nové trendy v patologické fyziologii 26.11.2003 kalcium
DESCRIPTION
Nové trendy v patologické fyziologii 26.11.2003 Kalcium. Kalcium. Typická distribuce složek plasmatické celkové koncentrace Ca u normálního dospělého. Obrat kalcia v organismu. Intracelulární kalcium ve zdraví a nemoci. Funkce [Ca++] i (100 nM): 1. buněčný růst a dělení buněk - PowerPoint PPT PresentationTRANSCRIPT
60-65% profiltrovaného Ca se pasivně reabsorbujev proximálním tubulu v závislosti na reabsorbci NaCl
15-20% se reabsorbuje v tlustém vzestupném raménkuHenleho kličky kontransportem Na+/K+/2 Cl-
5-10% se reabsorbuje v distálním stočeném kanálku.Tato frakce je regulována: PTH vitaminem D (?) fosfáty v krvi glykemií hladinami insulinu v krvi
Funkce [Ca++]i (100 nM):
1. buněčný růst a dělení buněk2. excitabilita3. kontrakce4. regulace buněčného objemu5. exocytóza
10 000násobný rozdíl v extra- a intracelulární koncentraci Ca je způsoben:
1. limitovanou permeabilitou plasmatické membrány pro Ca++
2. aktivními procesy extruze pro Ca++3. intracelulárními pufry pro Ca++
1. Krystaly Ca solí (AS, pankreat. nekróza, nefrokalcinóza)
2. Vyměnitelné zásoby a/pomalu (hod-dny) b/rychle (s)-ER (SR, kalciosomy),
stimulace pomocí IP3 Kapacita ER (SR) kriticky závisí na
intraluminálních vazných proteinech (kalsekvestrin a kalretikulin).
SERCA=Ca++-ATPáza v SR a ER, PMCA=Ca++-ATP-áza v plasmatické membráně
1. SR/ER Ca++ATP-ázová rodina (SERCA1 a SERCA2, kódované 3 geny)
2. Ca++ATPázová rodina plasmatické membrány (PMCA)
3Na+:1Ca++Závisí na intaktní funkci aktinu, na ATP,
Mg++, pH. Může pracovat v reverzním režimuDominantní role v buňkách s masivními
změnami intracelulárního kalcia-srdeční buňky. Role Ca++ ATP-áz .
1. VOC- napětím ovlivňované kanály2. ROC -glutamátem aktivovane kanály v CNS
nebo ATP -aktivované kanály ve sval. buňkách, neuronech, makrofázích a exokrinních buňkách
3. SMOC- aktivace nebo modulace G-proteiny, protein kinázami a jejich degradačními produkty.
4. CRAC-vysoce selektivní pro Ca++ s konduktancí 1pS.
5. SAC-účastní se v regulaci buněčného objemu
VOC-voltage-operated channel, SMOC=second messenger-operated channel, ROC=receptor-operated channel, SAC=stretch-activated channel
1. IP3 receptor-linked kanál (inhibován kofeinem a heparinem)
2. ryanodine receptor-linked kanál (kationtově selektivní kanál-fyziologická efektorová molekula je cADP-ribóza z -NAD, funguje tkáňově specificky)
Model duální akce aldosteronu: Non-genomická a genomická cesta akce konvergují do společné odpovědi v buněčném jádře.
1. Zánětlivé procesy a/ tkáňové poškození-začíná
poškozením integrity plasmatické membrány
b/ odpověď imunitního systému-tvorba cytokinů, produktů AA
2. Srdeční selhání
• Kalciový overload, způsobený zvýšenou permeabilitou plasmatické membrány v důsledku ischemie (deplece zásob ATP, uvolnění mitochondriálního Ca++ v důsledku kolapsu gradientu H+ přes vnitřní mitochondriální mebránu, pokles vstupu Ca++ do buňky přes voltage dependentní Ca++ kanály)
• Reperfúze-znovu se ustavuje Ca++ gradient přes PM, přesahuje se kapacita buněk vyloučit Ca++. IL-1 ruší protektivní účinek H+ na Ca++ během acidózy.
• Celulární nekróza v důsledku aktivace proteáz a ribonukleáz (Blokátory Ca++ kanálů omezují!)
3. Hypertenze
• zvýšení [Ca++] i v destičkách, erytrocytech, lymfocytech, aortě a renálních buňkách jako hlavní patofyziologický faktor? Alterace v množství nebo aktivitě kalmodulinu?
• pokles extracelulárního Ca++• nerovnováha v homeostáze Na+ (zvýšený uptake+
zvýšená retence ledvinami, nárůst intracelulárního Na+)
• nezměněná aktivita Ca++ ATP-áz• Zvýšená transportní kapacita Na+/Ca++
exchangeru?
BazálníCa++
i
OdpověďCa++
i nastimulaci
Příklad Forma
Postupněstoupající
=/ v důsledkuotupělosti přivysoké Ca++
Infarkt, toxinem-indukovanábuněčná smrt, akutnípankreatitida
Akutní
Zvýšená,stabilní
Hypertenze Chronická
Idiopatické srdeční selhání Chronická
Normální,stabilní
Alzheimerova choroba Chronická
Chronické zánětlivé nemoci(Crohnova n., RA)
Chronická