nghiÊn cỨu kẾt quẢ ĐiỀu trỊ phẪu thuẬt vÀ mỘt sỐ yẾu …
TRANSCRIPT
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI
HOÀNG MINH ĐỨC
NGHIÊN CỨU KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ PHẪU
THUẬT VÀ MỘT SỐ YẾU TỐ NGUY CƠ TÁI
PHÁT, DI CĂN SAU PHẪU THUẬT UNG THƯ
ĐẠI TRỰC TRÀNG TRIỆT CĂN
Chuyên ngành : Ngoại tiêu hoá
Mã số : 62720125
TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SỸ Y HỌC
HÀ NỘI – 2019
CÔNG TRÌNH ĐƯỢC HOÀN THÀNH TẠI
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI
Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS. Nguyễn Thanh Long
Phản biện 1:
Phản biện 2:
Phản biện 3:
Luận án sẽ được bảo vệ trước Hội đồng chấm luận án cấp Trường
Họp tại Trường Đại học Y Hà Nội.
Vào hồi giờ ngày tháng năm 2019
Có thể tìm hiểu luận án tại các thư viện:
- Thư viện Quốc gia;
- Thư viện Trường Đại học Y Hà Nội;
ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư đại trực tràng (UTĐTT) là một trong những bệnh lý ác
tính thường gặp nhất, theo thống kê của tổ chức Y tế thế giới 2019 cho
thấy hàng năm có khoảng 1,8 triệu ca mới mắc và 861.000 người chết do
bệnh lý này. Mặc dù những năm gần đây, y học đã có những tiến bộ vượt
bậc trong chẩn đoán và điều trị UTĐTT, nhưng tái phát, di căn sau phẫu
thuật triệt căn điều trị UTĐTT vẫn là một thách thức rất lớn đối với các
thày thuốc lâm sàng. Trên thế giới, đã có nhiều nghiên cứu về UTĐTT
tái phát sau mổ, các nghiên cứu cho thấy tỷ lệ gặp khoảng 20-30%, trong
đó 60-80% gặp ở 2 năm đầu sau mổ. UTĐTT được coi là tái phát khi phát
hiện những tổn thương ác tính mới, có thể tại chỗ hoặc di căn, ở những
bệnh nhân đã được phẫu thuật triệt căn điều trị UTĐTT. Nguy cơ tái phát
phụ thuộc vào nhiều yếu tố trong đó chủ yếu là giai đoạn bệnh, đặc điểm
phẫu thuật và điều trị bổ trợ sau mổ. Để phát hiện UTĐTT tái phát cần
thăm khám định kỳ sau mổ bằng các thăm khám lâm sàng và cận lâm
sàng như: định lượng kháng nguyên ung thư bào thai (CEA), siêu âm gan,
chụp XQ phổi, nội soi đại tràng ống mềm - sinh thiết, chụp CT, chụp
MRI, chụp PET – CT... Đối với UTĐTT tái phát phẫu thuật vẫn là
phương pháp điều trị chủ yếu, tuy nhiên khả năng phẫu thuật được hay
không phụ thuộc vào vị trí tái phát và mức độ phát triển của khối u. Tiên
lượng sau mổ UTĐTT tái phát phụ thuộc vào nhiều yếu tố như thời gian
tái phát sau mổ, giai đoạn bệnh, điều trị bổ trợ không. Những năm gần
đây số lượng bệnh nhân UTĐTT tái phát được phát hiện và điều trị phẫu
thuật ngày càng tăng. Tuy nhiên ở nước ta các công trình nghiên cứu về
vấn đề này chưa đầy đủ. Vì vậy, nghiên cứu về kết quả điều trị phẫu thuật
và một số yếu tố nguy cơ tái phát, di căn sau phẫu thuật UTĐTT triệt căn
là cần thiết và có ý nghĩa khoa học, nhằm khái quát được đặc điểm tái
phát, điều trị và kết quả điều trị tái phát cũng như chỉ ra được những yếu
tố nguy cơ tái phát sau mổ UTĐTT. Các mục tiêu nghiên cứu:
1. Mô tả đặc điểm tái phát, di căn sau phẫu thuật ung thư đại trực tràng triệt
căn.
2. Đánh giá kết quả phẫu thuật ung thư đại trực tràng tái phát, di căn.
3. Phân tích một số yếu tố nguy cơ tái phát, di căn của ung thư đại trực tràng.
NHỮNG ĐÓNG GÓP CỦA LUẬN ÁN
1. Ý nghĩa của đề tài
Kết quả nghiên cứu giúp cho các thầy thuốc Ngoại tiêu hoá hiểu rõ
hơn về sự tái phát của ung thư đại trực tràng: vị trí tái phát, thời gian tái
phát, mức độ tái phát, di căn, chỉ định phẫu thuật ung thư ĐTT tái phát
và kết quả điều trị tái phát gần và xa. Đồng thời kết quả nghiên cứu xác
định các yếu tố nguy cơ tái phát như: tuổi, giai đoạn bệnh, độ biệt hoá,
type mô bệnh học, đặc điểm phát triển khối u theo Bormann, chỉ số
Petersen (gồm nhiều yếu tố: xâm lấn mạch máu, u xâm lấn ra thanh mạc,
xấn lấn diện cắt, khối u hoại tử thủng), từ đó giúp phẫu thuật viên tiêu
hoá tư vấn điều trị bổ trợ cho những bệnh nhân có nguy cơ tái phát cao.
Nghiên cứu có ý nghĩa thực tiễn cao góp phần cung cấp đầy đủ thông
tin về đặc điểm tái phát, các chỉ định, phương pháp phẫu thuật và kết quả
điều trị tái phát sau phẫu thuật triệt căn ung thư đại trực tràng. Hơn nữa,
đề tài cung cấp thông tin về những yếu tố nguy cơ tái phát cao giúp cho
quá trình điều trị sau phẫu thuật triệt căn UTĐTT được hiệu quả hơn.
Nghiên cứu có ý nghĩa khoa học với bố cục chặt chẽ, phương pháp xử
lý số liệu phù hợp. Các số liệu nghiên cứu được xử lý bằng các thuật toán
y học hiện đại giải quyết tốt được 3 mục tiêu nghiên cứu đề ra.
Đề tài có tính sáng tạo, tính mới và cập nhật, lần đầu tiên so sánh đối
chiếu giữa 2 nhóm tái phát và không tái phát để đưa ra các yếu tố nguy
cơ tái phát tại Việt Nam.
2. Cấu trúc luận án.
Luận án gồm 148 trang với 87 bảng, 5 biểu đồ, 2 sơ đồ, 20 hình. Cấu
trúc của luận án bao gồm 4 chương cơ bản: Đặt vấn đề 2 trang; Chương
1 - tổng quan tài liệu 40 trang; Chương 2 - đối tượng và phương pháp
nghiên cứu 15 trang; Chương 3 - kết quả nghiên cứu 36 trang; Chương 4
- bàn luận 50 trang và kết luận 3 trang, tài liệu tham khảo có 255 tài liệu
(18 tài liệu tiếng việt; 237 tài liệu tiếng anh).
Chương 1: TỔNG QUAN
1. Đặc điểm tái phát
Định nghĩa UTĐTT được coi là tái phát khi phát hiện những thương
tổn ác tính mới, có thể tại chỗ hoặc di căn, ở các bệnh nhân đã phẫu thuật
ung thư đại trực tràng triệt căn, đồng thời kết quả giải phẫu bệnh lần này phù
hợp với kết quả giải phẫu bệnh của lần mổ trước.
Đặc điểm tái phát: Ung thư tái phát có thể tại chỗ (tại miệng nối,
khung đại trực tràng còn lại, sẹo mổ, lỗ trocars, mạc treo, trong khung chậu...)
hoặc di căn (phổi, gan, buồng trứng, phúc mạc...). Vị trí tái phát có thể ở bất
cứ đâu trong ổ bụng, đơn độc hoặc phối hợp di căn. Khối u tái phát có thể
khu trú hoặc xâm lấn các tạng xung quanh (xâm lấn mạch máu, thận, niệu
quản, bàng quang, tử cung...). Ung thư trực tràng có tỷ lệ tái phát tại chỗ (tiểu
khung) cao hơn ung thư đại tràng do đặc điểm xâm lấn ra xung quanh các
tạng vùng chậu thông qua hệ thống bạch huyết và tĩnh mạch. Tuy nhiên, với
phẫu thuật cắt toàn bộ mạc treo trực tràng (TME – total mesorectal excision)
và phác đồ điều trị hóa xạ trị mới gần đây đã làm giảm tỷ lệ tái phát của ung
thư trực tràng xuống còn 6%. Tỷ lệ tái phát tại miệng nối 5 – 15% tổng số
bệnh nhân, bao gồm cả những khối xâm lấn ngoài trực tràng – trước xương
cùng. Trái lại, ung thư đại tràng có tỷ lệ tái phát sau phúc mạc cao hơn ung
thư trực tràng. Theo Galandiuk và cs., tỷ lệ tái phát, di căn trong 5 năm sau
mổ của ung thư đại tràng sau phúc mạc là 15%, tại chỗ là 15%; trong khi đó
tỷ lệ này của ung thư trực tràng lần lượt là 35%, 5%:
Đối với ung thư trực tràng, tỷ lệ tái phát chung khoảng 30% trong
vòng 5 năm sau phẫu thuật triệt căn. Tỷ lệ tái phát, di căn phụ thuộc vào vị
trí khối u trực tràng cao hay thấp: Augestad và cs. nghiên cứu trên 6859 TH
được phẫu thuật ung thư trực tràng thấy rằng: So với ung thư trực tràng thấp,
tỷ lệ tái phát di căn gan, phổi gặp nhiều hơn ở ung thư trực tràng cao, p=0,03
và không có sự khác biệt về tỷ lệ tái phát tại chỗ giữa 2 vị trí.
2. Các yếu tố nguy cơ tái phát, di căn
- Týp mô bệnh học: Ung thư biểu mô tuyến là dạng mô bệnh học phổ biến
nhất, chiếm 95% và có tiên lượng tái phát tốt hơn các dạng khác.
- Giai đoạn bệnh: là yếu tố có giá trị tiên lượng quan trọng nhất. Giai đoạn
càng muộn nguy cơ tái phát càng cao. Hệ thống phân loại theo TNM của tổ
chức Y tế thế giới và tổ chức ung thư Hoa kỳ (AJCC) phiên bản 8 năm 2018
ngoài mục đích tạo sự thống nhất trong trao đổi thông tin giữa các nhà ung
thư học, còn mang ý nghĩa tiên lượng. Nghiên cứu của Tomoki Yamano trên
4992 trường hợp UTĐTT, trong đó tỷ lệ tái phát ở từng giai đoạn I, II, III lần
lượt là 1,2%, 13,1%, 26,3% (đối với 3039 trường hợp UT đại tràng) và 8,4%,
20%, 30,4% (đối với 1953 trường hợp UT trực tràng).
- Độ biệt hoá và phân độ u: là một yếu tố tiên lượng độc lập, trong đó kém
biệt hóa và không biệt hoá là yếu tố dự báo nguy cơ tái phát cao.
- Dạng phát triển của u theo Bormann: B-I/II (tổn thương dạng sùi/loét lan
tràn trên bề mặt, chưa thâm nhiễm ra xung quanh trên hình ảnh đại thể) có
tiên lượng tốt hơn B-III/IV (tổn thương loét xâm lấn/thâm nhiễm ra tổ chức
xung quanh và không có giới hạn rõ ràng về mặt đại thể.
- Xâm lấn mạch máu, mạch bạch huyết: có giá trị tiên lượng xấu.
- Xâm lấn quanh thần kinh: làm tăng tỷ lệ tái phát và giảm thời gian sống
thêm toàn bộ.
- Số lượng hạch nạo được và hạch di căn: Khi chưa có di căn xa, phạm vi di
căn hạch là yếu tố quan trọng nhất trong tiên lượng thời gian sống thêm sau
mổ cũng như tái phát, di căn. Nạo vét hạch đúng (ít nhất đến D2) và triệt để
(ít nhất được 10 hạch) để đánh giá được giai đoạn bệnh và tiên lượng tái phát
tốt hơn.
- Tình trạng bờ diện cắt và phẫu thuật cắt toàn bộ mạc treo trực tràng - TME
(total mesorectal excision): Trước kỷ nguyên của phẫu thuật cắt toàn bộ mạc
treo trực tràng (TME), tái phát tại chỗ thường xuất hiện ở mạc treo trực tràng
còn lại (bỏ sót lại ở lần mổ trước) hoặc là xuất hiện tại vị trí miệng nối.
- Chỉ số Petersen: Chỉ số Petersen đánh giá nguy cơ tái phát đa biến. Tính
một điểm cho những trường hợp có 1 trong các dấu hiệu: xâm lấn tĩnh mạch,
u xâm lấn ra thanh mạc, xâm lấn ra diện cắt, tính hai điểm cho khối u hoại
tử thủng. Tổng điểm: 5.
+ 0-1 điểm: nguy cơ tái phát thấp
+ 2-5 điểm: nguy cơ tái phát cao
- Nồng độ CEA trước mổ và theo dõi sau mổ: là tiên lượng xấu, tuy nhiên
phải kết hợp thêm các yếu tố tiên lượng khác để quyết định điều trị bổ trợ
sau phẫu thuật triệt căn. Sau phẫu thuật triệt căn nếu nồng độ CEA không trở
về bình thường thì bệnh nhân có nhiều nguy cơ tái phát và di căn xa. Theo
tác giả Chau I. theo dõi trên những trường hợp ung thư đại trực tràng sau mổ:
nồng độ CEA tăng 1 đơn vị ở lần xét nghiệm sau so với lần xét nghiệm trước
có giá trị tiên lượng tái phát ở 74% các trường hợp tái phát.
- Điều trị phối hợp sau mổ giúp tiêu diệt tế bào ung thư còn sót lại. Những
trường hợp được điều trị phối hợp sau mổ ít có nguy cơ tái phát hơn.
- Những yếu tố tiên lượng mới: Nhờ vào sự phát triển của kỹ thuật phân tử,
người ta đã xác định ngày càng nhiều gen cũng như các thay đổi trong bộ
nhiễm sắc thể tham gia vào quá trình điều hòa chu trình tế bào. Một số yếu
tố này có thể giúp xác định diễn tiến của bệnh, từ đó có phương thức xử lý
thích hợp. Những yếu tố mới được tìm hiểu gần đây gồm: gen tổng hợp
Thymidylate, mất ổn định của vi vệ tinh, mất đoạn 18q, K-ras, gen DCC…
Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Đối tượng nghiên cứu
- Đối tượng nghiên cứu phục vụ cho mục tiêu 1 và 2 là 53 trường hợp tái
phát được phẫu thuật lần đầu trong 2 năm (2013, 2014) và được phẫu thuật
lần 2 (tái phát) tại Bệnh viện Hữu Nghị Việt Đức.
- Đối tượng nghiên cứu cho mục tiêu 3 gồm 2 nhóm: 53 trường hợp tái
phát và 545 trường hợp không tái phát. 598 trường hợp này đều được phẫu
thuật lần đầu trong 2 năm 2013, 2014.
2.1.1. Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân
- Ung thư tái phát đã được điều trị phẫu thuật cắt đại trực tràng triệt căn:
+ Có cách thức phẫu thuật hoặc kết quả giải phẫu bệnh mô tả đoạn đại
trực tràng có u, diện cắt âm tính và có hạch nạo vét.
+ Có kết quả chẩn đoán giải phẫu bệnh là ung thư biểu mô và kết quả giải
phẫu bệnh lần sau giống kết quả giải phẫu bệnh lần trước.
- Bệnh nhân ung thư đại trực tràng không tái phát được phẫu thuật cắt đại
trực tràng, theo dõi và thăm khám bằng lâm sàng và cận lâm sàng không thấy
tổn thương tái phát.
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ bệnh nhân:
- Hồ sơ bệnh án không đầy đủ.
- Bệnh nhân UTĐTT lần phẫu thuật trước không được tiến hành cắt đại
tràng triệt để (làm HMNT mà không cắt u, nối tắt...) hoặc diện cắt còn có tổ
chức ung thư trên vi thể.
- Có các bệnh lý ung thư khác.
2.2. Phương pháp nghiên cứu: Nghiên cứu mô tả hồi cứu.
* Để giải quyết mục tiêu số 1 và 2: chúng tôi lấy số liệu của 53 trường
hợp tái phát được phẫu thuật tại Bệnh viện Việt Đức.
53 trường hợp tái phát sẽ có thông tin của lần mổ đầu và thông tin mổ của
lần tái phát sau. Những trường hợp tái phát này được theo dõi định kỳ sau
mổ bao gồm cả điều trị bổ trợ (hóa chất/ xạ trị), ngày tái phát, vị trí tái phát,
triệu chứng lâm sàng, đặc điểm cận lâm sàng, chẩn đoán, phương pháp phẫu
thuật.
* Để giải quyết mục tiêu số 3: Hồ sơ bệnh án lần đầu mổ u tiên phát có
598 trường hợp thoả mãn tiêu chuẩn lựa chọn và được chia thành 2 nhóm tái
phát và nhóm không tái phát. Nhóm tái phát có 53 trường hợp và nhóm
không tái phát có 545 trường hợp.
Hai nhóm được so sánh theo thuật toán Chi-quare, Fisher’s hoặc Mann
Whitney trên phần mềm SPSS phiên bản 22.0 (SPSS, Inc, Chicago, IL). Sự
khác biệt giữa hai nhóm được phân tích bằng test log-rank với giá trị P <0,05
sẽ được coi là sự khác biệt có ý nghĩa thống kê. So sánh hai biến định tính
bằng thuật toán Khi bình phương (X2) – khi tần số mong đọi các ô lớn hơn
5, nếu tần số < 5 thì dùng test chính xác của Fisher. Đối với biến định lượng
khi so sánh dùng test Mann Whitney.
Khi p < 0,05, chúng tôi tính tỷ số nguy cơ – RR (relative risk hoặc risk
ratio). RR được tính theo công thức sau (áp dụng cho bảng 2x2):
Yếu tố nguy cơ tái phát
Có Không
Nhóm
Tái phát a c
Không tái
phát
b d
Tổng a + b c + d
p1 = 𝑎
𝑎 + 𝑏 và p2 =
𝑐
𝑐 + 𝑑
RR = 𝑝2
𝑝1 = e
Diễn giải RR: nguy cơ tái phát ở nhóm không có yếu tố tái phát giảm e%
so với nhóm có yếu tố.
Trong nghiên cứu của chúng tôi không sử dụng OR (tỷ suất chênh), mặc
dù OR và RR không có khác nhau đáng kể. Tuy nhiên ý nghĩa của RR liên
quan đến nguy cơ nhiều hơn OR.
2.3. Các chỉ tiêu nghiên cứu:
2.3.1. Các chỉ tiêu nghiên cứu phục vụ mục tiêu 1 và 2: đặc điểm và kết
quả điều trị phẫu thuật ung thư đại trực tràng tái phát.
- Đặc điểm của u tiên phát và đặc điểm lần phẫu thuật đầu: vị trí u
tiên phát, phương pháp phẫu thuật lần đầu, đặc điểm giải phẫu bệnh u tiên
phát, giai đoạn bệnh, phương pháp điều trị phối hợp.
- Đặc điểm lâm sàng: tuổi, giới, lý do vào viện, triệu chứng lâm sàng,
khám lâm sàng
- Đặc điểm cận lâm sàng: CEA, nội soi đại trực tràng, siêu âm, Xquang
phổi, CLVT ngực – bụng, MRI bụng – toàn thân, PET-CT
- Khoảng thời gian tái phát (theo tháng): được tính từ sau cuộc mổ đầu
tiên đến thời điểm phát hiện ra ung thư tái phát tại chỗ hoặc di căn xa (tương
đương với định nghĩa Khoảng thời gian không bệnh).
- Chẩn đoán trước mổ và tổn thương trong mổ.
- Chỉ định phẫu thuật và phương pháp phẫu thuật: Phẫu thuật triệt
căn – R0; Phẫu thuật cắt u – R1; Phẫu thuật giảm nhẹ - điều trị triệu chứng
(palliative) – R2; Phẫu thuật thăm dò: mổ kiểm tra.
- Thời gian mổ: tính từ thời gian rạch da đến khi đóng bụng, tính bằng
phút.
- Tai biến trong mổ: chảy máu, tổn thương các tạng khác trong lúc gỡ
dính, bộc lộ tổn thương u (tá tràng, ruột non, niệu quản, ống mật chủ, các
mạch máu lớn…): ghi nhận tổn thương, số lượng và cách giải quyết.
- Kết quả sớm: Thời gian lập lại lưu thông ruột; Dẫn lưu ở ổ bụng: số
lượng, tính chất, thời gian rút DL (ngày); Tình trạng bụng sau mổ: bình
thường, chướng, đau bụng, phản ứng; Tình trạng vết mổ: khô, ướt, chảy máu,
thấm dịch
- Các biến chứng chung sau mổ: Chảy máu; Rò miệng nối; Nhiễm trùng
vết mổ; Tụt HMNT; Rối loạn điện giải đồ; Toác vết mổ thành bụng, abces
tồn dư, tắc ruột sớm sau mổ, viêm tuỵ sau mổ.
- Tử vong sau mổ.
- Thời gian nằm viện.
- Kết quả xa: Đánh giá tái phát, còn sống hay tử vong; Thời gian sống
thêm toàn bộ (overall survival- OS); Tỷ lệ sống thêm ở các thời điểm lựa
chọn (6 tháng, 12 tháng, 24 tháng, 36 tháng, 48 tháng); Thời gian sống trung
bình sau mổ của các phương pháp phẫu thuật.
2.3.2. Các chỉ tiêu nghiên cứu phục vụ mục tiêu 3: Các yếu tố ảnh
hưởng tới sự tái phát
* Các chỉ tiêu chung về người bệnh: tuổi, giới
* Các chỉ tiêu về khối u: Giai đoạn bệnh; Mức độ biệt hoá và phân độ
u; Chỉ số Petersen đánh giá nguy cơ tái phát (thang điểm 0-5); Số lượng hạch
di căn và tỷ lệ các hạch dương tính trên tổng số hạch nạo vét được; Tỷ lệ
hạch dương tính; Xâm lấn mạch máu hoặc mạch bạch huyết; Xâm lấn quanh
thần kinh; Týp mô học: Ung thư biểu mô tuyến, Ung thư biểu mô tuyến nhầy,
Ung thư biểu mô tế bào nhẫn; Tổ chức nhầy: 50% và < 50%; Dạng phát
triển của khối u theo Bormann; Vị trí khối u ban đầu.
* Các chỉ tiêu liên quan đến phẫu thuật: Số lượng hạch nạo vét được
và số lượng hạch di căn: ≥ 12 hạch và < 12 hạch; Tình trạng bờ diện cắt và
cắt toàn bộ mạc treo trực tràng (TME)
* Nồng độ CEA trước mổ và theo dõi sau mổ
* Điều trị bổ trợ: có/không
2.4. Phân tích, xử lý số liệu: Sử dụng phần mềm Excell, SPSS 22.0.
+ Các biến định lượng được phân tích tính giá trị trung bình
(Descriptives), những biến định tính được phân tích quan sát tần số
(Frequency).
+ So sánh hai biến định tính bằng thuật toán Khi bình phương (X2) – khi
tần số mong đọi các ô lớn hơn 5, nếu tần số < 5 thì dùng test chính xác của
Fisher. Đối với biến định lượng khi so sánh dùng test Mann Whitney.
- So sánh sự khác nhau giữa các tỷ lệ được coi là có ý nghĩa thống kê khi
giá trị p < 0,05.
- Kết quả sống thêm sau mổ được vẽ bằng đường cong sống còn – sử
dụng phương pháp Kaplan-Meier.
Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
Trong 2 năm 2013 và 2014 có 598 trường hợp ung thư đại trực
tràng được phẫu thuật triệt căn tại BV Việt Đức, trong đó có 53 trường
hợp tái phát.
3.1. ĐẶC ĐIỂM TÁI PHÁT
- Tuổi trung bình là 56,53 tuổi. Có 28 nam chiếm 52,8%. Tỷ lệ nam /nữ
là 1,12.
- Hoàn cảnh phát hiện bệnh: do khám định kỳ 13,2%; có triệu chứng đi
khám 86,8%. Nhập viện mổ cấp cứu vì tắc ruột 13,2%.
- Thời gian tái phát trung bình là 23,1 tháng, 60,9% tái phát trong 2 năm
đầu, 90,6% bệnh nhân tái phát trong 3 năm đầu sau mổ. Thời gian tái phát
trung bình của nhóm điều trị bổ trợ hoá chất là 24,6 tháng, của nhóm
không điều trị bổ trợ là 21,8 tháng.
- Thời gian tái phát trung bình của từng giai đoạn: giai đoạn I: 26,9 tháng,
giai đoạn II: 22,2 tháng, giai đoạn III: 24,5 tháng, giai đoạn IV: 18,4
tháng.
- Tỷ lệ tái phát sau mổ ung thư trực tràng trong số mổ lại là 58,5%, đại
tràng P là 15,1%, đại tràng sigma là 16,9%, đại tràng ngang 3,8%, đại
tràng trái là 5,7%.
- 13,2% không có triệu chứng, phát hiện được tổn thương nhờ khám định
kỳ, 86,8% có triệu chứng lâm sàng, triệu chứng hay gặp là đau bụng
(47,2%), sụt cân (16,9%), ỉa máu (11,3%), ỉa nhày mũi mủ (13,2%), đau
hậu môn (13,2%), trong đó 24,5% có biến chứng do u gồm 13,2% tắc
ruột, 5,7% ứ nước thận, 1,9% tắc mạch chi dưới, 3,7% tắc mật.
- 25 bệnh nhân có mức CEA tăng cao trên 5ng/ml, chiếm 47,2%. Giá trị
CEA trung bình là 46,8 ng/mL.
- Siêu âm phát hiện được 11 TH tổn thương di căn gan (20,8%), XQ ngực
phát hiện 2 TH di căn phổi ()3,7%), 20 TH tái phát trên khung ĐTT nhờ
soi đại tràng (37,7%), CLVT 64 dãy ổ bụng, toàn thân, CHT: phát hiện
được u ở đại trực tràng 20 TH (37,7%), u di căn lách 1 TH (1,9%), di căn
tuyến thượng thận 1 TH (1,9%), di căn buồng trứng 2 TH (3,7%), hạch ổ
bụng 13 TH (24,5%), và PET CT phát hiện được 9 TH tổn thương tái
phát (16,9%).
- Đặc điểm tái phát có thể đơn độc khu trú, xâm lấn hoặc phối hợp di căn:
7,5% tái phát đơn độc trên khung đại tràng, 15,1% tái phát ở giường khối
u, 26,4% tái phát đơn độc tại tiểu khung (gồm miệng nối trực tràng), 1,9%
tái phát trên khung đại tràng xâm lấn xung quanh, 5,7% tái phát tại tiểu
khung xâm lấn xung quanh, 20,6% tái phát tại chỗ kèm di căn. Các vị trí
hay di căn: gan (20,8%), phổi (3,8%), buồng trứng (3,8%).
3.2. KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ UTĐTT TÁI PHÁT
- Tỷ lệ cắt được u triệt căn R0 là 71,7%, mổ điều trị tạm thời giảm nhẹ
26,4%, mổ thăm dò 1,9%. Tỷ lệ mổ cấp cứu 13,2%, mổ phiên 86,8%.
Không có trường hợp nào tai biến hay tử vong sau mổ.
- Phương pháp phẫu thuật phụ thuộc vị trí u và mức độ phát triển của khối
u: cắt lại đoạn đại trực tràng (40%), cắt gan (9,5%), cắt cụt trực tràng
(9,4%), cắt buồng trứng (3,7%), cắt tuyến thượng thận (1,9%), cắt u thành
bụng (1,9%), cắt u cả khối mở rộng (gồm cắt đoạn ruột non, lách, cơ
hoành, bàng quang, niệu quản, tử cung, âm đạo, vòi trứng, mạch chậu…)
(13,2%).
- Tỷ lệ biến chứng sau mổ là 15,1%, nhiễm trùng vết mổ (3,7%), viêm
tuỵ sau mổ (3,7%), rò nước tiểu (3,7%), bán tắc ruột (1,9%), rối loạn điện
giải (1,9%). Biến chứng chủ yếu gặp ở nhóm phẫu thuật cắt u triệt để
(11,3%). Tỷ lệ tử vong là 0%.
- Thời gian nằm viện trung bình là 11,1 ngày.
- Thời gian sống trung bình sau mổ là 17,1 tháng. Thời gian sống sau
phẫu thuật của nhóm PT triệt để (28,89 tháng) dài hơn so với nhóm PT
không triệt để (10,13 tháng), p<0,001.
Biểu đồ 1. Thời gian sống thêm sau mổ
3.3. CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG TỚI TÁI PHÁT:
Bảng 1. Phân tích các yếu tố nguy cơ, di căn giữa 2 nhóm tái phát
và không tái phát (n= 598)
Đặc điểm Nhóm tái
phát
Nhóm không
tái phát Giá trị
Tuổi (năm) 60,3 12,80
(23-89)
55,0 12,98
(19-79) p=0,008
Giai đoạn bệnh TNM
I
II
III
7
21
18
93
247
193
p=0,0001
IV 7 6
Số lượng hạch nạo được 6,7 ± 4,45 8,3 ± 5,65 p=0,081
Type mô bệnh học UT biểu mô tuyến
UT biểu mô chế nhầy
UT biểu mô nhẫn
37
8
1
495
36
2
p=0,008
Đặc điểm phát triển u theo
Bormann
BI/II
BIII/IV
12
34
425
108
p=0,0001
RR=0,11
Tổ chức nhầy
< 50%
50%
38
8
497
36
p=0,009
RR=0,39
Mức độ biệt hoá
Cao và vừa
Kém và không biệt hoá
40
13
481
62
p=0,009
RR=0,44
Nhân vệ tinh
Có
Không
1
52
2
543
p=0,243
Chỉ số Petersen Nhóm nguy cơ thấp
Nhóm nguy cơ cao
41
12
522
23
p<0,0001
RR=0,21
Bảng 2. Phân tích đa biến ở giai đoạn I, II giữa 2 nhóm tái phát và
không tái phát (n= 368)
Đặc điểm
Nhóm tái
phát (n=28,
7,6%)
Nhóm không tái
phát (n=340,
92,4%)
Giá trị
Đặc điểm phát triển u theo
Bormann
BI/II
BIII/IV
9 (0,03)
19 (0,25)
284
56
p=0,0001
RR=0,12
Xâm lấn mạch bạch huyết
Có (n=14)
Không (n=354)
3 (0,21)
25 (0,07)
11
329
p=0,047
RR=0,33
Số hạch nạo vét được 6,03 4,367
(1-19)
8,2 5,63
(1-41) 0,03
- Bằng phân tích đa biến những trường hợp ở giai đoạn I, II: các yếu tố
về đặc điểm phát triển u, xâm lấn mạch bạch huyết, số hạch nạo được là
những yếu tố ảnh hưởng rõ rệt đến sự tái phát.
Bảng 3. Phân tích đa biến ở giai đoạn III giữa 2 nhóm tái phát và
không tái phát (n=211)
Đặc điểm Nhóm tái phát
(n=18) Nhóm không tái
phát (n=193) Giá trị
Tuổi (năm) 51,56 14,813
(17-71)
60,13 12,322
(26-89) 0,018
Đặc điểm phát triển u
BI/II (n=144)
BIII/IV (n=67)
3 (0,02)
15 (0,22)
141
52
p=0,0001
RR=0,09
Tổn thương phá huỷ
phúc mạc tạng - T4
Có
Không
10
8
63
130
0,048
(1 phía)
Số hạch nạo vét được 7,9444,452 8,435,671 0,992
Điều trị bổ trợ sau mổ
Có
Không
13 (0,07)
5 (0,38)
185
8 p=0,002
RR=0,17
- Bằng phân tích đa biến những trường hợp ở giai đoạn III: các yếu tố về
tuổi, đặc điểm phát triển u, u T4, điều trị bổ trợ là những biến ảnh hưởng
rõ nhất tới sự tái phát.
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN
4.1. Đặc điểm tái phát
* Tuổi và giới: Tuổi tái phát trung bình là 56,53 tuổi. Tuổi trung bình
của một số nghiên cứu khác: Nguyễn Tiến Sơn 54,1 tuổi, Pham Thái Anh
58,1, Bethesa và Sugerbaker 63 tuổi và cũng không có sự khác biệt với
tuổi trung bình cuả ung thư ĐTT nói chung. Có 28 nam và 23 nữ. Tỷ lệ
nam /nữ là 1,12. Tỷ lệ giới trong nghiên cứu của chúng tôi > 1, gần như
không có sự khác biệt với những NC trước đó ở VN cũng như trên thế
giới như: Phạm Thái Anh 1,71, COLOR 1,1, CLASSIC 1,2.
* Thời gian tái phát: trung bình trong nghiên cứu là 23,11 tháng, đa
số tái phát trong vòng 3 năm đầu (90,6%). Theo tác giả John P. Welch:
khoảng 2/3 số trường hợp tái phát trong vòng 2 năm đầu tính từ sau khi
mổ lần đầu. Do vậy chúng tôi khuyên thăm khám định kỳ trong vòng 3
năm đầu để phát hiện sớm tái phát và tổn thương còn có thể phẫu thuật
triệt căn.
* Giai đoạn bệnh ở lần phẫu thuật u tiên phát: nhóm giai đoạn II
chiếm chỉ lệ cao nhất (39,7%), trong đó IIA 17%, II B 18,9%, IIC 3,8%,
tiếp đến là giai đoạn III 35,8%; 7 TH ung thư giai đoạn IV chiếm 13,2%.
So sánh với kết quả nghiên cứu phẫu thuật UTĐTT tiên phát của các tác
giả Nguyễn Xuân Hùng, Nguyễn Cường Thịnh, Nguyễn Tiến Sơn,
nghiên cứu của chúng tôi cho kết quả tương đồng. Nghiên cứu của chúng
tôi cũng cho thấy thời gian tái phát của UTĐTT có liên quan đến giai
đoạn của khối u tiên phát khi mổ lần đầu: thời gian tái phát ở nhóm giai
đoạn I trung bình 26,96 tháng, giai đoạn II và III lần lượt là 22,26 thàng
và 24,54 tháng, trong khi đó giai đoạn IV là 18,4 tháng.
* Hoàn cảnh phát hiện bệnh: có 7 bệnh nhân vào viện là nhờ phát hiện
qua tái khám định kỳ chiếm 13,2%, còn lại (86,8%) vào viện do có các
triệu chứng lâm sàng, đặc biệt biến chứng do u có 13 trường hợp, trong
đó tắc ruột có 6 trường hợp, tắc mật 3 trường hợp, ứ nước thận do u tái
phát chèn ép 2 trường hợp, vừa tắc ruột vừa có ứ nước thận 1 trường hợp,
u gây huyết khối tắc mạch chân 1 trường hợp.
* Triệu chứng tái phát: thường mơ hồ, biểu hiện triệu chứng lâm sàng
thường khi u tiến triển. Triệu chứng lâm sàng xuất hiện phụ thuộc vào vị
trí khối u và mức độ xâm lấn khối u ra xung quanh. Các triệu chứng
thường gặp như đau bụng (47,2%), sụt cân (16,9%), ỉa máu (11,3%), ỉa
nhày mũi mủ (13,2%), đau hậu môn (13,2%), trong đó 24,5% có biến
chứng do u gồm 13,2% tắc ruột, 5,7% ứ nước thận, 1,9% tắc mạch chi
dưới, 3,7% tắc mật. Theo quan điểm của ASCRS và ASCO, thăm khám
định kỳ là bắt buộc để phát hiện sớm các tổn thương tái phát. Khi có triệu
chứng khi đó khối u thường đã tiến triển.
* Xét nghiệm CEA có 53 bệnh nhân, trong số này 25/53 bệnh nhân có
chỉ số CEA tăng cao trên 5 ng/ml (47,2%), trong đó có 8 bệnh nhân có
chỉ số CEA cao trên 100 ng/ml (15,1%). Beart R.W. và O’connell M.J.
báo cáo CEA tăng là dấu hiệu chỉ điểm đầu tiên rất có giá trị nhằm phát
hiện tái phát di căn trong số 69% các trường hợp tái phát. Chau I. nghiên
cứu sự thay đổi của CEA sau phẫu thuật 139 bệnh nhân mổ UTĐTT cho
kết quả 46 bệnh nhân có tái phát, nồng độ CEA tăng lên 1 đơn vị có giá
trị dự báo đối với 74% của các bệnh nhân tái phát hoặc di căn.
* Chẩn đoán hình ảnh: siêu âm chẩn đoán 41 trường hợp (77,4%), nội
soi đại tràng 32 (60,3%), chụp cắt lớp vi tính ổ bụng 38 trường hợp
(71,7%), chụp cắt lớp vi tính toàn thân 1 trường hợp (1,9%), chụp cộng
hưởng từ tiểu khung 2 trường hợp (3,8%), chụp PET CT 9 trường hợp
(16,9%), chụp Xquang phổi (53/53 bệnh nhân).
* Đặc điểm tái phát của ung thư đại tràng và trực tràng: Tái phát của
ung thư trực tràng thường tại chỗ với tỷ lệ cao hơn ung thư đại tràng,
trong khi đó, ung thư đại tràng thường tái phát di căn. Nhờ có phẫu thuật
cắt toàn bộ mạc treo trực tràng (TME) và phác đồ bổ trợ xạ trị đã giúp
làm giảm tỷ lệ tái phát của ung thư trực tràng xuống còn 6%. Tỷ lệ tái
phát tại chỗ sau mổ ung thư trực tràng là 77,3%, di căn phổi 4,5%, di căn
gan 18,2%, di căn phúc mạc 4,5%. Tỷ lệ tái phát của ung thư đại tràng tại
chỗ là 77,4%, di căn phổi là 3,2%, di căn gan 22,6%, di căn phúc mạc
16,1%. 4.2. Kết quả điều trị ung thư đại trực tràng tái phát
* Chỉ định phẫu thuật và phẫu thuật triệt căn: Tỷ lệ phẫu thuật triệt
căn trong nghiên cứu là 70,4%. Khác với ung thư dạ dày tái phát, tỷ lệ
phẫu thuật triệt căn sau mổ ung thư đại tràng tái phát cao hơn. Theo Trịnh
Hồng Sơn: 24 bệnh nhân ung thư dạ dày tái phát có 3 trường hợp cắt lại
được dạ dày, 3,2% trong nghiên cứu của tác giả Nguyễn Hàm Hội, trong
khi đó tỷ lệ phẫu thuật triệt căn ung thư ĐTT tái phát trong nghiên cứu của
Yamada K. là 72%, Hahnloser D. là 77%, Rodel là 80% hay lên đến 95%
trong nghiên cứu của Wieser. Các tổn thương có thể khu trú hoặc xâm lấn
đến các tổ chức xung quanh hoặc di căn ở nhiều cơ quan. Do vậy, chỉ
định mổ với ung thư đại trực tràng tái phát và di căn được đặt ra khi: các
khối u có thể cắt bỏ được và tổn thương tái phát gây ra các biến chứng
như tắc ruột, viêm phúc mạc do u ăn thủng ra ngoài, chèn ép các cơ quan
khác trong ổ bụng (thận – niệu quản) hoặc gây chảy máu. Vấn đề đặt ra
đối với ung thư đại trực tràng tái phát là phát hiện sớm tổn thương và
đánh giá đầy đủ mức độ tổn thương cũng như khả năng phẫu thuật cắt bỏ
khối u.
* Kết quả sớm sau phẫu thuật: Thời gian nằm viện trung bình sau mổ
là 11,1 ngày trong đó nhóm phẫu thuật triệt để là 11,8 ngày, nhóm phẫu
thuật không triệt để và thăm dò là 9,3 ngày. Trong thời gian 30 ngày đầu
sau mổ không có trường hợp nào tử vong, theo Gosens, tỷ lệ tử vong 0-
5% trong tháng đầu sau mổ và 8% ở tháng thứ 3. Có 8 trường hợp biến
chứng sau mổ (15,1%): bán tắc ruột sau mổ (1,9%), rò nước tiểu (3,7%),
nhiễm trùng vết mổ (3,7%), viêm tuỵ sau mổ (3,7%), rối loạn điện giải
sau mổ (1,9%). Các trường hợp này sau điều trị tích cực đều ổn định và
ra viện. Tỷ lệ biến chứng phụ thuộc vào phương pháp điều trị khối u. Với
phẫu thuật ung thư tại chỗ có xâm lấn xung quanh hay với những khối u
tái phát tại chỗ xâm lấn xung quanh thì phẫu thuật cắt các cơ quan bị xâm
lấn là cần thiết để đạt được tiêu chuẩn về mặt ung thư. Những biến chứng
như rò miệng nối, áp xe sau mổ hoặc viêm phúc mạc do bục miệng nối.
Nguyên nhân của tử vong chỉ yếu liên quan đến nhiễm trùng, chảy máu,
suy đa tạng, các vấn đề liên quan tim mạch và nhồi máu phổi. Với phương
pháp phẫu thuật tạm thời hay điều trị triệu chứng, còn để lại tổ chức u
(không đạt được về mặt ung thư học) chiếm tỷ lệ khá cao trong phẫu thuật
ung thư đại trực tràng tái phát, trong nghiên cứu của chúng tôi tỷ lệ này
là 28,3%, giống với các nghiên cứu của các tác giả khác, khoảng 15-68%
trường hợp. Tỷ lệ biến chứng sẽ thấp ở những trường hợp không phẫu
thuật cắt bỏ u nhưng sẽ tăng cao ở những trường hợp phẫu thuật cắt bỏ
toàn bộ khối u. Chảy máu là nguyên nhân chính và là tai biến nặng nhất
trong khi phẫu thuật, xuất hiện ở 0,2 – 9% các trường hợp, tỷ lệ tử vong
lên đến 4%, đặc biệt là phẫu thuật các khối u liên quan vùng tiểu khung.
Tuy nhiên, trong nghiên cứu này, chúng tôi không ghi nhận được trường
hợp nào có tai biến, biến chứng chảy máu trong hay sau mổ.
* Kết quả xa sau phẫu thuật: Trong tổng số 53 bệnh nhân chúng tôi
đã dựa trên thông tin của bệnh nhân trong bệnh án liên lạc được 52/53
bệnh nhân, chỉ có 1 trường hợp (1,9%) không thể nào liên lạc được bệnh
nhân và gia đình nên không có thông tin về tình trạng của bệnh nhân sau
phẫu thuật. Thời gian sống sau mổ trung bình cho cả nhóm nghiên cứu là
17,1 tháng trong đó thời gian sống dài nhất sau phẫu thuật là 50 tháng
(hiện tại bênh nhân vẫn còn đang khỏe mạnh), thời gian sống ngắn nhất
sau phẫu thuật là 3 tháng. Nhiều nghiên cứu đã báo cáo kết quả sống sau
5 năm có tỷ lệ từ 22-58% sau khi phẫu thuật triệt căn R0. So sánh giữa
hai nhóm phẫu thuật triệt căn và không triệt căn thấy bằng biểu đồ Kaplan
Meier, tỷ lệ sống thêm sau mổ của nhóm triệt căn luôn cao hơn nhóm
phẫu thuật không triệt căn (trung bình: 24,9 tháng tháng so với 10,1 tháng,
p<0,001). Caricato và cs. nghiên cứu về yếu tố tiên lượng sau mổ UTĐTT
tái phát trên 2204 bệnh nhân (từ 1960 đến 2000), chứng minh tỷ lệ trung
bình đạt R0 trong phẫu thuật là 41,2% (dao động 9,8 – 72%). Phẫu thuật
triệt căn được u tái phát là một yếu tố tiên lượng tốt để đánh giá thời gian
sống thêm sau mổ cũng như chất lượng cuộc sống sau mổ cho bệnh nhân,
đồng thời là mục đích điều trị đối với ung thư đại trực tràng tái phát. Để
đạt được vậy, cần phải chẩn đoán sớm tái phát bằng thăm khám định kỳ
sau mổ. Xạ trị trước mổ, kết hợp với hoá trị trước hoặc sau mổ có tỷ lệ
sống còn tốt hơn so với nhóm phẫu thuật đơn thuần; phẫu thuật giảm nhẹ
hay điều trị triệu chứng R2 có kết quả sống thêm cũng như chất lượng
cuộc sống tồi như với nhóm không phẫu thuật. Chính vì vậy, điều trị ung
thư đại trực tràng tái phát cần có một chương trình điều trị đa mô thức và
sự phối hợp tốt của nhiều chuyên gia.
4.3. Các yếu tố nguy cơ tái phát, di căn: Trong hai năm 2013 và 2014,
chúng tôi theo dõi 598 trường hợp ung thư đại trực tràng được phẫu thuật
triệt căn, số tái phát là 53 được xếp vào nhóm tái phát, 545 trường hợp
không tái phát được xếp vào nhóm không tái phát. Bằng việc so sánh đơn
biến và đa biến chúng tôi thấy: tiên lượng tái phát bao gồm nhiều yếu tố:
yếu tố đến từ người bệnh, yếu tố liên quan đến điều trị, yếu tố thuộc về
giải phẫu bệnh khối u.
* Về tuổi: Đặc điểm về tuổi là yếu tố tiên lượng độc lập đến tái phát. Tuổi
bệnh nhân ung thư tái phát trung bình 55,02 (17 - 79) thấp hơn so với
nhóm không tái phát với tuổi trung bình 60,35 (23 - 89) (p=0,008). Yếu
tố tiên lượng tuổi của bệnh nhân khác nhau giữa 2 nhóm. Tỷ lệ nhóm
bệnh nhân lớn tuổi tái phát tại chỗ hoặc di căn gặp ít hơn. Mặt khác nhóm
bệnh nhân trẻ tuổi bị ung thư đại trực tràng mà có yếu tố di truyền gia
đình có nguy cơ tái phát rất cao tới 80%, tỷ lệ sống sau năm năm của
nhóm này chỉ là 41% so với 70% của nhóm trên 60 tuổi.
* Về giới tính: Giới tính được xem là yếu tố tiên lượng phụ thuộc đến sự
tái phát. Nhiều nghiên cứu trước đây chỉ ra nam giới có tiên lượng kém
hơn khi so sánh với nhóm bệnh nhân nữ, đặc biệt trong ung thư trực tràng
tái phát. Tuy nhiên trong nghiên cứu của chúng tôi, khi so sánh 2 nhóm
tái phát và không tái phát, mổ trong 2 năm 2013 và 2014: không thấy có
sự khác biệt về tỷ lệ nam/nữ giữa hai nhóm (p=0,757).
* Về giai đoạn bệnh: Giai đoạn bệnh theo Duckes và TNM là yếu tố tiên
lượng độc lập và quan trọng nhất đến kết quả sau mổ, tái phát cũng như
thời gian sống thêm 5 năm. Tỷ lệ phân loại giai đoạn TNM trong nhóm
tái phát: giai đoạn I 13,2%, giai đoạn II 39,6%, giai đoạn III 34,0%, giai
đoạn IV 13,2%. Trong khi đó tỷ lệ này trong nhóm không tái phát lần
lượt là 17,3%, 45,8%, 35,8%, 1,1%. Bằng phân tích so sánh với test Khi
bình phương, chúng tôi thấy giai đoạn bệnh giữa 2 nhóm tái phát và
không tái phát có sự khác biệt với p = 0,0001, tức là giai đoạn bệnh ảnh
hưởng độc lập tới sự tái phát. Theo tác giả Micu B và cs., giai đoạn bệnh
có sự khác biệt rất lớn về mặt thống kê y học giữa 2 nhóm tái phát và
không tái phát (p<0,001). Nguy cơ tái phát tăng cao cùng với giai đoạn
bệnh. Trong nghiên cứu của Dziki, nhóm IIB và IIC có nguy cơ tái phát
tại chỗ cao hơn IIIA, khi khối u xâm lấn ra ngoài phúc mạc tạng vào phúc
mạc thành bụng hoặc tạng xung quanh (T4a – 4b) sẽ có khả năng phát
tán tế bào ung thư dễ dàng hơn vào trong ổ bụng. Do đó, nhiều nghiên
cứu cũng chứng minh những trường hợp T4bN0 nên được xếp lại vào
nhóm IIIA (đối với ung thư đại tràng) và IIIB (với ung thư trực tràng).
Ngược lại, những trường hợp giai đoạn III được điều trị hoá chất bổ trợ
mà giai đoạn II không có chỉ định. Do đó, việc xác định yếu tố nguy cơ
tái phát cao bên cạnh giai đoạn theo TNM, là cần thiết để xác định bệnh
nhân có cần điều trị hoá chất bổ trợ sau mổ không. Theo các tác giả
Giovanni M. và Elias D. thì nguy cơ tái phát sau phẫu thuật phụ thuộc
vào mức độ xâm lấn thành đại tràng và hệ thống bạch huyết, theo Asler-
Coller thì nguy cơ UTĐTTTP ở từng giai đoạn theo phân loại Dukes là
2% ở giai đoạn A, 10-20% ở giai đoạn B1, 20-35% đối với giai đoạn B2
và tới 50% ở giai đoạn C. Giai đoạn bệnh theo TNM là phân loại được
tin dùng nhiều nhất và có độ chính xác cao nhất. Theo tổ chức ung thư
Hoa kỳ (AJCC) và tổ chức ung thư thế giới (UICC) thì giai đoạn bệnh
của ung thư đại trực trang được chia làm 4 giai đoạn. Điều trị bổ trợ hóa
chất với xạ trị là điều bắt buộc đối với những trường hợp ung thư trực
tràng giai đoạn II hoặc III. Những trường hợp ung thư trực tràng giai đoạn
I không có khuyến cáo điều trị bổ trợ, song với những trường hợp có các
yếu tố nguy cơ cao thì điều trị hoá xạ trị bổ trợ sẽ làm giảm nguy cơ tái
phát và tăng thời gian sống thêm sau mổ.
* Di căn hạch và tỷ lệ hạch dương tính: là yếu tố liên quan tới thời
gian sống thêm sau mổ và như đã trình bày ở trong mục phân loại giai
đoạn bệnh theo TNM thì những trường hợp di căn hạch là những trường
hợp Duckes C và giai đoạn III trở lên (bảng 3.77). Những nghiên cứu về
giải phẫu bệnh hạch di căn thì những hạch di căn có đường kính dưới 5
mm có thể là yếu tố quan trọng trong đánh giá giai đoạn bệnh. Những
trường hợp hạch mà đường kính < 5 mm có tỷ lệ dương tính 50-78%.
Trên thế giới để đánh giá chính xác hạch di căn các nhà giải phẫu bệnh
sử dụng nhuộm cyteratin để đánh dấu hạch di căn. Ở Việt Nam, trong
thời gian khoảng nhiều năm trở lại đây tỷ lệ sót hạch di căn gần như bằng
0 do dùng các hoá chất để đánh dấu. Khi so sánh đặc điểm di căn hạch
hay không giữa 2 nhóm tái phát và không tái phát chúng tôi thấy không
tìm thấy sự khác biệt: trong nhóm tái phát, số bệnh nhân chưa có di căn
hạch là 28, chiếm 60,9%, đã di căn hạch là 18 BN, chiếm 39,1%; trong
nhóm không tái phát, số bệnh nhân chưa di căn hạch là 340 BN (63,8%),
đã di căn hạch là 193 BN (36,2%); không có sự khác biệt về đặc điểm di
căn hạch giữa 2 nhóm với p=0,693.
* Dạng phát triển của u theo phân loại Bormann: Với những khối u
đại trực tràng mà dạng phát triển dạng xâm nhập (infiltrating) có tiên
lượng tái phát xấu hơn những dạng khác. Khối u có dạng phát triển lan
rộng là những khối u có ranh giới rõ và dễ dàng bóc tách, trong khi những
khối u có dạng thâm nhiễm là những khối u thành mảng hoặc dính thành
khối, không có ranh giới rõ, lan rộng trên thành ruột. Những khối u dạng
thâm nhiễm thường xâm nhập vào mạch máu, bạch huyết và dễ di căn
hơn. Tỷ lệ sống sau 5 năm ở nhóm lan tràn (u sùi hoặc loét sùi) là 63,6%
so với 25,1% ở nhóm thâm nhiễm. Sự khác biệt này theo Dziki là do
những triệu chứng của những nhóm lan tràn xuất hiện sớm hơn nên bệnh
nhân được phát hiện bệnh cũng sớm hơn. Trong một nghiên cứu của Hàn
quốc khi nghiên cứu những TH ung thư ở giai đoạn I, tác giả chỉ ra dạng
phát triển u xâm nhập ảnh hưởng tới sự tái phát, p= 0,017. Trong nghiên
cứu của chúng tôi, u có dạng xâm nhập (phân loại Borman III/IV) gặp
34/46 trường hợp (73,9%) trong nhóm tái phát và 108/533 trường hợp
(20,3%) trong nhóm không tái phát, bằng kiểm định Khi bình phương
chúng tôi thấy có sự khác biệt giữa 2 nhóm về dạng phát triển khối u,
p=0,0001. Yếu tố phát triển khối u theo phân loại Bormann là một yếu tố
tiên lượng độc lập. Phân tích yếu tố này trong nhóm giai đoạn sớm (nhóm
giai đoạn I, II): nhóm tái phát: u phát triển dạng xâm nhập gặp 19/28 TH
(67,9%), trong nhóm không tái phát có 56/340 TH (16,4%), so sánh giữa
2 nhóm thấy có sự khác biệt, p=0,0001. Hay như ở nhóm giai đoạn đã di
căn hạch (giai đoạn III), u dạng phát triển xâm nhập cũng có sự khác biệt
giữa 2 nhóm (p=0,0001).
* Độ biệt hoá của khối u: càng kém biệt hóa là độ mô học được chẩn
đoán dễ dàng nhất và là một yếu tố tiên lượng tái phát. Nhiều nghiên cứu
chứng minh độ mô học là một yếu tố tiên lượng độc lập kết hợp các u
biệt hóa cao và biệt hóa vừa thành một loại trong nghiên cứu của họ. Sống
thêm sau mổ liên quan chặt chẽ đến mức độ biệt hoá của khối u và tỷ lệ
lần lượt sống thêm sau 5 năm là 72% với nhóm biệt hoá tốt, 47,5% ở
nhóm vừa và 25,4% ở nhóm biệt hoá kém. Trong nghiên cứu này, độ biệt
hoá của 2 nhóm tái phát và không tái phát có sự khác biệt (p=0,009 <
0,01), như vậy, độ thấp (bao gồm biệt hoá vừa và cao) sẽ có nguy cơ tái
phát thấp hơn độ cao (gồm biệt hoá kém và không biệt hoá), hay có thể
kết luận: độ biệt hoá là một yếu tố tiên lượng độc lập đến sự tái phát.
* U xâm nhập mạch máu và mạch bạch huyết: là yếu tố tiên lượng
độc lập đối với tái phát. Nam giới có yếu tố xâm nhập mạch bạch huyết
có tỷ lệ tái phát nhanh với gần 100% trường hợp tái phát trong 24 tháng.
Trong nghiên cứu của Micu B. và cs., xâm nhập mạch được mô tả ở 7
TH (3,7%) ở nhóm không tái phát và ở 67 TH (59,8%) ở nhóm tái phát,
sự khác biệt rõ ràng giữa 2 nhóm tái phát và không tái phát, p <0,001.
Yếu tố xâm nhập đến mạch máu và mạch bạch huyết được Hội các nhà
Giải phẫu bệnh Hoa Kỳ xếp vào nhóm có giá trị tiên lượng xấu, cũng như
UICC đưa vào bảng xếp giai đoạn TNM. Trong nghiên cứu này, chúng
tôi không thấy được sự khác biệt này, p=0,13, nhưng thấy được sự khác
biệt khi so sánh ở nhóm giai đoạn I, II, p=0,047. Điều này có thể lý giải
bởi sự ảnh hưởng của giai đoạn bệnh đến yếu tố xâm nhập mạch bạch
huyết, nên sau khi loại bỏ yếu tố giai đoạn bệnh, chúng tôi thấy được sự
khác biệt giữa 2 nhóm.
* Thành phần nhầy của u: Khi so sánh đặc điểm chế nhầy nhiều hay
ít giữa 2 nhóm tái phát và không tái phát, chúng tôi thấy tỷ lệ chế nhầy
trên 50% ở 36/533 TH (6,7%) ở nhóm không tái phát và tỷ lệ chế nhày
trên 50% ở 8/46 TH (17,4%) ở nhóm tái phát, so sánh bằng thuật toán
Khi bình phương, chúng tôi đưa ra được kết luận: yếu tố chế nhầy > 50%
tạo ra sự khác biệt giữa hai nhóm (p=0,009), hay tổ chức nhầy càng nhiều
càng làm tăng nguy cơ tái phát. Điều này cũng đã được một số tác giả
khác trên thế giới chứng minh với p<0,001.
* Thang điểm Petersen: là yếu tố tiên lượng độc lập tới tái phát. Điểm
số Petersen được tính nhằm đánh giá nguy cơ tái phát dựa trên mức độ
xâm lấn thanh mạc, xâm lấn mạch, xâm lấn diện cắt và có hoại tử thủng
ra ngoài không. Thang điểm 0-5. Tính một điểm cho những trường hợp
có 1 trong các dấu hiệu: xâm lấn tĩnh mạch, u xâm lấn ra thanh mạc, xâm
lấn ra diện cắt, tính hai điểm cho khối u hoại tử thủng. Do đó, sẽ phân
thành 2 nhóm: nhóm nguy cơ thấp (0-1 điểm) và nguy cơ cao (2-5 điểm).
Theo nghiên cứu của Micu B và cs., chỉ số Petersen từ 2-5 điểm (nhóm
có nguy cơ tái phát cao) gặp ở 58 TH (51,8%) ở nhóm tái phát và 5 TH
(2,6%) ở nhóm không tái phát, sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê
(p<0,001). Trong nghiên cứu của chúng tôi, nhóm tái phát: có 12 TH
(22,6%) có chỉ số Petersen từ 2-5 điểm, nhóm không tái phát: có 23 TH
(4,2%) có chỉ số Petersen từ 2-5 điểm, bằng test Khi bình phương, chúng
tôi thấy có sự khác biệt giữa 2 nhóm tái phát, p<0,0001. Điều này càng
khẳng định lần nữa chỉ số Petersen có vai trò trong tiên lượng tái phát.
* Số lượng hạch nạo vét được trên bệnh phẩm sau mổ: Đây là một
yếu tố liên quan đến điều trị phẫu thuật. Bệnh phẩm sau khi được phẫu
thuật sẽ được các bác sỹ giải phẫu bệnh cắt nhuộm soi dưới kinh hiển vi,
đồng thời nhặt hạch thông qua quan sát hoặc nhuộm các chất chỉ thị màu.
Số lượng hạch nạo vét được phụ thuộc 2 yếu tố: một đến từ cuộc mổ và
hai đến từ quy trình lấy hạch trên bệnh phẩm. Các y văn trên thế giới đã
nghiên cứu thấy rằng nhóm bệnh nhân có số lượng hạch > 10 có thời gian
sống thêm sau mổ cũng như tỷ lệ tái phát tại chỗ thấp hơn là những trường
hợp số lượng hạch nạo vét được < 10. Khi số lượng hạch nạo vét được
dưới 10, bất kể giai đoạn nào, điều trị xạ trị hoặc hóa chất bổ trợ sau mổ
cần được cân nhắc và hội chẩn, đặc biệt là những bệnh nhân thuộc nhóm
u T3 hoặc có yếu tố nguy cơ tái phát cao. Trong nghiên cứu của chúng
tôi, số lượng hạch nạo vét được giữa 2 nhóm tái phát (trung bình 6,78
hạch) và nhóm không tái phát (trung bình 8,28 hạch) không có sự khác
biệt với p=0,081. Tuy nhiên khi phân tích sâu hơn bằng cách chỉ tính
những trường hợp ở giai đoạn sớm (giai đoạn I, II), số lượng hạch trung
bình giữa hai nhóm (tái phát có trung bình 6,03 hạch với không tái phát:
8,2 hạch) có sự khác biệt với p=0,03 (<0,05). Mặc dù giai đoạn sớm I, II
là những giai đoạn chưa có di căn hạch, song việc nạo vét được càng
nhiều hạch cũng góp phần làm giảm nguy cơ tái phát.
* Điều trị bổ trợ: Điều trị bổ trợ hoá xạ trị trước hay sau mổ thường
được chỉ định cho giai đoạn II và III. Với những trường hợp giai đoạn I
mà có nguy cơ cao thì cần cân nhắc vấn đề điều trị bổ trợ. Trong nghiên
cứu của chúng tôi, chỉ có những trường hợp từ giai đoạn III trở lên được
được điều trị hoá chất bổ trợ. Trong nghiên cứu: nhóm tái phát có 13/18
TH giai đoạn III điều trị hoá chất đủ liệu trình (12 đợt), nhóm không tái
phát có 185/193 TH điều trị hoá chất, có sự khác biệt giữa hai nhóm hay
điều trị bổ trợ ảnh hưởng tới tái phát, p=0,002. Các phác đồ điều trị chính
hiện nay như FOLFOX 4, 5FU-FA, FOLFOX6, FOLFIRI đã được nhiều
tác giả trên thế giới cũng như ở Việt Nam đánh giá là làm giảm nguy cơ
tái phát, tăng thời gian sống thêm sau mổ, cũng như có độc tính ít.
Tóm lại, các yếu tố ảnh hưởng tới tái phát của ung thư đại trực tràng
trong nghiên cứu này là: tuổi, giai đoạn bệnh, phân độ u và độ biệt hoá u,
dạng phát triển u theo phân loại Bormann, u xâm nhập mạch máu và mạch
bạch huyết, tỷ lệ chế nhầy của u, thang điểm Petersen (gồm xâm lấn thanh
mạc, xâm lấn mạch, xâm lấn diện cắt, hoại tử thủng ra ngoài), số lượng
hạch nạo vét được, điều trị bổ trợ hoá chất. Trong các yếu tố đó, yếu tố
giai đoạn bệnh và thang điểm Petersen là 2 yếu tố tiên lượng nhiều đến
sự tái phát.
KẾT LUẬN
Sau khi nghiên cứu 53 bệnh nhân được điều trị phẫu thuật
UTĐTT tái phát tại Bệnh viện Việt Đức chúng tôi đưa ra một số kết luận
như sau:
1. ĐẶC ĐIỂM TÁI PHÁT
Tuổi mắc bệnh trung bình là 56,53 tuổi. Tỷ lệ nam/nữ là 1,12.
Thời gian tái phát trung bình là 23,1 tháng, 60,9% tái phát
trong 2 năm đầu, 90,6% bệnh nhân tái phát trong 3 năm đầu sau mổ. Thời
gian tái phát trung bình của nhóm điều trị bổ trợ hoá chất là 24,6 tháng,
của nhóm không điều trị bổ trợ là 21,8 tháng.
Thời gian tái phát trung bình của từng giai đoạn: giai đoạn I:
26,9 tháng, giai đoạn II: 22,2 tháng, giai đoạn III: 24,5 tháng, giai đoạn
IV: 18,4 tháng.
Tỷ lệ tái phát sau mổ ung thư trực tràng trong số mổ lại là
58,5%, đại tràng P là 15,1%, đại tràng sigma là 16,9%, đại tràng ngang
3,8%, đại tràng trái là 5,7%.
13,2% không có triệu chứng, phát hiện được tổn thương nhờ
khám định kỳ, 86,8% có triệu chứng lâm sàng, triệu chứng hay gặp là đau
bụng (47,2%), sụt cân (16,9%), ỉa máu (11,3%), ỉa nhày mũi mủ (13,2%),
đau hậu môn (13,2%), trong đó 24,5% có biến chứng do u gồm 13,2%
tắc ruột, 5,7% ứ nước thận, 1,9% tắc mạch chi dưới, 3,7% tắc mật.
Phát hiện u chủ yếu bằng chẩn đoán hình ảnh: siêu âm phát
hiện được 11 TH tổn thương di căn gan, XQ ngực phát hiện 2 TH di căn
phổi, 20 TH tái phát trên khung ĐTT nhờ soi đại tràng, CLVT 64 dãy ổ
bụng, toàn thân, CHT: phát hiện được u ở đại trực tràng 20 TH, u di căn
lách 1 TH, di căn tuyến thượng thận 1 TH, di căn buồng trứng 2 TH, hạch
ổ bụng 13 TH và PET CT phát hiện được 9 TH tổn thương tái phát.
Đặc điểm tái phát có thể đơn độc khu trú, xâm lấn hoặc phối
hợp di căn: 7,5% tái phát đơn độc trên khung đại tràng, 15,1% tái phát ở
giường khối u, 26,4% tái phát đơn độc tại tiểu khung (gồm miệng nối trực
tràng), 1,9% tái phát trên khung đại tràng xâm lấn xung quanh, 5,7% tái
phát tại tiểu khung xâm lấn xung quanh, 20,6% tái phát tại chỗ kèm di căn.
Các vị trí hay di căn: gan (20,8%), phổi (3,8%), buồng trứng (3,8%).
2. KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ UTĐTT TÁI PHÁT
Tỷ lệ cắt được u triệt căn R0 là 71,7%, mổ điều trị tạm thời
giảm nhẹ 26,4%, mổ thăm dò 1,9%. Tỷ lệ mổ cấp cứu 13,2%, mổ phiên
86,8%. Không có trường hợp nào tai biến hay tử vong sau mổ.
Phương pháp phẫu thuật phụ thuộc vị trí u và mức độ phát
triển của khối u: cắt lại đoạn đại trực tràng (40%), cắt gan (9,5%), cắt cụt
trực tràng (9,4%), cắt buồng trứng (3,7%), cắt tuyến thượng thận (1,9%),
cắt u thành bụng (1,9%), cắt u cả khối mở rộng (gồm cắt đoạn ruột non,
lách, cơ hoành, bàng quang, niệu quản, tử cung, âm đạo, vòi trứng, mạch
chậu…) (13,2%).
Tỷ lệ biến chứng sau mổ là 15,1%, nhiễm trùng vết mổ
(3,7%), viêm tuỵ sau mổ (3,7%), rò nước tiểu (3,7%), bán tắc ruột
(1,9%), rối loạn điện giải (1,9%). Biến chứng chủ yếu gặp ở nhóm
phẫu thuật cắt u triệt để (11,3%). Tỷ lệ tử vong là 0%.
Thời gian nằm viện trung bình là 11,1 ngày.
Thời gian sống trung bình sau mổ là 17,1 tháng. Thời gian
sống sau phẫu thuật của nhóm PT triệt để (28,89 tháng) dài hơn so với
nhóm PT không triệt để (10,13 tháng), p<0,001.
3. CÁC YẾU TỐ NGUY CƠ TÁI PHÁT
Nghiên cứu các yếu tố liên quan đến nguy cơ tái phát, chúng
tôi thấy: tuổi (p=0,008), giai đoạn bệnh (p=0,0001), độ biệt hoá (p=0,009,
RR=0,44), mức độ chế nhầy của tế bào UT ĐTT (p=0,009, RR=0,39),
type mô bệnh học (p=0,008), đặc điểm phát triển khối u theo Bormann
(p=0,0001, RR=0,11), chỉ số Petersen (gồm các dấu hiệu: xâm lấn tĩnh
mạch, u xâm lấn ra thanh mạc, xâm lấn ra diện cắt, khối u hoại tử thủng,
p<0,0001, RR=0,21) là những yếu tố nguy cơ tái phát, có ý nghĩa thống
kê.
Khi phân tích đa biến còn xác định được ba yếu tố xâm lấn
mạch bạch huyết (p=0,047), số hạch nạo vét được (p=0,03) và không điều
trị hoá chất bổ trợ (ở giai đoạn III) (p=0,002) là yếu tố nguy cơ tái phát.
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH KHOA HỌC
ĐÃ CÔNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN
1. Hoàng Minh Đức, Nguyễn Thanh Long, 2019, “Các yếu tố
ảnh hưởng tới sự tái phát của ung thư đại trực tràng”, Tạp chí Y học
thực hành, số 1 (1089), 28-32.
2. Hoàng Minh Đức, Nguyễn Thanh Long, 2019, “Kết quả
điều trị phẫu thuật ung thư đại trực tràng tái phát tại Bệnh viện Việt
Đức”, Tạp chí Y học thực hành, số 2 (1090), 2-6.
3. Hoàng Minh Đức, Nguyễn Thành Quang, Nguyễn Thanh
Long, 2019, “Đặc điểm tái phát của ung thư đại trực tràng”, Tạp chí Y
học thực hành, số 7 (1102), 5-8.
MINISTRY OF EDUCATION AND TRAINING
MINISTRY OF HEALTH
HANOI MEDICAL UNIVERSITY
HOÀNG MINH ĐỨC
RESEARCH ON SURGICAL OUTCOMES AND
RISK FACTORS OF RECURRENCE,
METASTASIS AFTER CURATIVE SURGERY
FOR COLORECTAL CANCER
Major: Gastrointestinal surgery
Code: 62720125
SUMMARY OF DOCTOR MEDICINE THESIS
Hanoi - 2019
THE THESIS IS COMPLETED AT:
HANOI MEDICAL UNIVERSITY
Scientific advisors: Assoc. Prof., Nguyen Thanh Long
First opponent: .........................................................
Second opponent: .....................................................
Third opponent: .......................................................
This thesis is defended at University Thesis Examination Council,
held at Hanoi Medical University
At … hour … minute on … … … 2019
The thesis may be read at following libraries:
- National Library of Vietnam;
- Library of Hanoi Medical University;
INTRODUCTION
Colorectal cancer is one of the most common malignancies;
according to the 2019 statistics World Health Organization each year
there are 1,8 million new cases and almost 861,000 deaths in 2018.
Despite recent significant medical advancement in diagnosis and
treatment of colorectal cancer in the recent years, recurrence and
metastasis after curative surgery for colorectal cancer have still been
serious challenges to clinical doctors. In the world, there have been a
number of researches on postoperative recurrence of colorectal cancer,
and these researches show that the rate of recurrence is about 20%-30%,
of which 60%-80% of recurrences occur within the first 2 years after
surgery. Colorectal cancer is classified as recurrent when new malignant
lesions are found, either local or metastatic, in patients previously had
curative surgery for colorectal cancer. Risks of recurrence depend on
various factors, of which the major factors are disease stages, surgical
features and postoperative adjuvant treatment. In order to detect recurrent
colorectal cancer, it is necessary to conduct regular postoperative
examinations with following clinical and subclinical tests:
Carcinoembryonic antigen (CEA) test, liver ultrasound, chest X-ray,
flexible colonoscopy - biopsy, CT scan, MRI scan, PET - CT scans, etc.
For treatment of recurrent colorectal cancer, surgery is still the main
treatment method, however whether a surgery is possible depends on site
of recurrence and degree of tumor growth. Prognosis after surgery for
recurrent colorectal cancer depends on various factors, for example time
of recurrence after surgery, disease stage, and having adjuvant treatment
or not. In the recent years, the number of patients diagnosed with
recurrent colorectal cancer and underwent surgery has been increasing.
Nevertheless, in our country researches on this issue are still limited.
Therefore, researching on surgical outcomes and risk factors of
recurrence and metastasis after curative surgery for colorectal cancer is
necessary and has scientific implication for the purpose of generalizing
features of recurrence, treatment and outcomes of recurrence treatment
as well as identifying risk factors of recurrence after surgery for
colorectal cancer. Objectives of research:
1. Describing features of recurrence, metastasis after curative surgery
for colorectal cancer.
2. Assessing outcomes of surgery for recurrent and metastatic colorectal
cancer.
3. Analyzing a number of risk factors of recurrence, metastasis of
colorectal cancer.
CONTRIBUTIONS OF THE THESIS
1. Implications of the thesis
Results of this research shall help doctors of Gastrointestinal surgery
have more understandings of recurrence of colorectal cancer: Site of
recurrence, time of recurrence, metastasis, indication of surgery for
recurrent colorectal cancer and early and late outcomes of treatment.
Also, results of this research identify risk factors of recurrence, such as:
Age, disease stage, differentiation, histopathological type, features of
tumor growth by Bormann classification, and Petersen index (including
various factors: Vascular invasion, serosal invasion, invasion in resection
margin, necrotic tumors with perforation), which help surgeons give
advises on adjuvant treatment for patients having high risks of
recurrence.
This research has highly practical implications by providing complete
information about features of recurrence, indications and methods of
surgery and outcomes of treatment of recurrence after curative surgery
for colorectal cancer. Furthermore, this thesis provides information about
risk factors of recurrence, which can make treatment after curative
surgery for colorectal cancer be more effective.
This research has scientific implication with coherent layout and
appropriate method of data processing. Research data are processed by
modern medical algorithm being capable of properly solving the 3
objectives of research.
This thesis has creative, new and up-to-date features, and is the first
research that compares the 2 groups of patients with and without
recurrence for the purpose of identifying risk factors of recurrence in Viet
Nam.
2. Structure of thesis
The thesis comprises of 148 pages, with 87 tables, 5 charts, 2
diagrams and 20 images. The thesis has 4 chapters: Introduction (2
pages); Chapter 1 - Overview of literature (40 pages); Chapter 2 -
Subjects and methods of research (15 pages); Chapter 3 - Results of
research (36 pages); Chapter 4 - Discussion (50 pages) and Conclusion
(2 pages); the thesis has 255 references (18 in Vietnamese, and 255 in
English).
Chapter 1: OVERVIEW
1. Features of recurrence
Definition: Colorectal cancer is classified as recurrent when new
malignant lesions are found, either local or metastatic, in patients
previously had curative surgery for colorectal cancer, and at the same
time the current outcomes of anatomical pathology are similar to that of
the previous surgery.
Features of recurrence: Recurrence may be local (at anastomosis,
remaining colorectal section, surgical scar, trocar hole, mesentery, or in
the pelvis, etc.) or metastatic (in lung, liver, ovary, peritoneum, etc.) Site
of recurrence can be in any intra-abdominal location, isolated or
combined with metastasis. A recurrent tumor may be local or invades
other adjacent organs (invading vessels, kidney, ureter, bladder, uterus,
etc.). Rectal cancer has rate of local recurrence (pelvis) higher than that
of colon cancer, due to the characteristic of invading surrounding organs
in pelvic region via lymphatic system and intravenous system. However,
application of total mesorectal excision (TME) and new
chemoradiotherapy protocol has recently reduce rate of recurrence of
rectal cancer to 6%. The rate of anastomotic recurrence is 5 - 15% of the
total number of patients, including invasive masses outside of rectum and
in front of sacrum. In contrast, colon cancer has rate of retroperitoneal
recurrence higher than that of rectal cancer. According to Galandiuk et
al., for colon cancer, rate of retroperitoneal recurrence, metastasis within
5 years after surgery of is 15%, and rate of local recurrence is 15%;
meanwhile that of rectal cancer is 35% and 5% respectively.
For rectal cancer, the overall rate of recurrence is about 30%
within 5 years after curative surgery. The rate of recurrence, metastasis
depends on whether the rectal cancer tumor is high or low: The research
on 6859 patients treated with surgery for rectal cancer shows that:
Comparing to rectal cancer with low tumor, the rate of liver and lung
metastases of rectal cancer with high tumor is higher, p=0,03, and there
is no difference in the rate of local recurrence.
2. Risk factors of recurrence, metastasis
- Histopathological type: Adenocarcinoma is the most common
histopathological type, accounting for 95% and has prognosis of
recurrence better than other types.
- Disease stage: Is the factor having the most important prognosis value.
The later the disease stage is, the higher the risk of recurrence is. The
TNM staging system of the World Health Organization and American
Joint Committee on Cancer (AJCC) 8th edition staging system 2018,
apart from creating a consensus for oncologists to exchange information,
also have prognosis implications. The research of Tomoki Yamano on
4992 cases of colorectal cancer shows that the recurrence rates of stages
I, II, and III were 1.2%, 13.1%, and 26.3%, respectively (for 3039 colon
cancer patients), and 8.4%, 20.0%, and 30.4%, respectively (for 1953
rectal cancer patients).
- Differentiation and grade of tumor: Is an independent prognosis factor,
in which poor and no differentiation predict high risk of recurrence.
- Tumor growth based on Borrmann’s classification: B-I/II (gross
appearance shows polypoid/ulcerative lesions without infiltration) have
better prognosis than B-III/IV (gross appearance shows
invasive/infiltrative ulcerated and poorly demarcated lesions).
- Lymphatic invasion, vascular invasion: Have bad prognosis.
- Perineural invasion: Results in increased rate of recurrence and
decreased overall survival.
- Number of dissected lymph nodes and metastatic nodes: When distant
metastasis does not present, the extent of lymphatic metastatic spread is
the most important factor in prognosis of postoperative survival time and
recurrence, metastasis. Dissection of lymph nodes must be proper (at
least to D2) and radical (at least 10 nodes) in order to evaluate disease
stage and obtain better prognosis of recurrence.
- Conditions of resection margin and total mesorectal excision - TME:
Before the time of total mesorectal excision (TME), local recurrence
often occur at the remained mesorectum (left after previous surgery) or
at the location of anastomosis.
- Petersen Index: Petersen Index is a multivariable assessment of
recurrence risk. One score shall be added if each of the following sign
present: Venous invasion, serosal invasion, and margin involvement, and
2 scores shall be added if there is perforation through tumor. Total score:
5.
+ 0-1 score: Low risk of recurrence
+ 2-5 score: High risk of recurrence
- Pre-operative CEA before surgery and postoperative follow-up: Means
bad prognosis, however this must be combined with other prognosis
factors in order to decide on adjuvant treatment after curative surgery.
After curative surgery, if CEA level does not return to normal, the patient
has high risk of recurrence and distant metastasis. According to Chau I.,
follow-up on cases of colorectal cancer after surgery shows that: CEA
level being 1 unit higher than the value of the previous examination has
prognosis of recurrence in 74% of cases with recurrence.
- Combination therapy after surgery helps kill the remained cancerous
cells. Cases treated with combination therapy after surgery have less risk
of recurrence.
- New prognostic factors: Due to development of molecular technique,
more and more genes as well as changes in chromosomes are identified
as involved in the regulation of cell cycle. Some of these factors can help
determine progression of disease in order to find appropriate methods of
treatment. Factors recently being explored include: Thymidylate
synthase, microsatellite instability, 18q loss, Kras mutation, DCC, etc.
Chapter 2: SUBJECTS AND METHODS OF RESEARCH
2.1. Study population
- The population for researching on objective 1 and 2 are 53 patients
with recurrence who underwent the first surgeries in the 2 years of 2013
and 2014, and the second surgery (for recurrence) at Viet Duc University
Hospital.
- The population for objective 3 include 2 groups: 53 patients with
recurrence and 545 patients without recurrence. All of these 598 patients
underwent their first surgeries in 2013 and 2014.
2.1.1. Patient selection criteria
- Recurrent cancer treated with curative surgery for colorectal
resection:
+ Having surgical methods or outcomes of anatomical pathology
showing colorectal segment with tumor, negative resection margin and
dissected lymphatic nodes.
+ Having results of anatomical pathology of carcinoma and current
outcomes of anatomical pathology being similar to that of the previous
one.
- Patients with non-recurrent colorectal cancer undergoing surgery for
colorectal resection, with clinical and subclinical follow-up and
examination not showing recurrent lesions.
2.1.2. Patient exclusion criteria:
- Medical records being incomplete.
- Patient with colorectal cancer but in the previous surgery colon was
not radically dissected (artificial anus was created without dissecting
tumor, bypass, etc.) or cancer cells present microscopically at the
resection margin.
- Patient having other cancerous disease.
2.2. Methods of research: Descriptive retrospective research.
* To solve the objective 1 and 2: We collect data of 53 patients with
recurrence undergoing surgeries at Viet Duc University Hospital.
Of the 53 patients with recurrence, information of the first surgeries
and the second surgeries are collected. These patients with recurrence is
regularly followed up after surgery, with collected information including
adjuvant treatment (chemical/radiotherapy), date of recurrence,
recurrence location, clinical symptoms, subclinical features, diagnostic,
and surgical method.
* To solve the objective 3: Medical records showing surgery for
primary tumor: 598 cases meeting selection criteria are selected and
divided into 2 groups of with and without recurrence. The group with
recurrence has 53 patients and the group without recurrence has 545
patients.
The two groups are compared using Chi-squared test, Fisher’s or
Mann Whitney algorithms on SPSS version 22.0 (SPSS, Inc, Chicago,
IL). A difference between the two groups analyzed by log-rank test
having P <0,05 is considered as a statistically significant difference. Two
qualitative variables are compare by using Chi-squared test (X2) - when
expected frequency is higher than 5, and when the frequency is <5
Fisher's exact test is be applied. For quantitative variables, Mann -
Whitney test is applied.
When p < 0,05, we calculate relative risk - RR. RR is calculated
according to the following formula (applicable to 2x2 table):
Risk factor of recurrence
Yes No
Group
With
recurrence
a c
Without
recurrence
b d
Total a + b c + d
p1 = 𝑎
𝑎 + 𝑏 and p2 =
𝑐
𝑐 + 𝑑
RR = 𝑝2
𝑝1 = e
Explanation of RR: Risk of recurrence of the group without recurrent
factor decreases e% as compared to the group with recurrent factor.
In our research, we do not use OR (odd ratio), although OR and RR
do not have significant difference. However, RR is more related to risks
than OR.
2.3. Research criteria:
2.3.1. Research criteria for objective 1 and 2: Features and outcomes
of surgical treatment for recurrent colorectal cancer.
- Features of primary tumor and features of the first surgery:
Location of primary tumor, method of the first surgery, anatomical
pathological features of primary tumor, disease stage, method of
combination therapy.
- Clinical features: Age, gender, chief complaint, clinical symptom,
physical examination
- Subclinical characteristics: CEA, colorectal endoscopy,
ultrasound, pulmonary X-ray, thoracic - abdominal CT, abdominal -
whole body MRI, PET-CT
- Time of recurrence (by months): Is calculated from the first
surgery to the time of detection of local recurrence or distant metastasis
(equivalent to the definition of Disease-free survival).
- Preoperative diagnosis and intraoperative injury.
- Surgical indication and surgical method: Curative surgery - R0;
Resection - R1; Palliative surgery - R2; exploratory surgery: Operation
for discovery purpose.
- Operation time: time from skin incision to closure, in minutes.
- Intraoperative complication: Bleeding, injury to other organs
while removing adhesion, or revealing tumor lesion (duodenum, small
intestine, ureter, common bile duct, large blood vessels, etc.): Injury,
number of injuries and treatment.
- Early results: Time for intestinal circulation recovery; drainage
from abdominal space: Quantity, quality, time of removing drainage
(days), abdominal conditions after surgery: Normal, distension,
abdominal pain, abdominal guarding; Conditions of incision: Dry, wet,
bleeding, having fluid.
- Postoperative complications: Bleeding; anastomotic leakage;
surgical site infection; retracted stoma; electrolyte disorder; disruption of
abdominal incision; residual abscess, early postoperative bowel
obstruction; postoperative pancreatitis.
- Death after surgery.
- Length of stay.
- Remote results: Evaluation of recurrence, survival or death; overall
survival; rate of survival at selected points of time (6 months, 12 months,
24 months, 36 months, 48 months); postoperative survival time of each
surgical method.
2.3.2. Research criteria for objective 3: Factors affecting recurrence
Criteria of patients: Age, gender
Criterial of tumor: Disease stage; Differentiation and grade of
tumor; Petersen Index evaluating risk of recurrence (0-5 score scale);
Number of metastatic lymph nodes and ratio of positive lymph nodes and
number of dissected nodes; rate of positive lymph nodes; lymphatic or
vascular invasion; perineural invasion; Histopathological type:
Adenocarcinoma, mucinous adenocarcinoma, Signet ring cell carcinoma;
mucinous organ: 50% and < 50%; Tumor growth based on Borrmann’s
classification; location of primary tumor.
* Criteria related to surgery: Number of dissected lymph nodes and
metastatic nodes: ≥ 12 lymph nodes and < 12 lymph nodes; conditions of
resection margin and total mesorectal excision (TME)
- Pre-operative CEA before surgery and postoperative follow-up:
Adjuvant treatment: Yes/No
2.4. Data analysis , processing: Using Microsoft Excel and SPSS
22.0.
Quantitative variables are analyzed to calculate the average value
(Descriptives), Qualitative variables are analyzed for frequency
observation (Frequency).
Two qualitative variables are compare by using Chi-squared test (X2)
- when expected frequency is higher than 5, and when the frequency is
<5 Fisher's exact test is be applied. For quantitative variables, Mann -
Whitney test is applied.
- A difference between rates is considered as statistically significant
difference when p < 0,05.
Postoperative survival is illustrated by survival curve - using Kaplan–
Meier estimator.
Chapter 3: RESULTS OF RESEARCH
In 2013 and 2014, there were 598 patients with colorectal
cancer undergoing curative surgeries at Viet Duc University Hospital, of
whom there were 53 cases of recurrence.
3.1. Features of recurrence
- Average age is 56,53. There are 28 male patients, or 52,8%.
Male/female ratio is 1,12.
- Disease detection: During routine examination 13,2%; during
examination after having symptoms 86,8%. Admission for emergency
surgery due to bowel obstruction 13,2%.
- Average time to recurrence is 23,1 months, 60,9% of recurrence in the
first 2 years, 90,6% of patients have recurrence in the first 3 years after
surgery. - Average time to recurrence of the group having adjuvant
chemical treatment is 24,6 months, and that of the group not having
adjuvant treatment is 21,8 months.
- Average time to recurrence of each stage: stage I: 26,9 months, Stage
II: 22,2 months, Stage III: 24,5 months, Stage IV: 18,4 months.
- The rate of recurrence after surgery for rectal cancer of the group having
repeated surgery is 58,5%, recurrence at ascending colon is 15,1%,
sigmoid colon 16,9%, transverse colon 3,6%, and descending colon
5,7%.
- 13,2% of the patients do not have any symptom, and disease is found
during routine examination, 86,8% patients have clinical symptoms:
abdominal pain (47,2%), weight loss (16,9%), blood in stool (11,3%),
mucus in stool (13,2%), anal pain (13,2%), of whom 24,5% have
complications caused by tumor, including 13,2% bowel obstruction,
5,7% hydronephrosis, 1,9% occlusion of the lower extremity, 3,7%
biliary obstruction.
- 25 patients have elevated CEA level of more than 5ng/ml, taking up
47,2%. Average value of CEA is 46,8 ng/mL.
- Ultrasound finds 11 cases of liver metastasis (20,8%), chest Xray find
2 cases of lung metastasis (3,7%), 20 cases of recurrence on colon are
detected by colonoscopy (37,7%), abdominal - whole body 64-Slice CT,
MRI: Detected colorectal tumor in 20 cases (37,7%), Splenic metastases
1 case (1,9%), adrenal metastases, 1 case (1,9%), ovarian metastasis 2
cases (3,7%), abdominal lymph node 13 cases (24,5%), and PET CT
detected 9 cases of recurrent lesion (16,9%).
- Features of recurrence: may be isolated, invasive or combined with
metastasis: 7,5% of isolated recurrence in colon, 15,1% in tumor bed,
26,4% of isolated recurrence in pelvis (including rectal anastomosis),
1,9% recurrence in colon with local invasion, 5,7% recurrence in pelvis
with local invasion, 20,6% local recurrence with metastasis. Locations of
metastasis: liver (20,8%), lung (3,8%), ovary (3,8%).
3.2. OUTCOMES OF TREATMENT FOR RECURRENT
COLORECTAL CANCER
- Rate of curative surgery for R0 is 71,7%, palliative surgery 26,4%, and
exploratory surgery 1,9%. Rate of emergency surgery is 13,2%, and
elective surgery 86,8%. There is no case of complication or death after
surgery.
- Surgical method depends on location and growth of tumor: Reresection
of colon (40%), liver resection (9,5%), abdominoperineal resection
(9,4%), ovary resection (3,7%), resection of adrenal gland (1,9%),
resection of abdominal wall tumor (1,9%), extensive resection (including
small intestine, spleen, diaphragm, bladder, ureter, uterus, vagina,
oviduct, pelvic vessels) (13,2%).
- The rate of postoperative complication is 15,1%, surgical site infection
(3,7%), postoperative pancreatitis (3,7%), urine leakage (3,7%), partial
intestinal obstruction (1,9%), electrolyte disorder (1,9%). Complication
mainly occurs in the group undergoing curative surgery (11,3%).
Mortality rate is 0%.
- Median length of stay is 11,1 days.
- Average postoperative survival is 17,1 months. Postoperative survival
of the group undergoing curative surgery (28,89 months) is longer than
that of the group undergoing non-curative surgery (10,13 months),
p<0,001.
Graph 1. Postoperative survival time.
3.3. FACTORS AFFECTING RECURRENCE:
Table 1. Analysis of risk factors of recurrence, metastasis between
the 2 groups with and without recurrence (n = 598)
Features Group with
recurrence
Group without
recurrence Value
Age (years) 60,3 12,80
(23-89)
55,0 12,98
(19-79) p=0,008
TNM stage:
I
II
III
IV
7
21
18
7
93
247
193
6
p=0,0001
Number of dissected lymph
nodes 6,7 ± 4,45 8,3 ± 5,65 p=0,081
Histopathological type
Adenocarcinoma
Mucinous adenocarcinoma
Signet ring cell carcinoma
37
8
1
495
36
2
p=0,008
Tumor growth based on
Borrmann’s classification
BI/II
BIII/IV
12
34
425
108
p=0,0001
RR=0,11
Mucinous organ
< 50%
50%
38
8
497
36
p=0,009
RR=0,39
Differentiation
Well and moderately
Poorly and none
40
13
481
62
p=0,009
RR=0,44
Satellite tumor
Yes
No
1
52
2
543
p=0,243
Petersen Index
Low risk group
High risk group
41
12
522
23
p<0,0001
RR=0,21
Table 2. Multivariate analysis at stage I, II between the 2 groups
with and without recurrence (n = 368)
Features
Group with
recurrence
(n=28,
7,6%)
Group without
recurrence
(n=340, 92,4%)
Value
Tumor growth based on p=0,0001
Borrmann’s classification
BI/II
BIII/IV
9 (0,03)
19 (0,25)
284
56 RR=0,12
Lymphatic invasion
Yes (n=14)
No (n=354)
3 (0,21)
25 (0,07)
11
329
p=0,047
RR=0,33
Number of dissected nodes 6,03 4,367
(1-19)
8,2 5,63
(1-41) 0.03
- Multivariate analysis of cases in state I, II shows that: Factors of tumor
growth, lymphatic invasion, number of dissected lymph nodes are the
factors that significantly affects recurrence.
Table 3. Multivariate analysis at stage III between the 2 groups
with and without recurrence (n = 211)
Features
Group with
recurrence
(n=18)
Group without
recurrence
(n=193) Value
Age (years) 51,56 14,813
(17-71)
60,13 12,322
(26-89) 0.018
Tumor growth based
on Borrmann’s
classification
BI/II (n=144)
BIII/IV (n=67)
3 (0,02)
15 (0,22)
141
52
p=0,0001
RR=0,09
Injury damaging
visceral peritoneum -
T4
Yes
No
10
8
63
130
0.048
(1 side)
Number of dissected
nodes 7,9444,452 8,435,671 0.992
Postoperative adjuvant
treatment:
Yes
No
13 (0,07)
5 (0,38)
185
8 p=0,002
RR=0,17
- Multivariate analysis of cases in state III shows that: Factors of age,
tumor growth, T4 tumor, adjuvant treatment are the variables that
significantly affects recurrence.
CHAPTER 4: DISCUSSIONS
4.1. Features of recurrence
* Age and genders: Mean age of patients with recurrence is 56,53.
Mean age of other researches: Mean age in the research of Nguyễn Tiến
Sơn is 54,1 years old, Pham Thái Anh 58,1 years old, Bethesa and
Sugerbaker 63 years old, and this does not differ from mean age of patient
with colorectal cancer in general. There are 28 male and 23 female
patients. Male/female ratio is 1,12. The gender ratio in our research is >
1, which is almost not different from other researches in Viet Nam and in
the world, for example: Phạm Thái Anh 1,71, COLOR 1,1, CLASSIC
1,2.
Time to recurrence Mean time to recurrence in our research is 23,11,
and most of recurrence occur in the first 3 years (90,6%). According to
John P. Welch: About 2/3 of recurrence occur in the first 2 years after the
first surgery. Therefore we recommend patients to have routine
examinations within the first 3 years to early detect recurrence and lesion
for curative surgery.
* Disease stage at the surgery for primary tumor: Group at state II
takes up the highest percentage (39,7%), in which IIA 17%, II B 18,9%,
IIC 3,8%, and III 35,8%; 7 cases of state IV cancer, taking up 13,2%.
Comparing with the research on outcomes of surgery for primary
colorectal cancer of Nguyen Xuan Hung, Nguyen Cuong Thinh, Nguyen
Tien Son, our research shows similar results. Our research also shows
that the time to recurrence of colorectal cancer is related to stage of the
primary tumor at the time of the first surgery: The mean time to
recurrence of the group at stage I is 26,96 months, that of stage II and III
is 22,26 months and 24,54 months respectively, meanwhile that of stage
IV is 18,4 months.
* Disease detection: 7 cases of admission are due to detection in
routine re-examination, accounting for 13,2%, and the remained cases
(86,8%) are admitting to hospital due to clinical symptoms, especially 13
cases due to tumor complications, 6 cases due to bowel obstruction, 3
cases due to biliary obstruction, 2 cases due to hydronephrosis caused by
recurrent tumor, 1 case due to bowel obstruction combined with
hydronephrosis, 1 case due to occlusion of the lower extremity.
* Symptoms of recurrence: Not clear, clinical symptoms usually occur
when the tumor progresses. Occurrence of clinical symptom depends on
location of tumor and extent of invasion of tumor. Common symptoms
are: abdominal pain (47,2%), weight loss (16,9%), blood in stool
(11,3%), mucus in stool (13,2%), anal pain (13,2%), of whom 24,5%
have complications caused by tumor, including 13,2% bowel obstruction,
5,7% hydronephrosis, 1,9% occlusion of the lower extremity, 3,7%
biliary obstruction. According to ASCRS and ASCO, routine
examinations are compulsory for early detection of recurrent lesions.
Occurrence of symptom means the tumor has progressed.
* CEA test there are 53 patients, of whom 25/53 patients have CEA
elevated to more than 5 ng/ml (47,2%), and 8 patients have CEA elevated
to more than 100 ng/ml (15,1%). Beart R.W. and O’connell M.J. report
that elevated CEA is the first indicative sign which is valuable in
detecting recurrence and metastasis in 69% of cases of recurrence. The
research of Chau I. on changes of CEA after surgery in 139 patients
undergoing surgery for colorectal cancer shows that in 46 patients with
recurrence, a rise in CEA > 1 had a predictive value of 74% for recurrence
or metastases
* Diagnostic imaging: Ultrasound detects 41 cases (77,4%),
colonoscopy 32 cases (60,3%), abdominal CT scan 38 cases (71,7%),
whole body CT scan 1 case (1,9%), pelvic MRI 2 cases (3,8%), PET CT
scan 9 cases (16,9%), pulmonary X-ray (53/53 patients).
* Features of recurrence of colon cancer and rectal cancer:
Recurrence of rectal cancer is usually local recurrence, with rate of
recurrence being higher than colon cancer, meanwhile colon cancer
usually has metastatic recurrence. Total mesorectal excision (TME) and
new chemoradiotherapy protocol has recently reduce rate of recurrence
of rectal cancer to 6%. Rate of local recurrence after surgery for rectal
cancer is 77,3%, lung metastasis 4,5%, liver metastasis 18,2%, and
peritoneal metastasis 4,5%. Rate of local recurrence of colon cancer is
77,4%, lung metastasis are 3,2%, liver metastasis 22,6%, and peritoneal
metastasis 16,1%. 4.2. Outcomes of treatment for recurrent colorectal cancer
* Surgical indication and curative surgery: Rate of curative surgery
in our research is 70,4%. Being different from recurrent gastric cancer,
rate of curative surgery after surgery for colon cancer is higher.
According to Trinh Hong Son: Of the 24 patients have recurrent gastric
cancer, there are 3 cases of gastric re-resection, 3,2% in the research of
Nguyen Ham Hoi, meanwhile the rate of curative surgery for recurrent
colorectal cancer in the research of Yamada K. is 72%, Hahnloser D. is
77%, Rodel is 80%, or up to 95% in the research of Wieser. Lesions may
be local or invasive to other adjacent organs or metastasis in various
organs. Therefore, surgical indication for recurrent and metastatic
colorectal cancer is considered when: The tumor can be dissected and the
recurrent lesion causes complications such as bowel obstruction,
peritonitis due to perforation, compression of other abdominal organs
(kidney, ureter) or bleeding. For recurrent colorectal cancer, the issue to
be considered is early detection of lesion and fully assessment of extent
of lesion and possibility of surgery for tumor dissection.
* Post-operative early result: Median length of postoperative stay is
11,1 days, with the group undergoing radical surgery is 11,8 days, and
the group undergoing non-curative surgery and exploratory surgery is
9,3 days. Within the first 30 days after surgery, there is no case of death,
and according to Gosens, the rate of mortality is 0-5% in the first month
after surgery, and 8% in the third month. There are 8 cases with
postoperative complication (15,1%): partial intestinal obstruction (1,9%),
urine leakage (3,7%), surgical site infection (3,7%), postoperative
pancreatitis (3,7%), electrolyte disorder (1,9%). After intensive
treatment, all of these cases are stabilized and discharged from hospital.
The rate of complication depends on method of treatment for tumor. For
surgery for local cancer with invasion or for local recurrence with
invasion, surgery for dissection of invaded organs is necessary for
reaching cancer-related standards. Complications are anastomotic
leakage, abscess after surgery or peritonitis due to anastomotic
disruption. Causes of death are mainly related to infection, bleeding,
multiple organ failure, and cardiovascular problems and pulmonary
infarction. The method of supportive surgery or symptomatic treatment,
with tumor still being left behind (not meeting oncological standards)
takes up a relatively high rate in surgery for recurrent colorectal cancer,
in our research, this rate is 28,3%, which is similar to that in researches
of other author, being about 15-68% of cases. The rate of complication
shall be low in the cases not undergoing tumor dissection surgery, but
shall increase in the cases undergoing surgery for total dissection of
tumor. Bleeding is the main cause and the most severe complication
during operation, occurring in 0,2 - 9% of the cases, with rate of death
being up to 4%, especially with surgery for removing tumor in pelvic
space. However, in this research, we do not see any case of catastrophe,
or bleeding complication during or after surgery.
* Post-operative remote result: Of the 53 patients, we use patients’
information in their medical records to contact with 52/53 patients, and
there is only 1 case (1,9%) that we cannot contact with the patient or their
family so we do not have any information about their status after surgery.
Mean postoperative survival time of the whole group is 17,1 months, of
which the longest postoperative survival time is 50 months (currently the
patient is still healthy), and the shortest is 3 months. A number of
researches report the rate of 5 year survival time being 22-58% after
curative surgery for R0 resection. Comparing the two groups undergoing
curative surgery and non-curative surgery by Kaplan Meier graph, we see
that the rate of survival after surgery of the group undergoing curative
surgery is higher than that of the group undergoing non-curative surgery
(mean: 24,9 months and 10,1 months, respectively, p<0,001). The
research of Caricato and colleagues on prognostic factors after surgery
for recurrent colorectal cancer for a total of 2204 patients (from 1960 to
2000) demonstrated a mean R0 rate of 41,2% (range 9,8 - 72%). A
surgery completely removing recurrent tumor is a good prognostic factor
to evaluate postoperative survival time as well as postoperative quality
of life of a patient, and is the treatment goal for recurrent colorectal
cancer. In order to reach that goal, early detection of recurrence by
routine examination after surgery is necessary. The group having
preoperative radiotherapy, combined with chemotherapy before or after
surgery, has better rate of survival than that of the group undergoing
surgery alone; the group undergoing palliative surgery or symptomatic
treatment of R2 has outcomes of survival and quality of life being as bad
as the group not undergoing surgery. As such, treatment of recurrent
colorectal cancer requires a multimodal treatment protocol and good
coordination of experts.
4.3. Risk factors of recurrence, metastasis: In 2013 and 2014, we
followed up 598 cases of colorectal cancer patients undergoing curative
surgery, the number of cases with recurrence was 53, being sorted into
the group with recurrence, and 545 cases without recurrence into the
group without recurrence. By using univariate and multivariate
comparisons, we see that: Prognosis of recurrence comprises of various
factors: Patients’ factors, treatment-related factors, and factors related to
tumor pathology.
* Age: Age is an independent prognostic factor for recurrence. Mean age
of patients with recurrent cancer is 55,02 (17-79), which is lower than
that of the group without recurrence being 60,35 (23 - 89) (p=0,008). The
prognostic factors of age of patients are different between the two groups.
The rate of old age patients with local recurrence or metastasis is lower.
In contrast, the group of young patients who has colorectal cancer with a
factor of family genetics has a very high risk of recurrence up to 80%,
and the rate of 5 year survival of this group is 41%, as compared to 70%
of the group of patients older than 60 years old.
* Gender: Gender is an dependent prognostic factor for recurrence. A
number of researches showed that male patents have worse prognosis
than female patients, especially those with recurrent rectal cancer.
However in our research, while comparing the 2 groups of with and
without recurrence undergoing surgery in 2013 and 2014: We do not see
any difference in male/female ratio between the two groups (p=0,757).
* Disease stage: Disease stage by Duckes and TNM classifications is an
independent and most important prognostic factor for postoperative
outcomes, recurrence and 5 year survival. The rate of disease stages by
TNM classification of the group with recurrence: stage I 13,2%, stage II
39,6%, stage III 34,0%, stage IV 13,2%. Meanwhile this rate of the group
without recurrence is 17,3%, 45,8%, 35,8%, 1,1% respectively.
Comparing using Chi-squared test, we see that disease stage between the
2 groups of with and without recurrence has a difference with p = 0,0001,
which means that disease stage has an independent impact on recurrence.
According to Micu B and colleagues, disease stage has huge statistically
significant difference between the 2 groups of with and without
recurrence. The risk of recurrence increases together with disease stage.
In the research of Dziki, stage IIB and IIC have higher risks of local
recurrence than stage IIIA, when tumor invades out of organ’s
peritoneum into abdominal peritoneum or into surrounding organs (T4a
– 4b), the possibility of cancerous cells spreading into abdominal space
shall be higher. Therefore, a number of researches proves that cases of
T4bN0 should be reclassified into IIIA stage (for colon cancer) and into
IIIB (for rectal cancer). In contrast, cases in stage III are treated with
adjuvant chemotherapy while there was no indication in stage II.
Therefore, identification of high risk of recurrence together with TNM
stage is necessary for determining whether a patent need postoperative
adjuvant chemical treatment or not. According to Giovanni M. and Elias
D., the risk of recurrence after surgery depends on extent of invasion to
colon wall and lymphatic system, and according to Astler - Coller the risk
of recurrent colorectal cancer by each stage of Dukes classification is 2%
for stage A, 10-20% for stage B1, 20-35% for Stage B2, and up to 50%
for stage C. TNM Staging System is the most widely used classification
and has the highest degree of accuracy. According to American Joint
Committee on Cancer (AJCC) and International Union Against Cancer
(UICC), colorectal cancer has 4 stages. Adjuvant chemoradiotherapy
treatment is mandatory for stage II or III rectal cancer. For cases of stage
I rectal cancer there is no recommendation for adjuvant treatment, but
with cases having high risks absence chemoradiotherapy shall reduce risk
of recurrence and increase postoperative survival time.
* Lymphatic metastasis and ratio of positive lymph nodes: Are the
factors related to postoperative survival time, and as discussed in the
disease stage by TNM classification, cases of lymphatic metastasis are in
stage C by Dukes and stage III or higher (table 3.77). In researches on
lymphatic metastasis, metastatic lymph nodes having diameters of less
than 5mm can be considered as an important factors in evaluating disease
stage. Cases with lymph nodes < 5 mm in diameter has a positive ratio of
50-78%. In the world, in order to accurately identify metastatic lymph
nodes, pathologist often use cytokeratin to mark metastatic lymph nodes.
In Viet Nam, in the recent many years the rate of missed lymph node
metastasis has been almost 0 due to use of chemical for marking. While
comparing feature of having lymphatic metastasis or not between the 2
groups of with and without recurrence, we do not find any difference: Of
the group with recurrence, the number of patients without lymphatic
metastasis is 28, accounting for 60,9%, and with lymphatic metastasis 18
(39,1%); or the group without recurrence, the number of patients without
lymphatic metastasis is 340 (63,8%), and with lymphatic metastasis 193
(36,2%); there is no difference of lymphatic metastasis between the 2
groups with p=0,693.
* Tumor growth based on Borrmann classification: Rectal tumors
with the infiltrating type of growth have a significantly worse prognosis
than those with the expanding type. Expanding tumors have a well-
delineated and circumscribed border of growth, while infiltrating tumors
have cluster or single cells leaving the tumor mass and spreading into the
bowel wall. Infiltrating tumors present more often blood and lymphatic
vessel invasion and have much higher risk of metastases. The rate of 5
year survival in patients with expanding tumors (polypoid or fungating)
is 63.6% compared with 25.1% in infiltrating tumors. According to Dziki,
this difference is due to the fact that symptoms in patients with expanding
tumors occur earlier, so the patients are diagnosed with disease earlier. In
a research in Korea on stage I cancer, the author points out that tumors
with the infiltrating type of growth affect recurrence p= 0,017. In our
research, tumors with the infiltrating type of growth (Borrmann stage
III/IV) are found in 34/36 cases (73,9%) of the group with recurrence and
108/533 cases (20,3%) of the group without recurrence, and by using
Chi-squared test we see a difference between the 2 groups in terms of
types of tumor growth, p=0,0001. The factor of tumor growth by
Borrmann classification is an independent prognostic factor. Analysis of
this factor of the group with early stages (state I and II): Group with
recurrence: tumors with the infiltrating type of growth are found in 19/28
cases (67,9%), and that in the group without recurrence is 56/340 cases
(16,4%), comparison between the two groups finds a difference,
p=0,0001. Or in the group in the stage of lymphatic metastasis (stage III),
tumors with the infiltrating type of growth shows a difference between
the 2 groups (p=0,0001).
* Differentiation of tumor: Differentiation is the most easily
diagnosed histological level and is a prognostic factor of recurrence. A
number of researches proves that histological level is an independent
prognostic factor, combining well and moderately differentiated tumor
into one type. 5 year survival rate is strictly correlated with tumor
differentiation and it is 72% for well, 47.5% for moderately and 25.4%
for poorly differentiation tumors. In this research, differentiation of the 2
groups of with and without recurrence has a difference (p=0,009 < 0,01),
so low differentiation (including well and moderate differentiation) shall
have risk of recurrence lower than high differentiation (including poor
and no differentiation), or in other words: Differentiation is an
independent prognostic factor for recurrence.
* Vascular invasion and lymphatic invasion: Is an independent
prognostic factor for recurrence. Male patients with factor of lymphatic
invasion have rate of quick recurrence being nearly 100% of recurrence
within 24 months. In the research of Micu B and colleagues, venous
invasion is described in 7 (3.7%) patients without recurrence and in 67
(59,8%) patients with recurrence, and the difference was highly
statistically significant, p <0,001. The factor of vascular invasion and
lymphatic invasion is sorted by American Society for Clinical Pathology
into the group having poor prognosis, and by UICC into TNM staging
system. In this research, we do not find this difference, with p=0,13, but
we find a difference while comparing groups in stage I, II, with p=0,047.
This can be explained by the impact of disease stage on the factor of
lymphatic invasion, so after removing the factor of disease stage, we find
a difference between the 2 groups.
* Mucinous component of tumor: While comparing feature of mucin
production in the 2 groups of with and without recurrence, we find rate
of mucin production of more than 50% in 36/533 (6,7%) cases in the
group without recurrence and in 8/46 (17,4%) in the group with
recurrence, and by comparing using Chi-squared test, we reach the
following conclusion: mucin production > 505 results in difference
between the two groups (p=0,009), or more mucinous structures means
higher risk of recurrence. This is also proved by a number of other authors
in the world, with p<0,001.
* Petersen Index score: Is an independent prognostic factor for
recurrence. Petersen Index score is calculated for the purpose of
evaluating risk of recurrence based on extents serosal invasion, venous
invasion, margin involvement and perforation through tumor. The scale
is from 0 - 5. One score shall be added if each of the following sign
present: Venous invasion, serosal invasion, and margin involvement, and
2 scores shall be added if there is perforation through tumor. There shall
be 2 groups: Low risk group (0-1 score) and high risk group (2-5 scores).
In the research of Micu B and colleagues, a Petersen Index score of 2-5
(high risk group) was determined in 58 (51,8%) patients in the recurrence
group and in 5 (2,6%) patients without cancer recurrence. This difference
was highly statistically significant (p < 0,001). In our study, result is as
follows: in the group with recurrence 12 (22,6%) patients have Petersen
Index score of 2-5, and in the group without recurrence: 23 (4,2%)
patients have Petersen Index score of 2-5, and by means of Chi-squared
test we find a difference between the 2 groups, p<0,0001. This once again
confirms that Petersen Index score has a role in prognosis of recurrence.
Number of dissected nodes on postoperative specimen: This factor is
related to surgical treatment. Postoperative specimens shall be sliced and
stained using microscope, and the number of dissected nodes shall be
counted by observing or using color markers. The number of dissected
nodes depends on 2 factors: One is related to the surgery, and the other
to process of counting nodes on the specimen. Medical literature in the
world show that patients with the number of dissected nodes >10 have
superior postoperative survival time and lower rate of local recurrence as
compared to those with the number of dissected nodes <10. When the
number of dissected nodes is less than 10, regardless of stage,
postoperative adjuvant radiotherapy or chemotherapy treatment should
be considered and consulted, especially for patients with T3 tumor or
high risk factors of recurrence. In our research, the number of dissected
nodes between the group with recurrence (a mean of 6,78 nodes) and the
group without recurrence (a mean of 8,28 nodes) does not have
difference, p=0,081. However, further analysis by only accounting for
cases in early stage (stage I, II), the mean number of dissected nodes (with
that of the group with recurrence being 6,03 and the the group with
recurrence being 8,2) has a difference, p=0,03 (<0,05). Although in the
early stage I, II lymphatic metastasis has not occurred, however that more
nodes are dissected contributes to reducing risk of recurrence.
Adjuvant treatment: Adjuvant chemoradiotherapy before or after
surgery is usually indicated for stage I and II. In stage I patients with high
risks, adjuvant treatment should be considered. In our research, only
patients in State III or higher received adjuvant chemoradiotherapy. In
this research: Of the group with recurrence, 13/18 stage III patients
received full course of chemotherapy (12 cycles), and of the group
without recurrence 185/193 patients received chemotherapy, and there is
difference between the two groups or adjuvant treatment affect
recurrence p=0,002. Current main treatment protocols, such as FOLFOX
4, 5FU-FA, FOLFOX6, FOLFIRI, have been considered by various
author in the world and in Viet Nam as capable of reducing risks of
recurrence, increasing postoperative survival time, and having low
toxicity.
In short, factors affecting recurrence of colorectal cancer in this
research are: Age, disease stage, differentiation and grade of tumor,
tumor growth by Borrmann classification, vascular invasion and
lymphatic invasion, rate of mucin production, Petersen Index score
(venous invasion, serosal invasion, margin involvement, perforation
through necrotic tumor), Number of dissected nodes, and adjuvant
chemotherapy treatment. Of the factors, disease stage and Petersen Index
score are the significant prognostic factors for recurrence.
CONCLUSION
After studying 53 patients underwent surgery for recurrent
colorectal cancer at Viet Duc University Hospital, we reach the following
conclusions:
1. FEATURES OF RECURRENCE
Mean age of patients is 56,53. Male/female ratio is 1,12.
Mean time to recurrence is 23,1 months, 60,9% of recurrence
in the first 2 years, 90,6% of patients have recurrence in the first 3 years
after surgery. Mean time to recurrence of the group having adjuvant
chemical treatment is 24,6 months, and that of the group not having
adjuvant treatment is 21,8 months.
Mean time to recurrence of each stage: stage I: 26,9 months,
Stage II: 22,2 months, Stage III: 24,5 months, Stage IV: 18,4 months.
Rate of recurrence after surgery for rectal cancer of the group
having repeated surgery is 58,5%, recurrence at ascending colon is
15,1%, sigmoid colon 16,9%, transverse colon 3,6%, and ascending
colon 5,7%.
13,2% of the patients do not have any symptom, and disease
is found during routine examination, 86,8% patients have clinical
symptoms: abdominal pain (47,2%), weight loss (16,9%), blood in stool
(11,3%), mucus in stool (13,2%), anal pain (13,2%), of whom 24,5%
have complications caused by tumor, including 13,2% bowel obstruction,
5,7% hydronephrosis, 1,9% occlusion of the lower extremity, 3,7%
biliary obstruction.
In most cases, tumors are detected by diagnostic imaging:
Ultrasound finds 11 cases of liver metastasis, chest Xray finds 2 cases of
lung metastasis, 20 cases of recurrence on colon are detected by
colonoscopy, abdominal - whole body 64-Slice CT, MRI: Detects
colorectal tumor in 20 cases, Splenic metastases 1 case, adrenal
metastases 1 case, ovarian metastasis 2 cases, abdominal lymph node 13
cases and PET CT detected 9 cases of recurrent lesion.
Features of recurrence: may be isolated, invasive or combined
with metastasis: 7,5% of isolated recurrence in colon, 15,1% in tumor
bed, 26,4% of isolated recurrence in pelvis (including rectal
anastomosis), 1,9% recurrence in colon with local invasion, 5,7%
recurrence in pelvis with local invasion, 20,6% local recurrence with
metastasis. Locations of metastasis: liver (20,8%), lung (3,8%), ovary
(3,8%).
2. OUTCOMES OF TREATEMENT FOR RECURRENT
COLORECTAL CANCER
Rate of curative surgery for R0 is 71,7%, palliative surgery
26,4%, and exploratory surgery 1,9%. Rate of emergency surgery is
13,2%, and elective surgery 86,8%. There is no case of complication or
death after surgery.
Surgical method depends on location and growth of tumor:
Reresection of colon (40%), liver resection (9,5%), abdominoperineal
resection (9,4%), ovary resection (3,7%), resection of adrenal gland
(1,9%), resection of abdominal wall tumor (1,9%), extensive resection
(including small intestine, spleen, diaphragm, bladder, ureter, uterus,
vagina, oviduct, pelvic vessels) (13,2%).
Rate of postoperative complication is 15,1%, surgical site
infection (3,7%), postoperative pancreatitis (3,7%), urine leakage (3,7%),
partial intestinal obstruction (1,9%), electrolyte disorder (1,9%).
Complication mainly occurs in the group undergoing curative surgery
(11,3%). Mortality rate is 0%.
Median length of stay is 11,1 days.
Mean postoperative survival is 17,1 months. Postoperative
survival of the group undergoing curative surgery (28,89 months) is
longer than that of the group undergoing non-curative surgery (10,13
months), p<0,001.
3. RISK FACTORS OF RECURRENCE
Researching on factors related to risk of recurrence, we find
that: age (p=0,008), disease stage (p=0,0001), differentiation (p=0,009,
RR=0,44), mucious production of colorectal cancer cell (p=0,009,
RR=0,39), Histopathological type (p=0,008), tumor growth by Bormann
classification (p=0,0001, RR=0,11), Petersen index (including various
factors: venous invasion, serosal invasion, margin involvement,
perforation through necrotic tumor, p<0,0001, RR=0,21) are risk factors
of recurrence which are statistically significant.
Multivariate analysis identifies the three factors of lymphatic
invasion (p=0,047), number of dissected nodes (p=0,03) and not having
adjuvant chemotherapy treatment (in stage III) (p=0,002) are risk factors
of recurrence.
LIST OF AUTHOR’S PUBLICATIONS
RELATED TO THE THESIS
1. Hoang Minh Duc, Nguyen Thanh Long, 2019, “Factors
affecting recurrence of colorectal cancer”, Journal of Practical
Medicine, Vol. 1 (1089), 28-32.
2. Hoang Minh Duc, Nguyen Thanh Long, 2019, “Outcomes
of treatment for recurrent colorectal cancer at Viet Duc University
Hospital”, Journal of Practical Medicine, Vol. 2 (1090), 2-6.
3. Hoang Minh Đức, Nguyễn Thanh Quang, Nguyen Thanh
Long, 2019, “Features of recurrence of colorectal cancer”, Journal of
Practical Medicine, Vol. 7 (1102), 5-8.