Nova era u liječenju kronične limfatične leukemije

Sandra Bašić Kinda

KBC Zagreb

UVOD   KLL je najčešće sporo progredirajuća bolest

  Sve bolesnike ne treba liječiti

  Kemoterapija

  Imunoterapija

  „Pametni lijekovi”

  Potporna terapija

  Transplantacija matičnih hematopoetskih stanica

  Desetljećima je kemoterapija bila jedina opcija

  Alkilirajući agensi: klorambucil i ciklofosfamid

  Purinski analozi: fludarabin, pentostatin

Monoklonska protutijela (protu CD20)

  Prvo monoklonsko protu-CD 20 protutijelo

  Rituksimab/ Mabthera

  Kombinacija s fludarabinom i ciklofosfamidom ( R-FC )

  Standardna terapija za mlađe bolesnike, dobrog općeg stanja, bez drugih ozbiljnijih bolesti

  Kombinacija s klorambucilom kod starijih bolesnika

također učinkovitija nego monoterapija

Hallek M., Blood 2017.

Goede V, et al. J Clin Oncol¸2013

57 mj

39 mj

1,5 g

Nova monoklonska protutijela (protu-CD20)

 Ofatumumab

 Obinutuzumab

  CLL 11

Hillman  P.  Lancet.  2015  May  9;385(9980):1873-­‐83

Vjer

ojat

nost

PF

S-a

Vrijeme od randomizacije (mjeseci) 0 4 24 36 44

0

0.6

1.0

8 12 16 20 28 32 40 48 52

0.2

0.4

0.8

Klorambucil Ofatumumab + klorambucil

p<0.001

Goede V, et al. J Clin Oncol¸2013

OBINUTUZUMAB + KLORAMBUCIL Standardna 1. linija liječenja KLLa starijih bolesnika s drugim značajnijim bolestima

Bendamustin – stari lijek, nova budućnost

  Bendamustin

  CLL 10 studija FCR vrs BR

  BR standard liječenja bolesnika dobrog

općeg stanja starijih od 65 godina

Eichhorst B.Lancet Oncol. 2016 Jul;17(7):928-42.

Potporna terapija, zbrinjavanje nuspojava   Učinkovitija terapija

  RFC i RB ( imunokemotrapija)

  Više nuspojava (neutropenija, infekcija)

  Profilaksa infekcija

  Pneumocistis jirovecii ; trimetoprim/sulfametoksazol (2-3x tjedno 2x1 tbl a 960 mg)

  HSV infekcija; aciklovir ( 2-3 x 400 mg)

  ciprofloksacin (2x500 mg ) u bolensika s dužim neutropenijama

  Profilaksa neutropenije

  Primjena faktora rasta granulocita

  Sporiji oporavak koštane srži nakon završetka terapije (ponekad >6 mjesci)

  Hipogamaglobulinemija (manjak gama globulina)

Ciljana terapija

  Male molekule; čije se djelovanje bazira na upletanju u stanične mehanizme preživljavanja

  Ibrutinib

  Inhibitor Brutonove kinaze

  Idelalisib

  Inhibitor fosfoinozitol 3 kinaze delta

  Venetoklaks

  Inhibitor Bcl-2

Ciljana terapija

Modrić

Rebić Perišić

Balogun

Ibrutinib

  HZZO

  Prva linija liječenja bolesnika s KLL koji imaju del 17p ili p53 mutaciju

  Kod prethodno liječenih bolesnika refraktornih na terapiju

  Ili u ranom relapsu (≤24 mjeseca od završetka prethodne terapije)

  Po preporuci specijalista hematologa, primjena nije ograničena na kliničke bolnice

  Lijek izaziva limfocitozu koja može trajati i do 18 mjeseci

 Ne znači da bolest ne odgovara na terapiju

Ibrutinib u odnosu na klorambucil prva linija

Ibrutinib+BR u odnosu na BR

Idelalisib u KLL/SLL

HZZO  Prva linija liječenja bolesnika s KLL koji imaju del 17p ili p53 mutaciju  Kod prethodno liječenih bolesnika refraktornih na terapiju  Ili u ranom relapsu (≤24 mjeseca od završetka prethodne terapije)

•  Studija u relapsu

•  Idelalisib+bendamustin+rituksimab vs Placebo+bendamustin+rituksimab

•  Bolji PFS i OS

Venetoklaks u KLL/SLLu   HZZO

  Za liječenje KLL s delecijom 17 p ili mutacijom gena p53 u bolesnika koji nisu pogodni za liječenje inhibitorom signalnog puta B staničnog receptora ili nisu na njega odgovorili

  Za liječenje KLL u bolesnika u ranom relapsu ili refraktornih na kemoimunoterapiju i inhibitor signalnog puta B-staničnog receptora.

  Zbog brzog djelovanja može doći do naglog raspada tumorskih stanica

  Sindrom lize tumora

  Oštećenje bubrega

  Porast kalija, poremećaj drugih elektrolita

Praktične preporuke kod terapije ibrutinibom i idelalisibom

Ibrutinib •  Blaža kožna krvarenja su

česta i bezopasna

•  Ne kombinirati ga s varfarinom (Martefarinom)

•  Ukoliko trebate lijekove protiv zgrušavanja konzultirati hematologa

•  Prekinuti ibrutinib 3-7 dana prije invazivnih procedura (kiruški zahvati, vađenje zuba)

•  Kontrolirati srčani ritam

Idelalisib •  Profilaktička

primjena kotrimoksazola (Sulotrim, Sinersul)

•  Javiti se liječniku: u slučaju proljeva, kašlja i poteškoća s disanjem

•  Kontrola jetrenih enzima

Zaključak

  STANDARDNA TERAPIJA –IMUNOKEMOTERIJA

  Mladi bolesnici dobrog općeg stanja, bez drugih značajnijih bolesti

  RFC

  Bolesnici ≥ 65 godina i mlađi s drugim bolestima

  RB

  Bolesnici ≥70-75 godinai

  G-klorambucil

NOVI LIJEKOVI

  Učinkovitost:

  ibrutinib > venetoklaks > idelalisib

  Venetoklaks i idelalisib učinkovitiji su u kombinaciji s rituksimabom

  Ibrutinib čini se ne treba pomoć

  Toksičnost:

  ibrutinib < idelalisib

  venetoklaks čini se najmanje toksičan

  Hvala na pažnji