447337
Função metabólica
A proteína codificada por esse gene tem um papel central no controle do apetite. Esse receptor é mediado pelas proteínas G que estimulam a adenilato ciclase (cAMP). As melanocortinas estão envolvidas em várias funções fisiológicas, incluindo homeostase energética, imunomodulaçãoe inflamação.
TFAP2B – Fator de transcrição AP-2 β
Localização 6p12
Tamanho 460 AA. PM: 50.474 Da
SNPrelacionados
rs58323213 rs2744476rs373769210
Função metabólica
A proteína codificada por esse gene é expressa no tecido adiposo e está envolvida no transporte de glicose e acúmulo de lipídeos. Estudos GWAS têm demostrado que polimorfismos neste gene alteram a resposta celular à insulina, particularmente nos adipócitos.
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