nouvel immunosuppresseur: nulogic belatacept

Nouvel Immunosuppresseur: Nulogic Belatacept

Pr Antoine Durrbach

Hopital Le Kremlin Bicetre

La Transplantation Rénale: Médecine de Remplacement

Le 24-12-1952

Evolution des résultats en fonction des traitements Immunosuppresseurs

Slide courtesy of Dr. Meier-Kriesche

Foley R, et al, Am J Kidney Dis. 1998;32(Suppl 3):S112.

Mortalité Cardio-Vasculaire après Transplantation rénale

0.001

0.01

0.1

1

10

100

25–34 35–44 45–54 55–64 65–74

Age (années)

Mo

rtal

ité

an

nu

elle

(%

)

Hemodialyse

Transplantation Renal

Population Générale

Perte de Greffons et Décés

USRDS adult, 1st kidney-only transplants, 1995–2003, who died with functioning graft (n=10,648)

Callaghan & Bradley. In: Hornick, Rose, eds. Methods in Molecular Biology 2006; 333:1-28

Causes de Décés Perte de Greffon

Pathogénèse de la Néphropathie d’allogreffe

CAN

ICN Toxicité

Immunologie

Hypertension

Dyslipidemie

Ischémie Froide

Récidive de Maladie

Donneur

IgG

Insuffisance Rénale Chronique Stade 4 Stage 4 (<29ml/min) après greffe d‘Organe

Ojo, NEJM 2002.

Fonction Rénale à 1 an: Facteur de risque de perte de Greffons et de Décés

0

20

40

60

80

100

0 12 24 36 48 60

Surv

ie d

e G

reff

on

s (%

)

Temps après la greffe (mois)

Surv

ie d

e M

alad

es

(%)

1.0–1.5 < 1.0

2.1–2.5 1.6–2.0

> 3.0 2.6–3.0

SCr (mg/dl)

Perte de Greffons Décés Cardio-Vasculaire

Meier-Kriesche H-U, et al. Transplantation 2003; 75:1291–6.

2.6–4.0 2.2–2.5 1.9–2.1 1.7–1.8 1.5–1.6 1.3–1.4 < 1.3

SCr (mg/dl)

0 12 36 72 60 120

100

98

96

94

90

90

Hariharan S et al. Kidney Int. 2002; 62:311–8

Temps après la greffe (mois)

Objectifs pour de nouvelles Molécules

Limiter les Infection

Preserver la Fonction Rénale

Reduire les facteurs de Risques Cardio Vasculaires

Reduire l’apparition de Tumeurs

Prevenir la survenue Rejet aigu

Les réponses immunitaires au cours d’une allogreffe rénale

Second Signal

Halloran PF, NEJM, 2004

Famille second signal

La Co-Stimulation est nécessaire pour une activation Complète du Lymphocyte T

CTLA-4 régule négativement l'activation des lymphocytes T

•CTLA4 se lie avec une plus grande avidité

CD80/86 de CD28

•CTLA4 régule négativement l'activation des

lymphocytes T

•CTLA4 (CD152) est induite par

activation des lymphocytes T

•CTLA4 est structurellement similaire à

CD28

Belatacept: un puissant blocage de la co-stimulation

En comparaison avec CTLA4Ig, LEA29Y a:

avidité 4 fois plus élevée pour CD86

avidité 2 fois plus élevée pour CD80

~ 10-fois plus puissant pour inhibition de l'activation des lymphocytes T in vitro

Une efficacité accrue à la prévention du rejet en transplantation rénale chez le primate

Fragment

Extracellulaire de

CTLA4 (CD152)

Fragment du

domaine Fc de

IgG1

L104

A29

Tolerance : Pancreas Islet model Treatment CTLA4-Ig/CD40L

Non Traitée CTLA4-Ig/CD40L

HLA miss match

A A

A

B B

B

B

C

Lehnert et coll., Transplantation, 2000, 69, 1176-85

CD4 apoptosis

BENEFIT and BENEFIT-Ext : Schéma des Etudes

Randomization

Primary clinical endpoints

10 mg/kg

14 28 42 56 70 84 112 140 168 DAY 1 5

5 mg/kg every 4 weeks

Cyclosporine*

Belatacept MI*

Belatacept LI* 10 mg/kg

5 mg/kg every 4 weeks

14 28 56 84 112 DAY 1 5

150–250 ng/ml

28 DAY 1

150–300 ng/ml

36

months

24

months

12

months

6

months

*All patients received basiliximab induction, mycophenolate mofetil, and corticosteroids

666 Malades 543 Malades

NEJM 2005, 353, 770-81; AJT 2010, 10, 547-57; AJT 2010, 10, 535-46; JASN 2010, 21, 1587_96; AJT 2012, 12, 630-9;

Evaluation de la Fonction rénale

50 50

43

0

10

20

30

40

50

60

70

GFR MDRD formula (calculated)

Mean

GF

R (

mL

/min

/1.7

3 m

2)

MI

LI

CsA

p < 0.01

p < 0.01 68 68

54

0

20

40

60

80

Me

an

GF

R (

mL

/min

/1.7

3 m

2)

p < 0.0001

p < 0.0001

GFR MDRD formula (calculated)

BENEFIT BENEFIT - EXT

Evolution de la Fonction Rénale

0

10

20

30

40

50

60

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36

Me

an c

GFR

(9

5%

CI)

Month

Belatacept MI

Belatacept LI

Cyclosporine

0

10

20

30

40

50

60

70

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36

Me

an c

GFR

(9

5%

CI)

Month

Belatacept MI

Belatacept LI

Cyclosporine


Incidence of Acute Rejection Episodes

18 18

14

0

10

20

30

40

Pa

tie

nts

(%

)

Both belatacept groups met 20% NI margin vs CsA

22

17

7

0

10

20

30

40

Pa

tie

nts

(%

) * †


Impact du rejet sur fonction rénale à 3 mois

Error bars indicate 95% CI

AR status by year 2

Missing cGFR after graft loss or death imputed as 0 and LOCF if still missing

46

6967

53

4037

0

20

40

60

80Patients without AR

Patients with AR

Belatacept MI Belatacept LI Cyclosporine

n=19

9

n=18 n=184 n=39 n=166 n=53

Mean

cG

FR

(m

L/m

in/1

.73 m

2)

21

44 45

34

33 33

23

0

20

40

60

80 Patients without AR

Patients with AR

Belatacept MI Belatacept LI Cyclosporine

n=156 n=28 n=143 n=31 n=151 n=32

Mean

cG

FR

(m

L/m

in/1

.73m

2)


Evolution du Score de Framingham (BENEFIT + BENEFIT-EXT)

• Réduction de la pression artérielle et des anti Hypertenseurs

• Diminution des Dyslipidémies

• Diminution du Diabète de novo

-0,5

-0,4

-0,3

-0,2

-0,1

0

0,1

0,2

0,3

0,4

Mea

n c

han

ge

fro

m b

asel

ine

Belatacept MI (n = 403)

Belatacept LI (n = 401)

CsA (n = 405)

*

† *p = 0.017 vs CsA

†p < 0.0001 vs CsA

23

Résumé : Tolérance

Characteristic, n (%)

Belatacept MI

(n=219)

Belatacept LI

(n=226) CsA

(n=221)

Décés 6 (3) 3 (1) 7 (3)

Effets secondaires Sévères (SAEs)

112 (51) 100 (44) 126 (57)

Arret pour SAEs 8 (4) 12 (5) 12 (5)

Effets Secondaires (AEs) 218 (100) 225 (100) 219 (99)

Arrets pour AEs 9 (4) 13 (6) 21 (10)

Belatacept MI

(n=184)

Belatacept LI

(n=175) CsA

(n=184)

8 (4) 3 (2) 7 (4)

129 (70) 113 (65) 130 (71)

22 (12) 22 (13) 21 (11)

182 (99) 174 (99) 184 (100)

25 (14) 26 (15) 31 (17)

BENEFIT BENEFIT-Ext

Pas d’arret de traitement pour des intolérances lors des perfusions

Aucun phénomène d’anaphylaxis ou d’hypersensitivité au belatacept

Aucune Pre-medication avant l’infusion de belatacept

Comparée aux perfusions controles pas de différence pour les effets secondaires lors de l’infusion de belatacept

24

Evolution des Infections Sévères

0%

10%

20%

30%

40%

50%

0 6 12 18 24 30 36

Time (months)

Pro

bab

ilit

y o

f S

eri

ou

s I

nfe

cti

on

(%

) Cyclosporine

Belatacept MI

Belatacept LI

Patients at Risk

Belatacept MI 477 311 267 233 222 138 74

Belatacept LI 472 330 293 266 243 154 82

Cyclosporine 476 311 257 215 192 113 47

CsA MI

LI

Grinyo et al. AST 2010

n (%)

Belatacept MI

n = 477

Belatacept

LI n = 472

CsA n = 476

Serious infections 174 (37) 150 (32) 171 (36)

Viral infections 189 (40) 172 (36) 166 (35)

CMV 66 (14) 63 (13) 70 (15)

Polyoma virus* 32 (7) 16 (3) 26 (6)

Herpes 73 (15) 61 (13) 46 (10)

Fungal infections 106 (22) 81 (17) 98 (21)

Tuberculosis† 5 (1) 4 (1) 1 (<1)

25

Survenue de Tumeurs malignes

Number (%) of Patients

Belatacept MI n = 477

Belatacept LI n = 472

CsA n = 476

All malignant neoplasms* 46 (10) 27 (6) 34 (7)

Fatal malignant neoplasms 5 (1) 4 (1) 5 (1)

Non-melanoma skin cancer 17 (4) 7 (2) 15 (3)

Malignant neoplasms excluding non-melanoma skin cancers

30 (6) 21 (4) 20 (4)

PTLD† 8 (1.7) 6† (1.2) 2 (0.5)

* Patients counted once in the all malignant neoplasms row could be counted in more than 1 row appearing below it † Includes one case reported after June/July 2009

26

Facteurs de Risques de PTLD

– Hazard ratios pour le développement de PTLD: • EBV negative = 15.3 (95% CI: 4.7, 50.4)

• agents depletants les Lymphocytes T = 5.0 (1.4, 17.8)

• maladie à CMV = 3.8 (1.1, 13.3)

– Risque Relatif avec des agents depletants les Lymphocytes T et la maladie à CMV est comparable à celui observé pour les malades traités par Inhibiteurs de la calcineurine

– Risque of PTLD cérébraux tendent à être plus faible dans le groupe LI patients que MI patients (HR = 0.37 (95% CI: 0.07, 1.86)

27

Status EBV(–) du receveur est le facteur de risque principal de PTLD

7,3

5,2

2,1

0,7 0,5 0,2

1,8

0

1,8

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

All PTLD

CNS PTLD

Renal PTLD

Perc

en

t o

f P

ati

en

ts

Belatacept, EBV (–) Belatacept, EBV (+) Cyclosporine, EBV (–)

7/96 6/805 1/57 5/96 4/805 0/57 2/96 2/805 1/57

*Does not include 1 EBV unknown patient in the belatacept MI group, and 1 EBV unknown in the cyclosporine group.

There are no cases of PTLD in CsA EBV(+) patients.

Avenir

• Induction:

– Thymoglobulines : Réduction des rejets

• Association

– mTOR (Certican, Rapamune): Efficacité, Réduction des tumeurs

• Conversion

– ICN Nulogic : reduire Rejets aigus, améliorer la fonction rénale

FTY720

FK778

CP- 690

550

AB10693

Anti-CD20

LEA29Y

ISA247

GENZ

29155

LF

150195

Etc…

HuM291

Campath3

hOKT3g1

Anti-CD11

Conclusions

• Le développement de nouveaux Immunosuppresseurs est nécessaire pour améliorer la survie des greffons et des malades

• Le Bélatacept en remplacement de la cyclosporine permet de prevenir la survenue de rejet, améliore la fonction rénale et réduit la survenue d’HTA, de dyslipidémie et de diabète de novo par rapport à la cyclosporine A

• Il est associé à un accroissement de l’incidence de rejet (dose la plus forte). Parmi les effets secondaires, la survenue de Lymphomes est plus fréquente chez les receveurs EBV négatifs: la molécule est indiqué pour les malades EBV+

• Très bonne tolérance clinique des perfusions.

nouvel immunosuppresseur: nulogic belatacept

Documents