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NOUVEAUX TRAITEMENTS MEDICAUX DU CANCER DE LA PROSTATE Roanne 21 mars 2013
Aline Guillot Institut de Cancérologie Lucien Neuwirth
Traitements du CPRC avancé � Hormonothérapie
� Analogues LH RH � An5 androgènes: bicalutamide � Antagoniste de la LH RH: Degarelix (FIRMAGON®)
� Chimiothérapie � Docetaxel (TAXOTERE®) � Mitoxantrone (NOVANTRONE®) � Cabazitaxel (JEVTANA®)
� Radiothérapie externe � Radiothérapie métabolique
� Stron5um, samarium
� Bisphosphonates
Mise à jour des traitements médicaux du cancer de prostate en 2013
� Hormonothérapie ◦ Enzatulamide ◦ Acétate d’abiraterone
� Chimiothérapie: ◦ cabazitaxel
� Prise en charge des métastases osseuses ◦ Alpharadin ◦ denosumab
Mise à jour des traitements médicaux du cancer de prostate en 2013
� Point sur les autres thérapies ◦ Les échecs…. � Suni5nib, dasa5nib bevacizumab
◦ Promesses… � Cabozan5nib � Sipuleucel T (PROVENGE®) � Tasquinimod � Ipilimumab (YERVOY®) � OGX 011
Mécanisme d’acEon du MDV3100 (enzalutamide)
DHT
T
RA 1 X
X RA
X
2
3
Inhibi5on de la liaison des androgènes au RA
Inhibi5on de la transloca5on nucléaire/RA
Inhibi5on de l’associa5on du RA avec l’ADN
Cytoplasme cellule
Noyau Apoptose
MDV3100
ASCO® 2012 -‐ D’après De Bono JS et al., abstr. 4519 actualisé
l Cancer de prostate, Résistant à la castration l Après échec de docetaxel l Corticoïdes autorisés mais non obligatoires (30% des patients)
Population de patients
l n= 1199 patients progressifs mCRPC
Enzalutamide 160 mg /j (n = 800)
* En échec de docetaxel
2:1
Placebo (n = 399)
Objectif principal: Survie globale
l Age médian 69 ans l Statut ECOG 0-1 (8%
de PS 2) l 92% de métastases
osseuses l 8-11% de M+ hépatiques l 15% de M+ pulmonaires l 70% de M+ non
osseuses
Toxicité Grade ≥ 3
Enza (%) Placebo (%)
FaEgue 7,3 6,3 Tr cardiaques 0,9 2 Bio HépaEque 0,4 0,8 Epilepsie 0,6 0 (effet neuroprotecteur de certains androgènes?)
Scher et al. N Engl J Med. 2012 Sep 27; 367(13):1187-‐97
AFFIRM : étude de Phase III randomisée Enzalutamide (MDV 3100) vs Placebo
l En survie globale: 18.4 vs 13.6 mois l Moindre bénéfice si corticoïdes *
l En survie sans progression l En qualité de vie l Profil de toxicité très favorable...
Confirmation de l’efficacité du MDV 3100 chez les patients résistants à la castration post-docetaxel
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24
Durée en mois
HR = 0,631 (0,529;0,752) P<0.0001 37% reduction in risk of death
Enzalutamide: 18,4 months 95% CI: 17,3; NYR
Placebo: 13,6 months 95% CI: 11,3; 15,8 Su
rvie G
loba
le
60
50
40
30
20
10
0 Total score
43 18
Physical WB
31 17
Social/Family WB
25 16
Emotional WB
42 22
Functional WB
42 20
FACT-‐G
45 21
PCS
54 26
TOI
35 17 Patient
s with im
prov
emen
t (%
)
*
* ℗ ̂
* * *
*
*
*p<0.001 ˆp=0.006
MDV3100 (n=651) Placebo (n=257)
De Bono et al. ASCO 2012. Abstract 4519
Bénéfices de l’Enzalutamide Qualité de Vie
Scher et al. N Engl J Med. 2012 Sep 27; 367(13):1187-‐97 Scher et al.ASCO GU 2013.Abstract 6 PREVAIL: MDV 3100 pré chimio
COU-‐AA 301: abiraterone post chimiothérapie
De Bono and al.NEnglJMed.2011 May 26;364(21):1995-2005 Fizazi and al. Lancet Oncol 2012 Oct;13(10):983-92*
N=1195 post docetaxel
R = 2:1 (797 patients/ (398 patients) prednisone 5 mg X2 +1000 mg d’ abiraterone acetate) ou placebo
SG actualisée 15.8 vs 11.2 MOIS*
CPRCM pré chimiothérapie : Etude COU-‐AA 302 Abiraterone
� Étude de phase III multicentrique, randomisée, double-aveugle versus placebo conduite dans 151 sites de 12 pays ; États-Unis, Europe, Australie, Canada
� Stratification par performance status ECOG 0 versus 1
Abiratérone 1 000 mg/j +
prednisone 5 mg x 2/j (n = 546)
Critères de jugement Co-principaux • SSP par revue
centralisée • SG
Secondaires • Temps à utilisation
opiacés (douleur) • Temps à instauration
de chimiothérapie • Temps à détérioration
PS (ECOG) • Temps à progression
du PSAs
Placebo journalier + prednisone 5 mg x 2
(n = 542)
• CPRCm chimio-‐naïf en progression (n planifié = 1 088)
• Asymptomatique ou faiblement symptomatique
R
Schéma de l’étude
ASCO® 2012 - D’après Ryan CJ et al., LBA4518 actualisé
Forte tendance à à l’amélioration de la SG
100
80
60
40
20
0 0
Su
rvie
san
s p
rog
ress
ion
(%
)
3 6 9 15 18 12
546 542
489 400
340 204
164 90
12 3
0 0
AA Placebo
46 30
Temps jusqu’à progression ou décès (mois)
AA + P PL + P
AA + P (médiane, mois) : NON ATTEINTE Placebo + P (médiane, mois) : 8,3mois HR = 0,43 ; IC95 : 0,35-‐0,52 (p < 0,0001)
ASCO 2012 - D’après Ryan CJ et al., LBA4518 actualisé
Patients à risque (n)
CPRCM pré chimiothérapie :Etude COU-‐AA 302 Acétate d’abiraterone
Amélioration statistiquement significative de tous les critères de jugement secondaires
ASCO 2012 - D’après Ryan CJ et al., LBA4518 actualisé
Abiratérone + prednisone
Placebo + prednisone
Médiane (mois) Médiane (mois) HR (IC95) p
Temps à opiacés (douleur cancéreuse)
NR 23,7 0,69
(0,57-‐0,83) 0,0001
Temps à instaura5on chimiothérapie 25,2 16,8
0,58 (0,49-‐0,69)
< 0,0001
Temps à détériora5on PS (ECOG)
12,3 10,9 0,82
(0,71-‐0,94) 0,0053
Temps à progression du PSA 11,1 5,6
0,49 (0,42-‐0,57)
< 0,0001
CPRCM pré chimiothérapie : Etude COU-‐AA 302 Abiraterone
AdministraEon et surveillance
� 4 comprimés en une prise à distance des repas
� Associa5on obligatoire avec des cor5coïdes � Pas de Spironolactone ( ac5va5on RA) � Surveillance TA, kaliémie, réten5on hydrique une fois par mois
� Biologie hépa5que ◦ 1er trimestre: deux fois par mois ◦ 2ème trimestre: une fois par mois ◦ Immédiate si suspicion d’hépatotoxicité
Autres � TAK 700: orteronel ◦ Inhibi5on du CYP 17
� ARN 509 ◦ inhibiteur du RA
PerspecEves � Associa5ons? � Séquences ? � Essais dans la récidive biologique, avec RT …
Cabazitaxel 25 mg/m²/3 sem. + prednisone 10 mg/j pour 10 cycles
(n = 378)
Mitoxantrone 12 mg/m²/3 sem. + prednisone 10 mg/j pour 10 cycles
(n = 377)
Patients avec CPRCm ayant progressé
durant ou après docétaxel 146 sites, 26 pays (n = 755)
Étude TROPIC (1) : cancer de la prostate métastatique résistant à la castration en échec du docétaxel Étude d’enregistrement de phase III du cabazitaxel versus mitoxantrone
Chimiothérapie: cabazitaxel
§ Objectif principal : survie globale § Objectifs secondaires : survie sans
progression, taux de réponse et tolérance
§ Inclusion : les patients avec maladie mesurable doivent avoir progressé (RECIST), avoir de nouvelles lésions ou être en progression PSA
Facteurs de stratification ECOG PS (0-1 versus 2) maladie mesurable versus non mesurable
De Bono JS et al., Lancet.2010 Oct 2;376(9747)
Chimiothérapie: cabazitaxel Étude TROPIC (2) : survie globale (analyse en intenEon de traiter)
PaEents à risque (n)
Survie (%
)
80
60
40
20
0
100
0 6 12 18 24 30 Mois
377 378
300 321
188 231
67 90
11 28
1 4
MP CBZP
CBZP
MP
MP CBZP
Médiane survie globale 12,7 15,1
HR 0,7
IC95 0,59-‐0,83
p < 0,00001
De Bono JS et al., Lancet.2010 Oct 2;376(9747)
CBZP : cabazitaxel + prednisone ; MP : mitoxantrone
Administra5on et surveillance � Chimiothérapie IV � Associa5on avec des cor5coïdes � Effets secondaires ◦ Neutropénie ◦ Diarrhée ◦ Toxicité hépa5que
� Surveillance NFP et bilan hépa5que avant traitement
� NFP en cas de fièvre � Facteurs de croissance associés (58%gr ≥3)
Métastases osseuses: Alpharadin
Brady et al.CancerJ 2013 Jan;19(1):71-8.
Range of alpha-‐particle
Radium-‐223 Bone surface
Etude « ALSYMPCA » l 921 Patients l Critères d’Inclusion:
è CRPC symptomatique è > 2 lésions osseuses è Pas d’atteinte viscérale è Post Docetaxel ou CI ou refus
chimio)
Alpharadin (n=615) 50kBq/kg /4 semaines x 6
Placebo (n=307) 1 inj./4 semaines x 6
2:1
l Objectif principal : survie globale
l Radium-223: l mimétique du Ca2+ l Excrétion dans le tube digestif l Cible les métastases osseuses l Faible pénétration dans les tissus
adjacents
“Nouveau standard pour le traitement du Cancer de prostate avec métastases osseuses” (C. Parker)
Événements osseux: l Objectif secondaire l Temps jusqu’au 1er événement osseux: Radium-‐223,n=541
Médiane SG: 14,9 mois
27
HR 0,695; 95% Cl, 0,581-‐0,832
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0
Month 0 3 6 9 12 15 18 21 24
Placebo, n=268 Médiane SG: 11,3 mois
%
p=0.00007
SURVIE GLOBALE
è Alpha Radin : 12.2 mois è Placebo : 6.7 mois è HR : 0;658 95% CI [0.522-‐0.830] è p = 0.00037
Métastases osseuses : Alpharadin
Brady et al.CancerJ 2013 Jan;19(1):71-8.
PDGF, BMPs TGF-‐β, IGFs FGFs, Ca2+
Denosumab: anEcorps anE RANK Ligand
Osteoblasts
RANKL
RANK
Denosumab Tumor Cell
FormaEon Inhibited
ApoptoEc Osteoclast
PTHrP, BMP, TGF-‐β, IGF, FGF, VEGF, ET1, WNT
Essai de phase III Denosumab vs Acide zolédronique
l ATCD d’au moins 1 lésion osseuse visible radiologiquement
l Pas d’uElisaEon antérieure d’un biphosphonate par voie IV
Denosumab 120 mg SC + Placebo IV
Sur 15 minutes / 4 semaines
Placebo SC + Acide Zoledronic 4 mg IV
Sur 15 minutes / 4 semaines
n = 1901
l ObjecEf ateint: Denosumab retarde l’appariEon des evnts osseux è Durée du traitement ? è Effet rebond à l’arrêt ? è Effet pour tous les paEents ? è Impact sur la QdV ?
l QuesEons :
Fizazi et al. Lancet. 2011 Mar 5;377(9768):813-22
ObjecEf principal: temps jusqu’au premier évènement osseux ( non infériorié)
ObjecEfs secondaires temps jusqu’au 1er evnt osseux (supériorité) temps jusqu’au 1er evnt osseux suivant toxicité
Métastates osseuses : denosumab
Le Denosumab prolonge le temps sans métastase osseuse chez les patients à haut risque
l Objectif principal : Survie sans progression osseuse
Denosumab en prévenEon des métastases osseuses paEents avec cinéEque agressive de PSA.
Population N Survie
sans M+ osseuse
Différence entre les 2 bras
Hazard ratio 95% CI P value
Tous Patients D: 716 P: 716
D: 29.5 P: 25.2 4.2 8.5 0.73-0.9
8 0.028
PSADT <6 mois
D: 419 P: 427
D:25.9 P: 18.7 7.2 0.77 0.64-0.9
3 0.0064
D= denosumab; P= placebo
Placebo
Denosumab 120mg SC: mois n = 1432
PSA ≥8 ng/ml et/ou
PSA DT ≤ 6 mois
ASCO® 2012 - D’après Saad F et al., abstr. 4510 actualisé
Denosumab: XGEVA® � Risque d’ONM < 2% � Contrôle et mise en état dentaire avant traitement
� Contrôle phosphocalcique avant première administra5on
� Contrôle calcémie � avant administra5ons suivantes � Prise obligatoire de calcium et vitamine D3 � Une injec5on sous cutanée par mois � Pas d’adapta5on à la fonc5on rénale
Autres thérapies: ciblées, immunothérapie, autres � Les échecs ◦ Sunitinib, sorafenib, temsirolimus,
bevacizumab (1) ◦ ASCO GU 2013: Aflibercept, dasatinib…
� A venir ◦ Cabozantinib (2)
◦ Immunothérapie: � Sipuleucel T ( PROVENGE®) (3) � tasquinimod � ipilimumab (YERVOY®)
◦ OGX 011(Custirsen) (1) Fizazi K et al. Lancet. 2011;377:813–22. (2) Smith et al. Jclin Oncol 2013;31(4):412. (3)N Engl J Med.2010 Jul 29;363(5):411-‐22
Cancer de la prostate métastaEque
D’après Hussain M et al., abstr. 4516 actualisé
Inhibiteur de MET et VEGFR2
cabozantinib
Smith and al..J Clin Oncol2013 Feb 1;31(4):412-9
SSP 23.9 mois vs 5.9 A venir essais COMET 1 et 2
tasquinimod � Immunomodulateur � Anti angiogénique � Etude de phase III en première ligne
métastatique
ipilimumab � Ac monoclonal anti CTL4 � CTL4:récepteur inhibant l’action des
cellules T � Etudes de phase III en première ligne
métastatique pré ou post TXT en attente
immunothérapie
� Sipuleucel T: PROVENGE® ◦ Essai de phase III : IMPACT ◦ Cellules CD 54 + exposant le PAP ◦ N=512 ◦ Résultats: SG 25.8 vs 21.7 mois en faveur du sipuleucel T ◦ Approba5on FDA
Kantoff PW et al. Sipuleucel-T immunotherapy for castrate-resistant prostate cancer. N Engl J Med.2010;363(5):411-422.
Immunothérapie: sipuleucel T
Kantoff PW et al. Sipuleucel-T immunotherapy for castrate-resistant prostate cancer. N Engl J Med. 2010;363(5):411-422.
Approuvé par la FDA en 2010 Essais en Europe mis en place
Conclusions � Progrès thérapeu5ques MAJEURS � dans le CPRC avancé � Choix thérapeu5que qui fait discuter de la stratégie en séquence et pour les HT en associa5on
� Etudes dans les phases plus précoces � Coûts et toxicités à gérer…. � bénéfice à évaluer pour les nouvelles thérapeu5ques
MDV 3100 Les effets du MDV3100 sur le récepteur aux androgènes ≠ de ceux du bicalutamide
1. Affinité de fixaEon aux récepteurs aux androgènes (RA) • DHT ~5nM • Bicalutamide ~160 nM • MDV3100 ~35 nM
2. TranslocaEon nucléaire du RA • DHT ++++ • Bicalutamide ++++ • MDV3100 ++
3. FixaEon à l’ADN • DHT ++++ • Bicalutamide ++ • MDV3100 -‐
4. Recrutement des coacEvateurs • DHT ++++ • Bicalutamide ++ • MDV3100 -‐
Ligand HD
DBD
NTD
HSP9
0
LBD
POLII
2
3
4
1
ADN
1
ASCO 2009 -‐ D’après Scher X et al., abstract 5011 actualisé
96