new drugs and technologies

New Drugs and Technologies

Device-Based Antihypertensive TherapyTherapeutic Modulation of the Autonomic Nervous System

Henry Krum, MBBS, PhD, FRACP; Paul Sobotka, MD; Felix Mahfoud, MD; Michael Bohm, MD;Murray Esler, MBBS, PhD, FRACP; Markus Schlaich, MD

Systemic hypertension represents a major cardiovascularepidemic in the developed and developing world. Proj-

ections to 2025 suggest that up to 50% of the adult popula-tions of Western countries will meet standard guidelinedefinitions of hypertension1 and thus will require therapeuticinterventions, either nonpharmacological or pharmacological.Hypertension is also a component of many other majorcomorbidities contributing to cardiovascular disease burden.On the basis of this public health epidemic, maximizing theeffectiveness of existing therapeutic strategies and broaden-ing treatment choices available for patients and clinicians arepriorities. Ideally, development of novel additional ap-proaches would not only improve blood pressure control butalso beneficially influence comorbid factors commonly asso-ciated with hypertension, such as metabolic syndrome andother related disorders.

Polypharmacy strategies for the treatment of elevatedblood pressure have identified populations of patients with“resistant hypertension.” This is variously defined as abovetarget blood pressure despite �3 antihypertensive drugclasses at maximal (or highest tolerated) doses including adiuretic.2 With the use of this definition, a considerableproportion of hypertensive patients meet such criteria. Suchpatients clearly need new therapeutic approaches to optimizeblood pressure control.

The promise of procedures or devices to improve themanagement of chronic diseases is not necessarily predicatedon the failure of pharmaceutical strategies but rather on thepotential of such novel approaches to selectively targetorgans or nerves without contending with the associatedsystemic effects of pharmaceutical strategies. In the case ofhypertension therapy, inhibiting components of the sympa-thetic nervous system offers a unique opportunity to target the“neural” component of the neurohormonal axis.

Combining novel drug-, device-, and procedure-basedstrategies with improved utilization of existing therapies(including appropriate attention to diet, exercise, and weightcontrol) should result in a major positive public health impacton this cardiovascular epidemic.

This review will focus on such novel device- and procedure-based strategies in the management of refractory hypertension.

Pathophysiology Underlying the AutonomicContribution to Hypertension and Impact

of TherapyIt is currently known that many forms of human hypertensionhave a significant neurogenic component, including essentialhypertension,3 obesity-related hypertension,4 renal hyperten-sion,5 hypertension associated with obstructive sleep apnea,6

and preeclampsia.7 In these conditions, the blood pressurerise is initiated and sustained at least in part by increasedsympathetic activation.8,9

Device- and procedure-based strategies in the treatment ofhypertension target either a reduction of central sympatheticdrive from peripheral chemoreceptors/mechanoreceptors or areduction of renal sympathetic efferent signaling (or both).Baroreceptor stimulation and therapeutic renal sympatheticnerve ablation both reduce central sympathetic drive. How-ever, they approach the problem differently by modulatingthe baroreceptor nerves or ablating the renal sympatheticnerves, respectively.

Reduction of central sympathetic outflow has been re-ported in humans after renal nerve ablation10 and barorecep-tor stimulation.11 In addition, a direct reduction in renalsympathetic nerve traffic with the use of radiotracer method-ology has been demonstrated with renal nerve ablation.10,12

Interestingly, both devices also target afferent nerve fibers,ablating sympathoexcitatory renal afferents or stimulatingsympathoinhibitory carotid sinus afferents.

The combined reduction of neurogenic vasoconstrictionand restoration of the normal pressure-natriuresis relationafter selective interference with the chemoreceptors andmechanoreceptors of a single organ underpin the majorfeatures that differentiate these therapies from pharmacolog-ical strategies. Although the mechanisms of action of thesenewer therapies have great similarity, the technical andclinical differences between chronic nerve stimulation ornerve ablation are considerable and likely important when

From the Monash Centre of Cardiovascular Research and Education in Therapeutics, School of Public Health and Preventive Medicine, MonashUniversity, Melbourne, Australia (H.K.); Department of Cardiology, Hennepin County Medical Center, Minneapolis, MN (P.S.); Ardian, Inc, Palo Alto,CA (P.S.); Universitatsklinikum des Saarlandes, Homburg/Saar, Germany (F.M., M.B.); and Baker IDI Heart and Diabetes Institute, Melbourne, Australia(M.E., M.S.).

Correspondence to Henry Krum, MBBS, PhD, FRACP, FCSANZ, Monash Centre of Cardiovascular Research and Education in Therapeutics, School ofPublic Health and Preventive Medicine, Monash University/Alfred Hospital, Melbourne, Victoria 3004, Australia. E-mail [email protected]

(Circulation. 2011;123:209-215.)© 2011 American Heart Association, Inc.

Circulation is available at http://circ.ahajournals.org DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.110.971580

209

by guest on February 15, 2018http://circ.ahajournals.org/

Dow

nloaded from


Dow

nloaded from


Dow

nloaded from


Dow

nloaded from


Dow

nloaded from


Dow

nloaded from


Dow

nloaded from


Dow

nloaded from


Dow

nloaded from


Dow

nloaded from

http://circ.ahajournals.org/










their ultimate roles in the treatment of hypertension areconsidered.

The sympathorenal axis describes the dual role of the kidneyas originator of some central nervous system afferent signals andrecipient of efferent sympathetic signals. Both the contributionof the kidney to central sympathetic drive and the consequencesof sympathetic efferent drive to the kidney contribute to thedevelopment and sustenance of hypertension.

Renal Efferent Sympathetic Activityand Hypertension

The renal vasculature, tubular segments of the nephron, andjuxtaglomerular renin-containing granular cells are innervat-ed by sympathetic nerves.13 These nerves, which are exclu-sively noradrenergic, contain no dopaminergic or cholinergictransmitters. The stepwise response to increased stimulationof these nerves includes increased renin secretion rate, medi-ated by �1-adrenoceptors; increased tubular sodium reabsorp-tion, mediated by �1-adrenoceptors; and decreased renalblood flow, mediated by �1-adrenoceptors.13 In this regard,the efferent sympathetic signals provide fine adjustments toboth renin release and volume status and contribute toreduced renal plasma flow on maximal stimulation. Theseadjustments are pivotal to a rightward shift of the pressure-natriuresis curve, a critical component of sustaining hyper-tension. Sympathetically mediated renin release further con-tributes to hypertension through production of angiotensinII and aldosterone, with their multiplicity of hypertensiveeffects.

Therefore, reduction of efferent traffic is a logical therapeutictarget in the prevention or treatment of hypertension. Indeed,experimental renal denervation, performed to understand therole of these nerves in sustaining elevated blood pressure, hasshown reduction of blood pressure in multiple genetic rodentmodels of hypertension,14,15 including the spontaneously hyper-tensive rat model, volume-dependent and -independent Goldb-latt models, aortic coarctation in the dog, and the deoxycor-ticosterone acetate/NaCl pig, angiotensin II–supplementedrat, and acute obesity dog models. These experiments confirmthe attractiveness of renal denervation as a therapeutic targetfor the treatment of hypertension and further suggest itspossible value in prevention or treatment of congestivedisorders and those related to the downstream complicationsof excess angiotensin II and aldosterone. Furthermore, thefunctional consequences of cardiorenal syndrome are anattractive target of this intervention.

Renal Afferent Sympathetic Activityand Hypertension

Mechanosensitive receptors, which are generally located inthe renal pelvic wall, and chemosensitive receptors found inthe renal interstitium and sensitive to ionic and osmolarconcentrations, ischemia, and the metabolic products ofischemia implicate the kidney as an important contributor tocentral sympathetic regulation. Converse et al16 reported in1992 that in end-stage renal disease, muscle sympatheticnerve activity is increased and restored to normal by thera-peutic nephrectomy. Campese and Kogosov17 in 1995 ob-served increased hypothalamic noradrenaline and blood pres-

sure in rats with renal disease, with blood pressure reduced byrhizotomy in these animals, confirming the neurologicalconnection from the kidney to the brain. Finally, Hausberg etal18 demonstrated that it was not the uremia itself but thenative nonfunctioning kidney that was the source of sympa-thetic signals observed in renal transplant patients; nativekidney nephrectomy reduced muscle sympathetic nerve ac-tivity and blood pressure.

Ischemia or hypoxia may play a role in initiating renalafferent signals. The restoration of normal blood pressure ina 2-kidney, 1-clip (normal volume) model of hypertension byrenal denervation confirms the importance of ischemia or itsmetabolites in enhancing afferent signals.19 Restoration ofnormal blood pressure in patients after relief of critical renalartery stenosis supports this notion, although previously theclinical impression had attached the mechanism to reninrelease alone. That the denervation normalizes the hyperten-sion observed in polycystic kidney disease suggests that cystsinterrupting blood flow cause renal ischemia and chemore-ceptor activation.20 Adenosine infusions stimulate afferentsignals21 and suggest that the ischemia/hypoxia of chronickidney disease or blood flow impairment may underliesympathetic activation. Similarly, oxygen has been demon-strated to desensitize renal chemoreceptors in patients withchronic kidney disease. In patients with chronic kidneydisease, inhalation of 100% oxygen results in reduction ofmuscle sympathetic nerve activity, whereas there is no effectin healthy control subjects.22 This peripheral chemoreceptorhypersensitivity is well described in analogous conditions,such as heart failure, in which hypersensitivity of peripheralchemoreceptors is believed to underlie the development ofcentral sleep apnea.23

The kidney as a source of central sympathetic drive allowstherapeutic renal denervation to affect blood pressure by theselective reduction of the renal contribution to that centraldrive, without impairing the action of other peripheral che-moreceptors and mechanoreceptors, including the cardiacreceptors, pulmonary receptors, and baroreceptors. Thus,selective reduction of the renal contribution to central sym-pathetic drive is an attractive therapeutic target for thetreatment of hypertension as well as the many other syn-dromes in which excess sympathetic drive might contribute tomorbidity and mortality, such as heart failure, chronic kidneydiseases, and congestive states.

Renal Sympathetic DenervationThe contribution of renal sympathetic efferent and afferentsensory nerve activity to the development and progression ofhypertension has been demonstrated convincingly in bothpreclinical and human experiments. As mentioned, renalefferent sympathetic activity participates in renin release,sodium retention, and reduced renal blood flow, which in turncontribute to the development and maintenance of hyperten-sion (Figure 1).

Surgical renal denervation has been shown to be aneffective means of reducing sympathetic outflow to thekidneys, augmenting natriuresis and diuresis, and reducingrenin release, without adversely affecting other functions ofthe kidney such as glomerular filtration rate and renal blood

210 Circulation January 18, 2011


Dow

nloaded from


flow.24 Similarly, abridging afferent renal sympathetic nervescan reduce central sympathetic drive.25 However, these earlysurgical approaches (eg, splanchnicectomy) were compli-cated by severe orthostatic hypotension, impotence, andincontinence (both urinary and fecal).26 A minimally inva-sive, catheter-based approach to directly target sympatheticnerves adjacent to the renal artery has therefore been devel-oped in an attempt to overcome the aforementioned surgery-related problems.

The renal denervation procedure involves femoral arterycatheterization with the tip of the catheter placed in the distalrenal artery. Radiofrequency energy is then applied to thevascular wall to provide heat to the outer layer and thesympathetic nerves in the adventitia. The catheter is drawnback 1 to 2 cm and circumferentially rotated, and furtherradiofrequency energy is applied. This procedure is repeated4 to 6 times in the individual renal artery, and then the sameradiofrequency energy is applied to the contralateral renalartery (Figure 2). Approximately 5 applications per artery aredelivered.

An initial first-in-humans experience has evaluated theefficacy and safety of this approach in patients with refractoryhypertension.12 Considerable effort was undertaken in the

study regarding appropriate patient selection as well asevaluation of relevant adverse events. Patients in the bloodpressure range of 160 to 180 mm Hg (despite the use of �3antihypertensive drugs, including a diuretic) were recruited.Renal imaging was undertaken to exclude atheroscleroticrenal artery disease before catheterization, and a contrastrenal angiogram was performed at the time of catheterization(but before the procedure) to ensure again that no majorrenovascular disease was present as well as to exclude dualrenal arteries and other anatomic abnormalities.

Substantial and progressive reductions in office bloodpressure measurements were observed in the initial cohort(n�45), beginning at the 1-month time point and continuingto the final (12-month) visit12 (Figure 3). An extended cohortof subjects (n�153) contributing 18-month data has nowbeen evaluated27 (Figure 4). These data indicate that the bloodpressure–lowering effect of the procedure is sustained, atleast to this time point.

Blood pressure reductions with catheter-based renal dener-vation have been paralleled by significant reductions inambulatory blood pressure monitor readings and by reduc-tions in renal sympathetic activity, as assessed by organ-specific norepinephrine spillover rate. Furthermore, musclesympathetic nerve activity studies suggest a reduction inafferent sympathetic activity, as reflected by reduced centralsympathetic drive10 (Figure 5).

Patients were evaluated carefully for periprocedural com-plications. Loin pain, temporally related to the brief period ofablation, confirmed the presence of somatic afferent C fibersand their ablation. The pain was managed with intravenoussedation in the conscious state. There was no clinical evi-dence of either vessel thrombosis or kidney embolization;most patients had received periprocedural aspirin for otherindications. Evaluation of development of catheter- orablation-related intravascular complications was performedwith various angiographic techniques, including repeat an-giography 1 and 2 weeks after the procedure and 6-monthcomputed tomography or magnetic resonance angiography.With the exception of 1 renal artery dissection caused bycatheter manipulation in the renal artery before the applica-tion of radiofrequency energy, there were no periprocedural

Figure 1. Physiological and pathophysi-ological actions of renal sympatheticafferent and efferent nerves. RAAS indi-cates renin-angiotensin-aldosterone sys-tem; RBF, renal blood flow; and BNP,brain natriuretic peptide.

Figure 2. Percutaneous renal denervation procedure. Graphic ofcatheter tip in distal renal artery is shown.

Krum et al Device-Based Antihypertensive Therapy 211


Dow

nloaded from


complications. The renal artery dissection was stented suc-cessfully with no long-term sequelae.

Unlike renal sympathetic efferent nerves, which have thepotential to regrow after surgical ligation, afferent sensoryfibers apparently have little or no such capacity.28 Thus, theantihypertensive effects are expected to be durable becausethe elimination of the contribution of the kidney to centralsympathetic drive should maintain reduced renal efferent

signals. This has been supported by the maintenance ofimproved blood pressure control in the extended cohortevaluated.

Renal function, as measured by serum creatinine–basedestimation of glomerular filtration rate, remained unchangedover the follow-up period. This is better than might have beenanticipated on the basis of the predicted29 decline of estimatedglomerular filtration rate at the given baseline blood pressureof the study cohort (expected: �12 mL/min decline per year;actual: �2 mL/min decline after 1 year). Although reductionof blood pressure is expected to be renoprotective, theincremental value of reduction of renal sympathetic efferentactivity as a protective mechanism requires furtherexploration.

Similarly, albumin excretion was also reduced consis-tently. Although this may be simply a function of the bloodpressure lowering achieved, it is consistent with an overallbeneficial effect on end-organ damage in these refractoryhypertensive patients.

It is also noteworthy that renal denervation decreased reninsecretion by �50% and that cardiac baroreflex sensitivitywas also improved after renal denervation (from 7.8 to 11.7ms/mm Hg). In addition, cardiovascular imaging with mag-netic resonance imaging revealed a substantial reduction ofleft ventricular mass from 184 to 169 g (78.8 to 73.1 g/m2) at12-month follow-up compared with baseline.10

Early data from a single center have also suggestedimprovements in glycemic control, reduced insulin andC-peptide levels, and enhanced insulin sensitivity with the

Figure 3. Blood pressure–loweringeffects of renal sympathetic denervation.Change from baseline in office bloodpressure at 1, 3, 6, 9, and 12 monthswith 95% confidence intervals is shown.Changes in systolic and diastolic bloodpressure were highly statistically signifi-cant (P�0.001) at all time points afterthe procedure, except the 12-month dia-stolic blood pressure change, which wasP�0.02.

Figure 4. Blood pressure (BP)–lowering effects of renal sympa-thetic denervation to 18 months in a larger refractory hyperten-sion patient cohort (n�1530). Change from baseline in officeblood pressure at 1, 3, 6, 9, 12, and 18 months was highly sta-tistically significant (P�0.001) at all time points after the proce-dure. SBP indicates systolic blood pressure; DBP, diastolicblood pressure.



Dow

nloaded from


procedure at 3 months in comparison to a control group ofpatients with resistant hypertension.30

A randomized, controlled study in hypertensive patients on�3 medications (Symplicity II)31 has completed enrollmentand awaits completion of follow-up and reporting of results.On meeting entry criteria, patients are randomized to animmediate or delayed (6-month) procedure with the lattercomprising the “control” group and receiving “usual care.”Change in sitting systolic blood pressure at 6 months betweenthose receiving the procedure versus those who do not is theprimary end point of the study.

If successful, application of this procedure may potentiallybe considered for patients with less severe hypertension andlower overall absolute cardiovascular risk to reduce the needfor pharmacotherapy. Application of the procedure to otherdisorders of sympathetic excess should also be considered.Ultimately, future studies will have to determine the effect ofthe procedure on cardiovascular end points beyond bloodpressure reduction alone.

Baroreflex SensitizationAbnormalities of the baroreflex in the setting of systemichypertension have long been recognized.32 Arterial barore-ceptors are rapidly reset in response to sustained bloodpressure elevations as well as short-term fluctuations in bloodpressure. As blood pressure increases, there is an increase infiring of baroreceptor afferents. However, in the setting ofsustained elevations of blood pressure, despite this adjust-ment, the baroreceptor response diminishes over time, and anew threshold for activation becomes established. Thus,baroreceptors become less sensitive to any given change inblood pressure in the chronic hypertension setting. Thereasons for this baroreceptor resetting are complex but mayinclude both peripheral and central contributions.

On the basis of the aforementioned considerations, theconcept of resetting the baroreflex via exogenous stimulation,thus restoring carotid sinus nerve activity, has been a “holygrail” of hypertension therapeutics for some decades. Inanimal models, activation of central baroreflex pathwaysresults in suppression of medullary sympathoexcitatory cellsin both acute and chronically hypertensive dogs as well as

inhibition of renal sympathetic nerve activity, thus inducingbeneficial effects such as natriuresis as well as sustainedreductions in blood pressure and heart rate.33 Mechanistically,this was accompanied by reduced plasma norepinephrinelevels as well as attenuation of the renin response to thereduction in blood pressure. Interestingly, it has been dem-onstrated recently that, even after renal denervation, barore-flex stimulation maintains beneficial effects on blood pres-sure.34 This has been postulated to be a result of augmentednatriuretic peptide activity.

Baroreflex sensitization devices have been commercializedand are currently undergoing clinical testing. The Rheos(CVRx, Minneapolis, MN) implantable carotid sinus stimu-lator (Figure 6) has been studied in patients with severehypertension refractory to drug therapy. Implantation in-volves both carotid sinuses being surgically exposed andelectrodes being placed around the carotid adventitial surfacebilaterally. The leads are subcutaneously tunneled and con-nected to an implantable stimulation device placed in thesubclavian subcutaneous position on the anterior chest wall(Figure 5). Electric baroreflex activation is then initiated onboth carotid sinuses simultaneously with incremental voltageincreases until the chronic stimulation level is achieved.

One-, 2-, and 3-year data from the Device Based Therapyin Hypertension (DEBUT) trial with the use of this approachsuggest substantial reductions in patients with refractoryhypertension35 with a mean baseline blood pressure of 190/111 mm Hg (Figure 7).

A very recent report addressing potential long-term safetyconcerns of device implantation in sheep (3 to 6 months afterimplantation) and in patients (1 to 4 months after implanta-tion, with the use of duplex ultrasound of the carotid artery)did not reveal evidence of carotid injury or stenosis.36

A recent study in 12 patients with an implanted Rheossystem indicates that the depressor response to electric fieldstimulation of carotid sinus baroreflex afferents seems to bemediated mainly through sympathetic inhibition, withoutnegative effects on physiological baroreflex regulation.11

Pivotal studies are currently being conducted to validatethese clinical hypotheses and identify the patient populationthat might receive greatest benefit from this implantable

Figure 5. Effect of renal sympatheticdenervation on muscle sympatheticnerve activity (MSNA) over 12 months offollow-up (FU). BP indicates bloodpressure.



Dow

nloaded from


device strategy for the treatment of refractory hypertension. Alarge-scale (n�300), randomized, pivotal study has com-menced and nears completion. All patients have the deviceimplanted, but in half of the patients the baroreflex stimula-tion is not activated. Final evaluations are performed at 6months, and then the device is turned on in all patients topermit long-term, open-label follow-up of efficacy andsafety. Recent preliminary reports37 have suggested, however,that not all primary efficacy end points have been met in thepivotal study.

Ultimately, the benefits of blood pressure reduction andneurohormonal inhibition will have to be weighed against thecost and fairly invasive nature of the procedure. However, forsome patients, the opportunity to reduce the intensity ofpolypharmacy may prove attractive, and therefore a device-based approach may have a role in both refractory anddifficult-to-treat hypertension.

Furthermore, the complementary nature of the baroreflexsensitization and renal denervation approaches raises thepossibility that both approaches could be combined to treatthe most refractory of patients.

Summary and ConclusionsDespite the considerable advances in pharmacotherapy forthe management of hypertension that have been made overthe past few decades, hypertension remains one of the majortreatable epidemics in the Western world. Medical devicesand procedures offer the opportunity to selectively modulateactivation of the sympathetic nervous system as well asminimize the systemic adverse effects of pharmacotherapy.The risks of such procedures and devices need to be weighedagainst the morbidity and mortality of treatment-resistant hyper-tension. In addition, autonomic modulation for blood pressurecontrol might usefully be considered for hypertensive patients

Figure 6. Representation of Rheos system (CV Rx) of carotid sinus stimulation.

Figure 7. One, 2-, and 3-year blood pressure (BP) data fromRheos carotid sinus stimulation. SBP indicates systolic bloodpressure; DBP, diastolic blood pressure.



Dow

nloaded from


with less severe disease and potentially other conditions charac-terized by an activated sympathetic nervous system.

Sources of FundingThe Symplicity I and II hypertension studies were funded by Ardian,Inc, Palo Alto, CA. The DEBUT study was funded by CVRx,Minneapolis, MN.

DisclosuresOver the last 2 years, Henry Krum, Felix Mahfoud, Michael Bohm,Murray Esler, and Markus Schlaich have received funding fromArdian, Inc, to perform the renal denervation study. During thisperiod, Paul Sobotka has been an employee of Ardian.

References1. Kearney PM, Whelton M, Reynolds K, Muntner P, Whelton PK, He J.

Global burden of hypertension: analysis of worldwide data. Lancet. 2005;365:217–223.

2. Kaplan NM. Resistant hypertension. J Hypertens. 2005;23:1441–1444.3. Schlaich MP, Lambert E, Kaye DM, Krozowski Z, Campbell DJ, Lambert

G, Hastings J, Aggarwal A, Esler MD. Sympathetic augmentation inhypertension: role of nerve firing, norepinephrine reuptake and angioten-sin neuromodulation. Hypertension. 2004;43:169–175.

4. Grassi G, Seravalle G, Colombo M, Bolla G, Cattaneo BM, Cavagnini F,Mancia G. Body weight reduction, sympathetic nerve traffic, and arterialbaroreflex in obese normotensive humans. Circulation. 1998;97:2037–2042.

5. Zoccali C, Mallamaci F, Parlongo S, Cutrupi S, Benedetto FA, Tripepi G,Bonanno G, Rapisarda F, Fatuzzo P, Seminara G, Cataliotti A, StancanelliB, Malatino LS, Cateliotti A. Plasma norepinephrine predicts survival andincident cardiovascular events in patients with end-stage renal disease.Circulation. 2002;105:1354–1359.

6. Narkiewicz K, Pesek CA, Kato M, Phillips BG, Davison DE, Somers VK.Baroreflex control of sympathetic nerve activity and heart rate inobstructive sleep apnea. Hypertension. 1998;32:1039–1043.

7. Schobel HP, Fischer T, Heuszer K, Geiger H, Schmieder RE. Pre-eclampsia: a state of sympathetic overactivity. N Engl J Med. 1996;335:1480–1485.

8. Esler M, Ferrier C, Lambert G, Eisenhofer G, Cox H, Jennings G.Biochemical evidence of sympathetic hyperactivity in human hyper-tension. Hypertension. 1991;17:III29–III35.

9. Rumantir MS, Vaz M, Jennings GL, Collier G, Kaye DM, Seals DR,Wiesner GH, Brunner-La Rocca HP, Esler MD. Neural mechanisms inhuman obesity-related hypertension. J Hypertens. 1999;17:1125–1133.

10. Schlaich MP, Sobotka PA, Krum H, Lambert EA, Esler MD. Renalsympathetic nerve ablation for the treatment of uncontrolled hyper-tension. N Engl J Med. 2009;361:932–934.

11. Heusser K, Tank J, Engeli S, Diedrich A, Menne J, Eckert S, Peters T,Sweep FC, Haller H, Pichlmaier AM, Luft FC, Jordan J. Carotid barore-ceptor stimulation, sympathetic activity, baroreflex function, and bloodpressure in hypertensive patients. Hypertension. 2010;55:619–626.

12. Krum H, Schlaich M, Whitbourn R, Sobotka PA, Sadowski J, Bartus K,Kapelak B, Walton A, Sievert H, Thambar S, Abraham WT, Esler M.Catheter-based renal sympathetic denervation for resistant hypertension:a multicentre safety and proof-of-principle cohort study. Lancet. 2009;373:1275–1281.

13. Wyss JM, Carlson SH. The role of the central nervous system in hyper-tension. Curr Hypertens Rep. 1999;1:246–253.

14. DiBona GF. Physiology in perspective: the wisdom of the body: neuralcontrol of the kidney. Am J Physiol. 2005;289:R633–R641.

15. DiBona GF, Esler M. Translational medicine: the antihypertensive effectof renal denervation. Am J Physiol. 2010;298:R245–R253.

16. Converse RL Jr, Jacobsen TN, Toto RD, Jost CM, Cosentino F, Fouad-Tarazi F, Victor RG. Sympathetic overactivity in patients with chronicrenal failure. N Engl J Med. 1992;327:1912–1918.

17. Campese VM, Kogosov E. Renal afferent denervation prevents hyper-tension in rats with chronic renal failure. Hypertension. 1995;25:878–882.

18. Hausberg M, Kosch M, Harmelink P, Barenbrock M, Hohage H, KistersK, Dietl KH, Rahn KH. Sympathetic nerve activity in end-stage renaldisease. Circulation. 2002;106:1974–1979.

19. Katholi RE, Whitlow PL, Winternitz SR, Oparil S. Importance of therenal nerves in established two-kidney, one clip Goldblatt hypertension.Hypertension. 1982;4:166–174.

20. Gattone VH II, Siqueira TM Jr, Powell CR, Trambaugh CM, LingemanJE, Shalhav AL. Contribution of renal innervation to hypertension in ratautosomal dominant polycystic kidney disease. Exp Biol Med(Maywood). 2008;233:952–957.

21. Katholi RE. Renal nerves in the pathogenesis of hypertension in experi-mental animals and humans. Am J Physiol. 1983;245:F1–F14.

22. Hering D, Zdrojewski Z, Krol E, Kara T, Kucharska W, Somers VK,Rutkowski B, Narkiewicz K. Tonic chemoreflex activation contributes tothe elevated muscle sympathetic nerve activity in patients with chronicrenal failure. J Hypertens. 2007;25:157–161.

23. Franchitto N, Despas F, Labrunee M, Roncalli J, Boveda S, Galinier M,Senard JM, Pathak A. Tonic chemoreflex activation contributes toincreased sympathetic nerve activity in heart failure–related anemia.Hypertension. 2010;55:1012–1017.

24. Allen TR. Current status of lumbar sympathectomy. Am Surg. 1976;42:89–91.

25. DiBona GF. Neural control of the kidney: past, present, and future.Hypertension. 2003;41:621–624.

26. Morrissey DM, Brookes VS, Cooke WT. Sympathectomy in the treatmentof hypertension: review of 122 cases. Lancet. 1953;1:403–408.

27. Sievert H. Symplicity HTN-1: 18-month results of sympathetic renaldenervation in resistant hypertension. Presented at: Euro-PCR; May 25,2010; Paris, France.

28. Carlstedt T, Dalsgaard CJ, Molander C. Regrowth of lesioned dorsal rootnerve fibers into the spinal cord of neonatal rats. Neurosci Lett. 1987;74:14–18.

29. Bakris GL, Williams M, Dworkin L, Elliott WJ, Epstein M, Toto R,Tuttle K, Douglas J, Hsueh W, Sowers J; National Kidney FoundationHypertension and Diabetes Executive Committees Working Group. Pre-serving renal function in adults with hypertension and diabetes: a con-sensus approach. Am J Kidney Dis. 2000;36:646–661.

30. Mahfoud F, Ukena C, Cremers B, Kindermann I, Kindermann M,Sobotka PA, Schlaich M, Bohm M. Renal denervation improves glucosemetabolism in patients with resistant hypertension. Presented at:European Society of Hypertension Meeting; June 20, 2010; Oslo,Norway.

31. Symplicity II Hypertension Study. Available at: http://clinicaltrials.gov/ct2/show?spons�%22Ardian�Inc%22&spons_ex�Y&rank�5.Accessed August 18, 2010.

32. Chapleau M. Arterial Baroreflexes: Hypertension Primer: The Essentialsof High Blood Pressure. 2nd ed. London, UK: Lippincott Williams &Wilkins; 1999:83.

33. Lohmeier TE, Irwin ED, Rossing MA, Serdar DJ, Kieval RS. Prolongedactivation of the baroreflex produces sustained hypotension. Hypertension.2004;43:306–311.

34. Lohmeier TE, Hildebrandt DA, Dwyer TM, Barrett AM, Irwin ED,Rossing MA, Kieval RS. Renal denervation does not abolish sustainedbaroreflex-mediated reductions in arterial pressure. Hypertension. 2007;49:373–379.

35. Rothstein M. Chronic treatment of resistant hypertension with animplantable device: interim two-year results of two studies of the Rheoshypertension system. Presented at: Late-Breaking Clinical Trial,American College of Cardiology; March 30, 2009; Orlando, FL.

36. Sanchez LA, Illig K, Levy M, Jaff M, Trachiotis G, Shanley C, Irwin E,Jim J, Rossing M, Kieval R. Implantable carotid sinus stimulator for thetreatment of resistant hypertension: local effects on carotid artery mor-phology. Ann Vasc Surg. 2010;24:178–184.

37. Nainggolan L Future of Rheos system uncertain; company in discussionwith FDA, June 21, 2010. Available at: http://www.theheart.org/article/1089587.do. Accessed August 18, 2010.

KEY WORDS: ablation � hypertension (high blood pressure) � hypertension,renal



Dow

nloaded from


Henry Krum, Paul Sobotka, Felix Mahfoud, Michael Böhm, Murray Esler and Markus SchlaichNervous System

Device-Based Antihypertensive Therapy: Therapeutic Modulation of the Autonomic

Print ISSN: 0009-7322. Online ISSN: 1524-4539 Copyright © 2011 American Heart Association, Inc. All rights reserved.

is published by the American Heart Association, 7272 Greenville Avenue, Dallas, TX 75231Circulation doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.110.971580

2011;123:209-215Circulation.

http://circ.ahajournals.org/content/123/2/209World Wide Web at:

The online version of this article, along with updated information and services, is located on the

http://circ.ahajournals.org/content/suppl/2013/10/17/123.2.209.DC1Data Supplement (unedited) at:

http://circ.ahajournals.org//subscriptions/

is online at: Circulation Information about subscribing to Subscriptions:

http://www.lww.com/reprints Information about reprints can be found online at: Reprints:

document. Permissions and Rights Question and Answer this process is available in the

click Request Permissions in the middle column of the Web page under Services. Further information aboutOffice. Once the online version of the published article for which permission is being requested is located,

can be obtained via RightsLink, a service of the Copyright Clearance Center, not the EditorialCirculationin Requests for permissions to reproduce figures, tables, or portions of articles originally publishedPermissions:


Dow

nloaded from

http://circ.ahajournals.org/content/123/2/209

http://circ.ahajournals.org/content/suppl/2013/10/17/123.2.209.DC1

http://www.ahajournals.org/site/rights/

http://www.lww.com/reprints

http://circ.ahajournals.org//subscriptions/


10:01:27:07:11

Page 353

Page 353

Thérapeutiques et technologies nouvelles

Traitement antihypertenseur instrumentalLa modulation thérapeutique du système neurovégétatif

Henry Krum, MBBS, PhD, FRACP ; Paul Sobotka, MD ; Felix Mahfoud, MD ; Michael Böhm, MD ;Murray Esler, MBBS, PhD, FRACP ; Markus Schlaich, MD

L’hypertension artérielle systémique est une affectioncardiovasculaire extrêmement répandue aussi bien dans

les pays industrialisés que dans ceux en développement.Selon certaines projections, en 2025, jusqu’à 50 % desadultes vivant dans les pays occidentaux devraient satisfaireà la définition de l’hypertension artérielle telle qu’elle estclassiquement retenue dans les recommandations1 et releverpar là-même d’une prise en charge thérapeutique, médica-menteuse ou autre. L’hypertension artérielle est égalementun élément constitutif de nombreuses autres affectionsmajeures qui aggravent le poids de la pathologie cardio-vasculaire. Face à cet enjeu de santé publique, la priorité doitêtre donnée à l’optimisation des stratégies thérapeutiquesexistantes et à l’élargissement des possibilités offertes auxmédecins et à leurs patients en matière de traitements. L’idéalserait que les nouvelles approches proposées contribuent nonseulement à une meilleure maîtrise des chiffres tensionnels,mais aussi à l’amélioration des pathologies communémentassociées à l’hypertension artérielle, qu’il s’agisse du syndromemétabolique ou des autres troubles apparentés.

Les traitements de l’hypertension artérielle fondés sur lacombinaison de plusieurs médicaments ont mis en évidencel’existence de populations de patients dont l’hypertensionest « résistante ». Cette éventualité est définie par diversauteurs par la persistance d’une pression artérielle supérieureà l’objectif visé en dépit de l’administration d’un minimum detrois classes d’antihypertenseurs aux doses maximales (ou lesplus hautes tolérées), ces derniers comprenant un diurétique.2

Si l’on retient cette définition, un pourcentage considérablede patients hypertendus satisfait à de tels critères. Chez cespatients, il est clairement nécessaire de recourir à de nouvellesmodalités thérapeutiques pour optimiser le contrôle deschiffres tensionnels.

L’attente placée dans les gestes chirurgicaux et lesdispositifs médicaux en vue d’améliorer la prise en chargedes affections chroniques ne trouve pas nécessairement sonfondement dans l’échec des stratégies pharmacologiques,mais plutôt dans la capacité de ces approches nouvelles à agirsélectivement sur des organes ou des structures nerveusessans interférer avec les effets systémiques concomitants des

médicaments. S’agissant du traitement de l’hypertensionartérielle, l’inhibition de certains éléments du système nerveuxsympathique fournit une occasion unique d’intervenir sur lacomposante « neuronale » de l’axe neurohormonal.

La mise en œuvre de nouvelles stratégies faisant appel toutà la fois aux médicaments, aux dispositifs médicaux et àla chirurgie, parallèlement à la meilleure utilisation desmoyens thérapeutiques déjà existants (y compris l’attentionqu’il y a lieu de porter au régime alimentaire, à l’activitéphysique et au contrôle du poids), devrait avoir un importantimpact bénéfique sur le poids que cette affection cardio-vasculaire hautement répandue représente en termes de santépublique.

Cet article de synthèse porte sur ces nouvelles stratégies deprise en charge de l’hypertension artérielle réfractaire quis’appuient sur les dispositifs médicaux et sur la chirurgie.

Mécanismes physiopathologiques sous-tendantl’influence exercée par le systèmeneurovégétatif sur l’hypertensionartérielle et effets du traitement

Nous savons aujourd’hui que, chez l’Homme, de nombreusesformes d’hypertension artérielle ont une importante com-posante neurogénique, qu’il s’agisse de l’hypertensionessentielle,3 de la forme en rapport avec l’obésité,4 de celled’origine rénale,5 de l’hypertension liée au syndrome d’apnéesobstructives du sommeil6 ou de la prééclampsie.7 Dans cesdifférents troubles, l’élévation de la pression artérielle estdéclenchée et entretenue au moins en partie par l’existenced’une hyperactivité sympathique.8,9

Les dispositifs médicaux et gestes chirurgicaux élaboréspour traiter l’hypertension artérielle visent à réduire lastimulation des structures sympathiques centrales par leschimio- et mécanorécepteurs périphériques ou à déprimer lessignaux efférents émanant des terminaisons sympathiquesrénales (ou encore à exercer ces deux actions à la fois). Lastimulation des barorécepteurs et l’ablation thérapeutiquede l’innervation sympathique rénale ont toutes deux poureffet de diminuer le tonus sympathique central. Les approches

Centre de Recherche Cardiovasculaire et d’Enseignement de la Thérapeutique, Ecole de Santé Publique et de Médecine Préventive, Monash University,Melbourne, Australie (H.K.) ; Service de Cardiologie, Centre Médical du Comté de Hennepin, Minneapolis, Minnesota, Etats-Unis (P.S.) ; Ardian Inc.,Palo Alto, Californie, Etats-Unis (P.S.) ; Clinique Universitaire de Sarre, Homburg/Sarre, Allemagne (F.M., M.B.) ; et Baker IDI Heart and DiabetesInstitute, Melbourne, Australie (M.E., M.S.).

Correspondance : Henry Krum, MBBS, PhD, FRACP, FCSANZ, Monash Centre of Cardiovascular Research and Education in Therapeutics,School of Public Health and Preventive Medicine, Monash University/Alfred Hospital, Melbourne, Victoria 3004, Australie.E-mail : [email protected]

(Traduit de l’anglais : Device-Based Antihypertensive Therapy. Therapeutic Modulation of the Autonomic Nervous System. Circulation. 2011;123:209–215.)© 2011 Lippincott, Williams & Wilkins

Circulation est disponible sur http://circ.ahajournals.org

353

10:01:27:07:11

Page 354

Page 354

utilisées sont toutefois différentes, car, alors que la premièremodule les récepteurs baroréflexes, la seconde élimine les nerfssympathiques rénaux.

Des études chez l’Homme ont montré que la sympathec-tomie rénale10 et la stimulation des barorécepteurs11 entraînenttoutes deux une diminution des influx sympathiques centraux.Il a, de plus, été établi que la dénervation rénale a directementpour effet de réduire l’activité sympathique rénale mesuréepar méthode radio-isotopique.10,12 Elément important àsouligner, les deux types d’interventions agissent égalementsur les voies nerveuses afférentes, en bloquant les influxexcitateurs émanant des fibres sympathiques rénales ou enstimulant les décharges sympatho-inhibitrices en provenancedes sinus carotidiens.

Les deux principaux aspects par lesquels ces modes detraitement se différencient des approches pharmacologiquestiennent au fait qu’ils réduisent la vasoconstriction neuro-génique et restaurent l’équilibre normal entre pressionartérielle et natriurèse en agissant sélectivement sur leschimio- et mécanorécepteurs d’un seul et même organe.Bien que ces nouveaux traitements aient des mécanismesd’action très similaires, il existe, entre la stimulation chroni-que des fibres nerveuses et l’ablation de ces dernières,d’énormes différences techniques et cliniques qui contribuentprobablement pour une large part au rôle particulier quejouent ces stratégies dans le traitement de l’hypertensionartérielle.

L’axe sympatho-rénal exprime la double fonction exercéepar le rein, puisqu’il est à la fois producteur de signauxafférents à destination du système nerveux central et récepteurde signaux sympathiques efférents. Ainsi, tant par sacontribution au tonus sympathique central que par leseffets que les influx sympathiques efférents exercent sur lui,le rein participe au développement et au maintien del’hypertension artérielle.

Activité sympathique efférente rénaleet hypertension artérielle

Les vaisseaux rénaux, les segments tubulaires du néphron etles cellules granuleuses de l’appareil juxtaglomérulaire quisécrètent la rénine sont innervés par des fibres sympathiques.13

Ces nerfs, qui sont exclusivement noradrénergiques, sontdépourvus de transmetteurs aussi bien dopaminergiquesque cholinergiques. La réponse graduellement induite par lastimulation accrue de ces nerfs consiste en des augmentationsconjointes de la sécrétion de rénine et de la réabsorptiontubulaire du sodium (toutes deux médiées par les récepteursβ1-adrénergiques) et en une diminution du flux sanguin rénal(médiée par les récepteurs α1-adrénergiques).13 A cet égard,les signaux sympathiques efférents exercent une modulationtrès précise de la libération de rénine et de la volémie, toutcomme ils induisent une réduction du flux plasmatique rénaldans les conditions de stimulation maximale. Ces ajustementsjouent un rôle clé dans le glissement vers la droite de la courbepression-natriurèse qui est un élément déterminant dumaintien d’une pression artérielle élevée. La libérationde rénine médiée par les signaux sympathiques contribueégalement à l’hypertension artérielle en induisant la

production d’angiotensine II et d’aldostérone, substancesayant de multiples effets hypertenseurs.

Pour toutes ces raisons, la réduction des influx efférentsconstitue une approche thérapeutique logique pour prévenirou traiter l’hypertension artérielle. Les expériences dedénervation rénale pratiquées pour comprendre le rôle jouépar ces nerfs dans l’entretien de l’hypertension ont effective-ment montré que cette intervention avait pour effet d’abaisserla pression artérielle dans de nombreux modèles génétiquesd’hypertension chez les rongeurs,14,15 notamment chez le ratspontanément hypertendu, dans les formes d’hypertensionrénovasculaire de Goldblatt aussi bien dépendante qu’indé-pendante de la volémie, dans les modèles de coarctationaortique canine et d’hypertension artérielle induite parl’acétate de désoxycorticostérone et le NaCl chez le porc, chezle rat supplémenté en angiotensine II et dans l’obésitéaiguë chez le chien. Ces travaux confirment l’intérêt de lasympathectomie rénale en tant que stratégie de traitementde l’hypertension artérielle et suggèrent, en outre, qu’ellepourrait être éventuellement utilisée dans la prévention oule traitement des syndromes congestifs et des troubles liésaux complications d’aval causées par la production excessived’angiotensine II et d’aldostérone. De même, les conséquencesfonctionnelles du syndrome cardio-rénal constituent uneautre cible séduisante de cette intervention.

Activité sympathique rénale afférenteet hypertension artérielle

Par ses mécanorécepteurs, qui siègent généralement dansla paroi pyélique, et ses chimiorécepteurs, localisés dansl’interstitium rénal et qui réagissent aux variations de concen-trations ioniques et osmolaires, à l’ischémie et aux substancesmétaboliques libérées sous l’effet de cette dernière, le rein joueun important rôle dans la régulation sympathique centrale.En 1992, Converse et al16 avaient observé que l’insuffisancerénale terminale est marquée par une augmentation del’activité des fibres sympathiques musculaires, laquelle revientà la normale après néphrectomie thérapeutique. Campeseet Kogosov17 ont fait état en 1995 d’une augmentation de laconcentration hypothalamique en noradrénaline et d’uneélévation de la pression artérielle chez le rat insuffisant rénal,la réalisation d’une rhizotomie ayant pour effet d’abaisser leschiffres tensionnels, ce qui confirme le lien neurologiqueunissant les reins au cerveau. Pour finir, Hausberg et al18

ont démontré que ce n’est pas l’urémie mais le non-fonctionnement du rein natif laissé en place qui est àl’origine des signaux sympathiques observés chez les patientstransplantés rénaux ; l’ablation de ce rein natif diminuel’activité sympathique musculaire ainsi que la pressionartérielle.

L’ischémie et l’hypoxie peuvent toutes deux être à l’originede l’émission des signaux rénaux afférents. La normalisationde la pression artérielle après dénervation rénale dans unmodèle d’hypertension artérielle à deux reins dont l’un estclampé (la volémie étant normale) confirme l’importance del’influence exercée par l’ischémie ou ses métabolites en termesd’intensification des signaux afférents.19 Cette notion estcorroborée par le rétablissement, chez l’Homme, d’une

354 Circulation Septembre 2011

10:01:27:07:11

Page 355

Page 355

Figure 1. Actions physiologiqueset physiopathologiques des voiessympathiques rénales afférenteset efférentes. SRAA : systèmerénine-angiotensine-aldostérone ;FSR : flux sanguin rénal ; BNP :peptide natriurétique de type B.

pression artérielle normale après abolition d’un rétrécisse-ment sévère d’une artère rénale, bien que les cliniciens aientcru jusqu’alors que le mécanisme à l’origine du phénomènerésidait uniquement dans la libération de rénine. Le fait que ladénervation normalise l’hypertension artérielle associée àla polykystose rénale suggère que l’interruption du courantcirculatoire engendrée par les kystes provoque tout à lafois une ischémie rénale et l’activation des chimiorécepteurs.20

La perfusion d’adénosine stimule l’émission de signauxafférents,21 ce qui porte à penser que l’ischémie (ou l’hypoxie)induite par la présence d’une insuffisance rénale chroniqueou d’une altération du flux sanguin pourrait contribuer àl’activation des voies sympathiques. Il a, de même, été établique l’oxygène a pour effet de désensibiliser les chimio-récepteurs rénaux chez les patients atteints d’insuffisancerénale chronique. Chez de tels sujets, l’inhalation d’oxygèneà 100 % diminue l’activité sympathique musculaire, alorsque ce traitement n’a aucune action chez des témoins sains.22

Cette hypersensibilité des chimiorécepteurs périphériques aégalement été décrite dans des affections analogues, commel’insuffisance cardiaque, dans laquelle elle est supposée êtreà l’origine du développement d’un syndrome d’apnées dusommeil par défaut de la commande respiratoire centrale.23

Dans la mesure où le rein participe à l’activation des voiessympathiques centrales, la réalisation d’une dénervationrénale à des fins thérapeutique permet d’agir sur la pressionartérielle en réduisant sélectivement l’influence rénaleexercée sur le tonus central, sans pour autant modifier l’actiondes autres chimio- et mécanorécepteurs périphériques,notamment des récepteurs cardiaques et pulmonaires ou desbarorécepteurs. La diminution sélective de la stimulationexercée par le rein sur le tonus sympathique central apparaîtdonc comme un moyen séduisant de traiter l’hypertensionartérielle ainsi que les nombreux autres syndromes danslesquels l’activation excessive des voies sympathiques estpeut-être un facteur de morbidité et de mortalité, qu’ils’agisse, entre autre, de l’insuffisance cardiaque, des néphro-pathies chroniques ou des troubles congestifs.

Sympathectomie rénaleDes études précliniques et chez l’Homme ont apporté lapreuve absolue que l’innervation sympathique sensitiveefférente et afférente rénale participe au développementet à l’aggravation de l’hypertension artérielle. Comme cela adéjà été indiqué, les fibres sympathiques efférentes rénalescontribuent à la libération de rénine, à la rétention sodéeet à la réduction du flux sanguin rénal, qui sont autantde phénomènes qui favorisent le développement et lapérennisation de l’hypertension artérielle (Figure 1).

Les études ont montré que la dénervation rénalechirurgicale constitue un moyen efficace de réduire lesdécharges sympathiques à destination des reins, d’accroître lanatriurèse et la diurèse et de diminuer la libération de rénine,cela sans altérer les autres fonctions rénales telles que lafiltration glomérulaire et le débit sanguin rénal.24 De même,l’ablation de l’innervation sympathique rénale afférente apour effet de réduire le tonus sympathique central.25 Lors deleur expérimentation initiale, ces approches chirurgicales(consistant, par exemple, à réaliser une splanchnicectomie)ont toutefois été grevées d’effets indésirables à type d’hypo-tension orthostatique sévère, d’impuissance et d’incontinenceurinaire et fécale.26 Afin d’éliminer ces aléas de la chirurgie,une technique minimaliste par cathétérisme a donc été mise aupoint, qui vise à réséquer sélectivement les nerfs sympathiquesadjacents aux artères rénales.

La dénervation rénale chirurgicale consiste à monter unesonde dans l’artère fémorale pour positionner son extrémitédans la portion distale de l’artère rénale. Un courant deradiofréquence est alors délivré à la paroi vasculaire afin dechauffer la tunique externe et les nerfs sympathiques siégeantdans l’adventice. La sonde est ensuite reculée de 1 ou 2 cm,puis, en la faisant pivoter sur elle-même, le chirurgien poursuitl’application du courant de radiofréquence. L’opération estrépétée quatre à six fois sur une première artère rénale, puis lemême courant de radiofréquence est appliqué sur l’artèrerénale controlatérale (Figure 2). Environ cinq applicationssont effectuées pour chaque artère.

Krum et al Traitement antihypertenseur instrumental 355

10:01:27:07:11

Page 356

Page 356

Une étude clinique préliminaire a été menée pour évaluerl’efficacité et l’innocuité de cette technique chez des patientsatteints d’hypertension artérielle réfractaire.12 Les investiga-teurs ont porté un soin extrême à la sélection des patients et àl’évaluation des événements indésirables. L’essai a porté surdes patients dont la pression systolique était comprise entre160 et 180 mmHg (malgré l’administration d’au moins troisantihypertenseurs, dont un diurétique). Une imagerie rénale aété réalisée en préalable au cathétérisme afin de s’assurer del’absence de lésion d’athérosclérose au niveau des artèresrénales, puis une angiographie de contraste rénale a été

Figure 2. Technique de sympathectomie rénale percutanée.Schéma du positionnement de l’extrémité du cathéter dans laportion distale de l’artère rénale.

pratiquée au moment du cathétérisme (mais avant l’inter-vention) pour vérifier un nouvelle fois l’absence de pathologievasculaire rénale majeure et exclure la présence d’uneéventuelle anomalie anatomique telle qu’une artère rénaledouble.

Des baisses de plus en plus marquées des niveaux depression artérielle relevés au cabinet médical ont étéenregistrées au cours du temps dans la cohorte initiale(n = 45), les premières diminutions ayant été constatées lorsdu contrôle réalisé à un mois et la tendance s’étant poursuiviejusqu’à la consultation de fin d’étude (12 mois)12 (Figure 3).Les données à 18 mois recueillies au sein d’une plus vastecohorte de patients (n = 153) sont à présent disponibles27

(Figure 4). Celles-ci montrent que l’abaissement des chiffrestensionnels induit par l’intervention a persisté, tout au moinsjusqu’au temps d’évaluation considéré.

La baisse de la pression artérielle résultant d’une telledénervation rénale par cathétérisme est allée de pair avec uneréduction significative des mesures ambulatoires de pressionartérielle et avec une diminution de l’activité sympathiquerénale appréciée sur la base du taux de libération denoradrénaline à partir des reins. De plus, l’étude de l’activitésympathique musculaire est en faveur d’une réductiondes décharges afférentes, attestée par la diminution du tonussympathique central10 (Figure 5).

Les patients ont été étroitement suivis pour dépisterles complications périopératoires. Les douleurs lombaires,uniquement présentes pendant la courte phase de dénervation,ont confirmé la présence de fibres somatiques afférentesde type C ainsi que leur ablation lorsqu’elles ont disparu. La

Figure 3. Diminutions de la pressionartérielle induites par unesympathectomie rénale. Le graphiquemontre les variations des chiffrestensionnels relevées au cabinet médicalaux 1er, 3ème, 6ème, 9ème et 12ème mois,par rapport aux valeurs initiales, avecleurs intervalles de confiance à 95 %.Les variations des chiffres systoliqueset diastoliques ont été hautementsignificatives (p <0,001) à tous les tempsd’évaluation postérieurs à l’intervention,hormis celle de la pression artériellediastolique à 12 mois (p = 0,02).


10:01:27:07:11

Page 357

Page 357

douleur a été prise en charge par réalisation d’une sédationintraveineuse, le patient étant conscient. Aucune manifesta-tion clinique témoignant d’une thrombose vasculaire oud’une embolie rénale n’a été enregistrée ; au cours de lapériode périopératoire, la plupart des patients avaienttoutefois reçu de l’aspirine pour d’autres indications. Leséventuelles complications vasculaires imputables au cathé-térisme ou à la sympathectomie proprement dite ont étérecherchées en pratiquant divers contrôles angiographiques,respectivement fondés sur la répétition des angiographiesune et deux semaines après l’intervention et sur la réalisationd’une tomodensitométrie ou d’une angiographie parrésonance magnétique au sixième mois. Aucune complicationpériopératoire n’a été enregistrée en dehors d’une dissectiond’artère rénale causée par l’introduction de la sonde dans levaisseau avant l’application du courant de radiofréquence.Cette dissection a été traitée avec succès par la pose d’un stent,laquelle n’a été suivie d’aucune complication à long terme.

Figure 4. Diminutions de la pression artérielle (PA) induites parune sympathectomie rénale à 18 mois dans une cohorte plusimportante de patients atteints d’hypertension artérielle réfractaire(n = 1 530). Les variations des chiffres tensionnels enregistréesau cabinet médical aux 1er, 3ème, 6ème, 9ème, 12ème et 18ème mois,par rapport aux valeurs initiales, ont été hautement significatives(p <0,001) à tous les temps d’évaluation postérieurs àl’intervention. PAS : pression artérielle systolique ;PAD : pression artérielle diastolique.

A la différence des nerfs sympathiques rénaux efférents quiont la capacité de se régénérer après une ligature chirurgicale,les fibres afférentes sensitives ne semblent pas posséder cettefaculté, si ce n’est à un degré infime.28 Il est donc permis depenser que les effets antihypertenseurs de la dénervationdevraient être durables dans la mesure où, en abolissant laparticipation du rein au tonus sympathique central, on assurele maintien des signaux efférents rénaux à un niveau réduit.Cette hypothèse est d’ailleurs corroborée par la persistance del’amélioration des chiffres tensionnels dans la cohorte élargiementionnée plus haut.

La fonction rénale, évaluée en estimant la filtrationglomérulaire en fonction de la créatininémie, est demeuréeinchangée tout au long de la période de suivi. C’est mieuxque ce que l’on aurait pu escompter en se fondant sur la dimi-nution attendue29 de la filtration glomérulaire au regard de lapression artérielle de la cohorte à l’entrée dans l’étude (rythmede diminution attendu : 12 ml/min par an ; rythme effectif :2 ml/min après un an). Bien que l’abaissement des chiffrestensionnels soit supposé avoir un effet néphroprotecteur,le supplément de protection conféré par la diminution del’activité sympathique rénale efférente demande à être évaluéde manière plus approfondie.

L’albuminurie a, elle aussi, constamment diminué. Bienque cette amélioration puisse être la simple conséquence de ladiminution de la pression artérielle qui a été obtenue, elleest en accord avec l’effet bénéfique globalement exercé parl’intervention sur l’altération des organes cibles chez cespatients atteints d’hypertension artérielle réfractaire.

Il y a également lieu de noter que la sympathectomie rénalea diminué la sécrétion de rénine d’environ 50 % et amélioré lasensibilité du baroréflexe cardiaque (de 7,8 à 11,7 ms/mmHg).De plus, l’imagerie cardiovasculaire par résonancemagnétique a montré que la masse ventriculaire gauche avaitsignificativement diminué, de 184 à 169 g (78,8 à 73,1 g/m2),lors du contrôle effectué à 12 mois comparativement à samesure initiale.10

Les premières données d’une étude menée dans un seulcentre font également apparaître une amélioration del’équilibre glycémique, une diminution des taux d’insuline etde peptide C ainsi qu’une augmentation de la sensibilitéà l’insuline à 3 mois chez les sujets ayant bénéficié d’une

Figure 5. Effet exercé par lasympathectomie rénale sur l’activitésympathique musculaire (ASM) sur unepériode de 12 mois de suivi. PA : pressionartérielle.


10:01:27:07:11

Page 358

Page 358

telle intervention, comparativement à un groupe témoin depatients atteints d’hypertension artérielle résistante.30

Une étude comparative randomisée portant sur des patientshypertendus relevant de l’administration de trois médica-ments ou plus (Symplicity II)31 est parvenue au terme de saphase d’inclusion et l’on attend maintenant l’achèvement dela période de suivi et la publication des résultats. Les patientsqui satisfaisaient aux critères d’inclusion ont été randomisésen deux groupes dont l’un devait faire l’objet d’une sym-pathectomie immédiate et l’autre d’une intervention différée(de 6 mois) ; cette dernière sous-cohorte constitue le groupe« témoin » recevant le « traitement habituel ». Le critèrede jugement principal de l’essai est l’écart entre les valeurs depression artérielle systolique mesurées en position assiseau 6ème mois chez les patients ayant bénéficié de l’interventionet chez ceux qui en ont été exclus.

Si les résultats se révèlent probants, ce type de traitementpourrait éventuellement être proposé à des patients atteintsd’hypertension artérielle moins sévère et dont le risquecardiovasculaire global absolu est moindre, cela afin deréduire le recours aux thérapeutiques médicamenteuses. Ilconvient, par ailleurs, d’examiner si les indications de cetteintervention peuvent être étendues à d’autres pathologies liéesà une hyperactivité sympathique. A terme, de futures étudesdevront évaluer les effets exercés par une telle dénervation surles événements cardiovasculaires au-delà de l’abaissement dela pression artérielle.

Sensibilisation des récepteurs baroréflexesOn sait de longue date que l’hypertension artérielle systémiqueest sous-tendue par une altération du baroréflexe.32 Lesbarorécepteurs artériels réagissent rapidement à l’élévationpersistante des chiffres tensionnels, mais aussi aux fluctuationstransitoires de ces derniers. A mesure que la pression artérielles’élève, les barorécepteurs augmentent le rythme des signauxqu’ils envoient au cerveau. Toutefois, lorsque l’élévation dela pression artérielle persiste durablement, en dépit de ceréajustement, la réponse des barorécepteurs déclineprogressivement et un nouveau seuil d’activation s’instaure. Ils’ensuit que, dans un contexte d’hypertension artériellechronique, les barorécepteurs deviennent moins réactifs auxvariations des chiffres tensionnels. Les mécanismes à l’originede ce déplacement du seuil d’activation des barorécepteurssont complexes, mais pourraient faire intervenir des processusaussi bien périphériques que centraux.

Compte tenu de ce qui vient d’être exposé, cela faitplusieurs décennies que l’idée de restaurer la sensibilité desrécepteurs baroréflexes par stimulation exogène, de manière àrétablir l’activité nerveuse du sinus carotidien, constitue le« saint Graal » du traitement de l’hypertension artérielle. Dansdes modèles animaux, l’activation des voies centrales dubaroréflexe a eu pour effet d’inhiber les cellules médullairessympathoexcitatrices chez le chien atteint d’hypertensionaiguë ou chronique et de bloquer l’activité sympathiquerénale, ce qui a produit des effets bénéfiques tels quel’induction d’une natriurèse et la diminution durable de lapression artérielle et de la fréquence cardiaque.33 Par voiemécanique, cela a entraîné une réduction du taux plasmatique

de noradrénaline ainsi qu’une atténuation de la réponse dela rénine à l’abaissement des chiffres tensionnels. Elémentintéressant, il a été récemment démontré que, même aprèssympathectomie rénale, la stimulation des récepteursbaroréflexes continue à produire ses effets bénéfiques sur lapression artérielle.34 Certains considèrent que cela pourraittenir à l’augmentation d’activité des peptides natriurétiques.

Des appareils destinés à sensibiliser les barorécepteurs ontété mis sur le marché et font actuellement l’objet d’évaluationscliniques. Le système Rheos (CVRx, Minneapolis, Minnesota,Etats-Unis), qui est un stimulateur des sinus carotidiensimplantable (Figure 6), a été étudié chez des patientsprésentant une hypertension artérielle sévère réfractaireaux thérapeutiques médicamenteuses. L’implantation dudispositif requiert d’exposer chirurgicalement les sinuscarotidiens et de disposer des électrodes tout autour de laface adventitielle de ces derniers. Les fils d’alimentation sontintroduits par voie sous-cutanée et raccordés à un stimulateurimplantable inséré sous la peau de la paroi thoraciqueantérieure à la base du cou (Figure 6). Les récepteursbaroréflexes situés au niveau des deux sinus carotidiens sontensuite soumis à une activation électrique simultanée enaugmentant graduellement le voltage jusqu’à ce que le degrésouhaité de stimulation chronique soit atteint.

Les données à 1, 2 et 3 ans de l’étude DEBUT (DeviceBased Therapy in Hypertension [traitement instrumental del’hypertension artérielle]) menée pour évaluer ce dispositiffont apparaître une diminution substantielle des chiffrestensionnels chez des patients atteints d’hypertension artérielleréfractaire35 dont la pression artérielle moyenne à l’entréedans l’étude était de 190/111 mmHg (Figure 7).

Une étude publiée très récemment et qui visait à dépister leséventuels problèmes de tolérance à long terme que pouvaitposer l’implantation de l’appareil chez le mouton (3 à 6 moisaprès la pose) et chez l’Homme (1 à 4 mois après la pose,évaluation par réalisation d’un écho-Doppler duplex descarotides) n’a pas mis en évidence de lésions ni de sténosescarotidiennes.36

Une récente étude menée chez 12 patients ayant reçuun appareil Rheos montre que l’abaissement des chiffrestensionnels engendré par la stimulation électrique desafférences émanant des barorécepteurs situés dans les sinuscarotidiens semble essentiellement découler de l’inhibitiondes décharges sympathiques et ne pas altérer la régulationphysiologique du baroréflexe.11

Des études pivots sont en cours pour valider ces hypothèsescliniques et identifier la catégorie de patients susceptiblede tirer le meilleur bénéfice de ce dispositif implantable detraitement de l’hypertension artérielle réfractaire. Une étudepivot randomisée à grande échelle (n = 300) arrive bientôt àson terme. Tous les patients ont reçu l’appareil, mais, chezla moitié d’entre eux, la commande de stimulation desrécepteurs baroréflexes n’a pas été activée. Les évaluationsfinales sont effectuées au 6ème mois, puis l’appareil est activéchez tous les patients afin de permettre le suivi sur un modeouvert de l’efficacité et de la tolérance à long terme. Derécentes données préliminaires37 semblent toutefois indiquerque cette étude pivot n’aurait pas satisfait à tous les critèresprincipaux d’appréciation de l’efficacité.


10:01:27:07:11

Page 359

Page 359

Figure 6. Représentation du système de stimulation des sinus carotidiens Rheos (CVRx).

Quoi qu’il en soit, les bénéfices en termes de baisse de lapression artérielle et d’inhibition des neuromédiateurs devrontêtre mis en balance avec le coût de l’intervention et soncaractère relativement invasif. Néanmoins, certains patientspourront être séduits par la possibilité qui leur est ainsi offertede diminuer le nombre de médicaments qu’ils ont à prendre,de sorte que cette stratégie fondée sur l’implantationd’un stimulateur peut trouver une place dans l’hypertensionartérielle réfractaire ou difficile à traiter.

Figure 7. Chiffres de pression artérielle (PA) enregistrés après 1, 2et 3 ans chez les patients dotés d’un stimulateur des sinuscarotidiens Rheos. PAS : pression artérielle systolique ; PAD :pression artérielle diastolique.

Il est, de plus, envisageable que, de par leur complé-mentarité, la sensibilisation des récepteurs baroréflexes et lasympathectomie rénale puissent être combinées pour traiterles patients les plus réfractaires.

Résumé et conclusionsEn dépit des progrès considérables accomplis au cours desdernières décennies dans le traitement médicamenteux del’hypertension artérielle, cette affection demeure, dans les paysoccidentaux, l’un des principaux problèmes de santé publiqueaccessibles à un traitement. Certains dispositifs médicauxet gestes chirurgicaux peuvent permettre de moduler sélec-tivement l’activation du système nerveux sympathique et delimiter au maximum les effets indésirables systémiques desthérapeutiques médicamenteuses. Les risques liés à ces modesde prise en charge doivent être mis en balance avec lamorbidité et la mortalité de l’hypertension artériellerésistante au traitement. De plus, la modulation de l’activitésympathique en vue de réguler la pression artérielle pourraitégalement se révéler utile chez les patients atteints d’hyper-tension artérielle moins sévère et, éventuellement aussi,dans la prise en charge d’autres affections sous-tendues parl’activation du système nerveux sympathique.


10:01:27:07:11

Page 360

Page 360

Sources de financementLes études Symplicity I et II sur l’hypertension artérielle ont étéfinancées par Ardian Inc., Palo Alto, Californie, Etats-Unis. L’étudeDEBUT a été financée par CVRx, Minneapolis, Minnesota,Etats-Unis.

DéclarationsAu cours des deux années précédentes, Henry Krum, Felix Mahfoud,Michael Böhm, Murray Esler et Markus Schlaich ont été rémunéréspar Ardian Inc. pour mener l’étude sur la sympathectomie rénale.Pendant cette même période, Paul Sobotka a été salarié d’Ardian.

Références1. Kearney PM, Whelton M, Reynolds K, Muntner P, Whelton PK, He J.

Global burden of hypertension: analysis of worldwide data. Lancet.2005;365:217–223.

2. Kaplan NM. Resistant hypertension. J Hypertens. 2005;23:1441–1444.3. Schlaich MP, Lambert E, Kaye DM, Krozowski Z, Campbell DJ,

Lambert G, Hastings J, Aggarwal A, Esler MD. Sympathetic augmenta-tion in hypertension: role of nerve firing, norepinephrine reuptake andangiotensin neuromodulation. Hypertension. 2004;43:169–175.

4. Grassi G, Seravalle G, Colombo M, Bolla G, Cattaneo BM, CavagniniF, Mancia G. Body weight reduction, sympathetic nerve traffic, andarterial baroreflex in obese normotensive humans. Circulation. 1998;97:2037–2042.

5. Zoccali C, Mallamaci F, Parlongo S, Cutrupi S, Benedetto FA, TripepiG, Bonanno G, Rapisarda F, Fatuzzo P, Seminara G, Cataliotti A,Stancanelli B, Malatino LS, Cateliotti A. Plasma norepinephrinepredicts survival and incident cardiovascular events in patients withend-stage renal disease. Circulation. 2002;105:1354–1359.

6. Narkiewicz K, Pesek CA, Kato M, Phillips BG, Davison DE, SomersVK. Baroreflex control of sympathetic nerve activity and heart rate inobstructive sleep apnea. Hypertension. 1998;32:1039–1043.

7. Schobel HP, Fischer T, Heuszer K, Geiger H, Schmieder RE.Preeclampsia: a state of sympathetic overactivity. N Engl J Med. 1996;335:1480–1485.

8. Esler M, Ferrier C, Lambert G, Eisenhofer G, Cox H, Jennings G.Biochemical evidence of sympathetic hyperactivity in human hyper-tension. Hypertension. 1991;17:III29 –III35.

9. Rumantir MS, Vaz M, Jennings GL, Collier G, Kaye DM, Seals DR,Wiesner GH, Brunner-La Rocca HP, Esler MD. Neural mechanisms inhuman obesity-related hypertension. J Hypertens. 1999;17:1125–1133.

10. Schlaich MP, Sobotka PA, Krum H, Lambert EA, Esler MD. Renalsympathetic nerve ablation for the treatment of uncontrolled hyper-tension. N Engl J Med. 2009;361:932–934.

11. Heusser K, Tank J, Engeli S, Diedrich A, Menne J, Eckert S, Peters T,Sweep FC, Haller H, Pichlmaier AM, Luft FC, Jordan J. Carotidbaroreceptor stimulation, sympathetic activity, baroreflex function, andblood pressure in hypertensive patients. Hypertension. 2010;55:619–626.

12. Krum H, Schlaich M, Whitbourn R, Sobotka PA, Sadowski J, Bartus K,Kapelak B, Walton A, Sievert H, Thambar S, Abraham WT, Esler M.Catheter-based renal sympathetic denervation for resistant hypertension:a multicentre safety and proof-of-principle cohort study. Lancet.2009;373:1275–1281.

13. Wyss JM, Carlson SH. The role of the central nervous system inhypertension. Curr Hypertens Rep. 1999;1:246–253.

14. DiBona GF. Physiology in perspective: the wisdom of the body: neuralcontrol of the kidney. Am J Physiol. 2005;289:R633–R641.

15. DiBona GF, Esler M. Translational medicine: the antihypertensive effectof renal denervation. Am J Physiol. 2010;298:R245–R253.

16. Converse RL Jr, Jacobsen TN, Toto RD, Jost CM, Cosentino F, Fouad-Tarazi F, Victor RG. Sympathetic overactivity in patients with chronicrenal failure. N Engl J Med. 1992;327:1912–1918.

17. Campese VM, Kogosov E. Renal afferent denervation prevents hyper-tension in rats with chronic renal failure. Hypertension. 1995;25:878–882.

18. Hausberg M, Kosch M, Harmelink P, Barenbrock M, Hohage H,Kisters K, Dietl KH, Rahn KH. Sympathetic nerve activity in end-stagerenal disease. Circulation. 2002;106:1974–1979.

19. Katholi RE, Whitlow PL, Winternitz SR, Oparil S. Importance of therenal nerves in established two-kidney, one clip Goldblatt hypertension.Hypertension. 1982;4:166–174.

20. Gattone VH II, Siqueira TM Jr, Powell CR, Trambaugh CM, LingemanJE, Shalhav AL. Contribution of renal innervation to hypertension inrat autosomal dominant polycystic kidney disease. Exp Biol Med(Maywood). 2008;233:952–957.

21. Katholi RE. Renal nerves in the pathogenesis of hypertension inexperimental animals and humans. Am J Physiol. 1983;245:F1–F14.

22. Hering D, Zdrojewski Z, Król E, Kara T, Kucharska W, Somers VK,Rutkowski B, Narkiewicz K. Tonic chemoreflex activation contributes tothe elevated muscle sympathetic nerve activity in patients with chronicrenal failure. J Hypertens. 2007;25:157–161.

23. Franchitto N, Despas F, Labrunée M, Roncalli J, Boveda S, Galinier M,Senard JM, Pathak A. Tonic chemoreflex activation contributes toincreased sympathetic nerve activity in heart failure–related anemia.Hypertension. 2010;55:1012–1017.

24. Allen TR. Current status of lumbar sympathectomy. Am Surg. 1976;42:89–91.

25. DiBona GF. Neural control of the kidney: past, present, and future.Hypertension. 2003;41:621–624.

26. Morrissey DM, Brookes VS, Cooke WT. Sympathectomy in the treat-ment of hypertension: review of 122 cases. Lancet. 1953;1:403–408.

27. Sievert H. Symplicity HTN-1: 18-month results of sympathetic renaldenervation in resistant hypertension. Presented at: Euro-PCR; May 25,2010; Paris, France.

28. Carlstedt T, Dalsgaard CJ, Molander C. Regrowth of lesioned dorsalroot nerve fibers into the spinal cord of neonatal rats. Neurosci Lett.1987;74:14–18.

29. Bakris GL, Williams M, Dworkin L, Elliott WJ, Epstein M, Toto R,Tuttle K, Douglas J, Hsueh W, Sowers J; National Kidney FoundationHypertension and Diabetes Executive Committees Working Group.Preserving renal function in adults with hypertension and diabetes:a consensus approach. Am J Kidney Dis. 2000;36:646–661.

30. Mahfoud F, Ukena C, Cremers B, Kindermann I, Kindermann M,Sobotka PA, Schlaich M, Böhm M. Renal denervation improves glucosemetabolism in patients with resistant hypertension. Presented at:European Society of Hypertension Meeting; June 20, 2010; Oslo,Norway.

31. Symplicity II Hypertension Study. Available at: http://clinicaltrials.gov/ct2/show?spons=%22Ardian+Inc%22&spons_ex=Y&rank=5. AccessedAugust 18, 2010.

32. Chapleau M. Arterial Baroreflexes: Hypertension Primer: The Essentialsof High Blood Pressure. 2nd ed. London, UK: Lippincott Williams &Wilkins; 1999:83.

33. Lohmeier TE, Irwin ED, Rossing MA, Serdar DJ, Kieval RS. Prolongedactivation of the baroreflex produces sustained hypotension. Hyper-tension. 2004;43:306–311.

34. Lohmeier TE, Hildebrandt DA, Dwyer TM, Barrett AM, Irwin ED,Rossing MA, Kieval RS. Renal denervation does not abolish sustainedbaroreflex-mediated reductions in arterial pressure. Hypertension.2007;49:373–379.

35. Rothstein M. Chronic treatment of resistant hypertension with animplantable device: interim two-year results of two studies of theRheos hypertension system. Presented at: Late-Breaking Clinical Trial,American College of Cardiology; March 30, 2009; Orlando, FL.

36. Sanchez LA, Illig K, Levy M, Jaff M, Trachiotis G, Shanley C, Irwin E,Jim J, Rossing M, Kieval R. Implantable carotid sinus stimulator for thetreatment of resistant hypertension: local effects on carotid arterymorphology. Ann Vasc Surg. 2010;24:178–184.

37. Nainggolan L Future of Rheos system uncertain; company in discussionwith FDA, June 21, 2010. Available at: http://www.theheart.org/article/1089587.do. Accessed August 18, 2010.

M : ablation � hypertension artérielle � hypertension rénale


new drugs and technologies

Documents