nuevos antitromboticos
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NUEVOS MEDICAMENTOS ANTITROMBTICOS
Weitz J. Eikelboom J. Samama M. Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis. 9th Ed: ACCP Guidelines.
TrombosisArterial Tensin de cizallamiento alta (Shear stress).
Agregados plaquetarios contenidos en fibrina. Infarto del miocardio, ACV isqumico, gangrena extremidades.
Intervencin
Predominio plaquetario
Antiagregantes
TrombosisVenosa Tensin de cizallamiento baja (Shear stress).
Acmulos de fibrina y hemates, pocas plaquetas. Embolismo pulmonar, hipertensin pulmonar tromboemblica crnica.
Intervencin
Predominio fibrina Anticoagulantes
Nuevos Antiplaquetarios Antagonistas receptor TXA2 Terutroban Picotamide
Parenteral Antagonistas P2Y12
Cangrelor Elinogrel Ticagrelor ElinogrelVorapaxar Atopaxar
Oral
Antagonistas PAR-1
Terutroban Anteriormente conocido como S18886. Activo por va oral.
tmax 1 2 h t/2 6 10 h
Dosis dependiente: >10 ng/mL 10-30 Fase 2: Dosis nica de 10 mg mejor la perfusin distal. mg/24h12 pacientes previamente con ASA. EAP: Potencia = ASA. Fase 3: ACV, IM 19% Sangrado 12%
PicotamideAntagonismo dual: Receptor de TXA2 TXA2 sintetasa Vs ASA 2034 ptes EAP -> 300 mg/12h Reduccin 18% eventos > y < No interfiere con la produccin de prostaciclina
Estudio aleatorio Mortalidad Picotamide 600mg Vs ASA 320mg Eventos CV 1029 ptes -> DM y EAPSangrado
Picotamide ASA 3,0% 7,1% 5,5% 8,7%
1,3%
2,0%
Antagonistas del Receptor de ADP Solo es activo con administracin Cangrelor IVEfecto casi inmediato proporcional a la dosisFuncin PLT 60 min
Fase 2 Sangrado 7% 13%Fase 3 1. Muerte 7,5% Sangrado 3,6% - 7,6% 2. Muerte 7% Sangrado 5,5%
TicagrelorRAM Disnea Bradicardia Elevacin cido ricoOtros usos Vasodilatacin Aumento perfusin miocardio
Inhibicin directa Mecanismo alostrico No requiere metabolismo heptico Rpido inicio de accin
ElinogrelERASE MI Sangrado mayor similar a placebo Activo por VO/IV Concentracin de ADPFase 2 No se prob eficacia Inhbicin > clopidogrel RAM > clopidogrel Disena, falla heptica
Antagonistas del Receptor de ADP
Antagonistas PAR-1VorapaxarPotente, selectivoInhibicin Trombina TRAP Disociacin lenta del receptor
Fase 2 Fase 1 Al parecer no prolonga t sangrado Sangrado Vs Placebo
Fase 3 Seguridad
AtopaxarAntagonismo reversible Trombina y TRAP
Antiagregacin mxima 3 5 h Transaminasas: 15% aumento Prolongacin del QT.
Futuro incierto
Antagonistas PAR-1
Nuevos Anticoagulantes
Directos Inicio Trombina
Indirectos Propagacin
Fibrina
Inhnibidores del Complejo Factor VIIa/Factor Tisular
TifacoginRecombinante del TFPIFase 2 25 mg, 30 mg/4 das Disminucin mortalidad 20% Vs Placebo 9%Fase 3 Tifacogin Placebo
Mortalidad 28 dasSangrado
34,2 %6,5 %
33,9%4,6%
NAPc2Polipptido de 85 aaSe cambia enfoque hacia CA Factor Tisular Progresin tumoral?
Aislado del ancilostoma canino Inhibe unin de X o Xa con VIIIat1/2 = 50 h
Fase 2 Artroplastia de rodilla 3 g/Kg 1 h posQx TVP 12% Sangrado 2%
Factor VIIaiRecombiante de VIIa Compite con VII por TFPCI50 400 mg/Kg 50 400 mg/Kg + heparina
Impacto nulo sobre eventos mayores Sangrado similar a heparina
Inhnibidores del Inicio de la Coagulacin
Inhibidores de la Propagacin de la coagulacin
Inhibicin Factores IXa - XaInactivacin Cofactores VIIIa - Va
Inhibidores del Factor IX
SB249417Anticuerpo monoclonal humanizado Dirigido contra domino Gla del F IX
Fase 1 Infusin 50 min Prolongacin aPTT dosis dependiente
PegnivacoginAptmero RNA especfico para IXa t1/2 = 12 hProlongacin aPTT dosis dependiente No efecto sobre PTFase 1 Bolo IV Comprobacin accin, efecto reversibleFase 2 EAC 30 mg. 50 mg, 75 mg animaversen
Antdoto: anivamersen
TTP889Fase 1 Perfil farmacocintico predecible Fase2 TEV No supera al placebo Pobres resultados
Inhibidores de la Propagacin de la coagulacin
Inhibidores del Factor XaDirectos Unin a sitio activo Bloqueo de interaccin con sustratos
Indirectos Inhibicin catalizada por antitrombina
Inhibidores Dependientes de Antitrombina
FondaparinuxAnlogo sinttico del Pentasacrido Ligador de Antitrombina
Licencia en varios pases para prevencin de TEPEn Europa y Canad Aprobado como alternativa a la heparina en SCA
IdraparinuxDerivado Hipermetilado de FondaparinaSe consider buen AC
Altsima afinidad por AT t1/2 = 80 hFase 2 Vs Warfarina en TVP para buscar dosis *2,5 mg/semana Fase 3 Recurrencia TEV 2,9% Vs 3,0% Sangrado 4,5% Vs 7,0% Recurrencia TEP 3,4% Vs 1,6% Sangrado 5,8% Vs 8,2%
PERO Sangrado excesivo Desarrollo detenido
SR123781AHexadecasacrido sinttico Componentes:Pentasacrido Sinttico Ligador de Antitrombina + Pentasacrido Sulfatado Ligador de Trombina
Heptasacrido central no Sulfatado
Similar a enoxaparina en TEV
No liga el PF4
Despolimerizacin de la heparina no fraccionada
M118BD = 70% (SC) t1/2 = 1 hRevierte con protamin sulfato
SemuloparinaHeparina ultra bajo peso BD = 98% (SC) t1/2 = 16 - 20 h
tmax = 3 h
Monitoreo con aPTT
Inhibidores Indirectos
Inhibidores Directos DX-9065aInhibidor no peptdico t1/2 = 40 min - 5 h Aunque es similar a heparina en Sx Coronario Agudo sin ST y generaba menos sangrado, no se ha seguido investigando
OtamixabanParenteral Rpido inicio de accin Vida media corta Excr Renal 25%Fase 2 Mayores dosis se asocian con mayor supresin del fragmento 1.2 de protrombina, actividad anti Xa y sangrado Fase 3 En progreso, comparar 2 dosis diferentes
RivaroxabanBD = 80% (VO) t1/2 = 7 - 11 h tmax = 2 - 3 h Cintica y dinamia predecibles
1/3 Metabolismo heptico 1/3 Metabolitos inactivos 1/3 eliminacin renal
Licencia en USA, Canad y Europa para prevencin de TEV en artroplastia rodilla o caderaEn consideracin para TEV en FA
ApixabanBD > 45% (VO) t1/2 = 8 - 14 h tmax = 3 h BD = 50% t1/2 = 8 - 10 h tmax = 1 2 hSolicitud de licencia para profilaxis en ciruga ortopdica mayor
Edoxaban
DarexabanBD alta t1/2 = 14 - 18 h tmax = 2 h
Evaluado en prevencin de TEV3, 10, 30, 60 mg/da No reporte de sangrados
Se hizo una solicitud inicial en Japn pero la retiraron porque el ente de control pidi mas estudios
BetrixabanBD = 47% t1/2 = 19 h
TAK-442BD buena t1/2 = 9 - 13 h tmax = 1 - 2 h
LY-517717BD = 25% - 82% t1/2 = 25 h
Inhibidores Directos
Inhibidores de Cofactores Va y VIIIa
Drotrecogin AlfaRecombinante de la Protena C activa Licencia para tto en sepsis severa Retirado del mercado tras 2 estudios fallidos
RecomodulinAnlogo recombinante del dominio extracelular de la trombomodulina Transforma la trombina en un activador de Protena CBD cercana al 100% t1/2 = 2 3 das
SolulinAnlogo recombinante de trombomodulina En estudio a bajas dosis como coadyuvante en hemofilia Promueve activacin de TAFIThrombin Activated Fibrinolysis Inhibitor
TB-402AC monoclonal IgG4
Inhibidor parcial (40%)Mutacin puntual introducida en MAB.LE2E9 t1/2 = 3 semanas
Inhibidores de Cofactores Va y VIIIa
Inhibidores de la Formacin de FibrinaFrmacos ya aprobados Lepirudin y Argatroban Bivalirudin Uso Tto de trombocitopenia por heparina Alternativa a heparina en PCI Tromboprofilaxis en POP artroplastia cadera
Desirudin
FlovagatramReversible Blanco: Sitio activo Perfil farmacolgico predecible
Alternativa en falla renal crnica con AC anti heparina/PF4
PegmusidarinHirudn qumicamente modificado
Se le han agregado 2 cadenas laterales de polietilenglicol
Desarrollo detenido por sangrado excesivo
OdiparcilPrepara la sntesis de glicosaminoglicanos similares a dermatan sulfatoInhibicin indirecta de trombina Accin sobre cofactor II de heparina
Niveles se estabilizan a los 2 3 das, inicio demorado
Dabogatrn EtexilatoEvaluado para prevencin y tto de TEV Licencia en USA, Canad y Europa como alternativa a warfarina como prevencin en FA Canad y Europa: Prevencin TEV artroplastia cadera o rodilla
Inhibidores de la Formacin de Fibrina