neuvonen et al. 1991 - the bioavailability of sustained release nicotinic acid formulations -...

7/23/2019 Neuvonen Et Al. 1991 - The Bioavailability of Sustained Release Nicotinic Acid Formulations - Brjclinpharm00053-0

1/4

B r .

J . c l i n . P h a r m a c . 1 9 9 1 ) , 3 2 , 4 7 3 - 4 7 6

T h e b i o a v a i l a b i l i t y

o f

s u s t a i n e d r e l e a s e

n i c o t i n i c a c i d

f o r m u l a t i o n s

P .

J . NEUVONEN,

L .

ROIVAS,

K . LAINE

SUNDHOLM

D e p a r t m e n t o f

P h a r m a c o l o g y ,

U n i v e r s i t y o f

T u r k u ,

S F - 2 0 5 2 0

T u r k u ,

F i n l a n d

1

T h e

b i o a v a i l a b i l i t y

o f

t h r e e



was

i n v e s t i g a t e d

i n

a

r a n d o m -

i z e d cross-over s t u d y .

2

S i n g l e

d o s e s o f


( 5 0 0 m g )

were

g i v e n

t o s e v e n

h e a l t h y

v o l u n t e e r s . The

c o n c e n t r a t i o n s o f

n i c o t i n i c

a c i d a n d i t s m a i n

m e t a b o l i t e n i c o t i n u r i c a c i d were m e a s u r e d

i n

s e rum

up

t o 8 h a n d

i n u r i n e

up

t o

2 4

h .

3 T h e r e l a t i v e

b i o a v a i l a b i l i t y o f

u n c h a n g e d

n i c o t i n i c a c i d f r o m

two

s l o w

r e l e a s e

f o r m u -

l a t i o n s

c o m p a r e d

w i t h a

r a p i d - r e l e a s e

f o r m was

o n l y

1 a n d

2 5 ,

r e s p e c t i v e l y .

R el a t i v e v a l u es o f

AUC

0 , 8

h )

f o r n i c o t i n u r i c a c i d were

15 a n d

5 8 ,

a n d

r e l a t i v e

u r i n a r y

r e c o v e r i e s

were

18

a n d

5 9 ,

r e s p e c t i v e l y .

F a c i a l

f l u s h i n g

was

l e s s when s l o w

r e l e a s e f o r m u l a t i o n s were u s e d .

4

T h e


o f

u n c h a n g e d

n i c o t i n i c

a c i d i s

l o w

a n d t h e

r a t i o

o f

n i c o t i n u r i c a c i d

t o n i c o t i n i c

a c i d i n serum

a n d

u r i n e

i s

h i g h

when

s l o w

r e l e a s e


are u s e d .

K e y w o r d s

n i c o t i n i c

a c i d

n i c o t i n u r i c

a c i d

s l o w

r e l e a s e



I n t r o d u c t i o n

M e t h o d s

I n

h i g h

d o s e s t h e

v i t a m i n n i c o t i n i c a c i d

n i a c i n )

i s

a n

e f f e c t i v e

a n t i h y p e r l i p i d a e m i c a g e n t .

I t

i n h i b i t s

h e p a t i c

c h o l e s t e r o l s y n t h e s i s

a n d t h e c a t a b o l i s m o f

h i g h d e n s i t y

l i p o p r o t e i n s .

I n

d a i l y

d o s e s

o f

3

t o 6

g ,

n i c o t i n i c

a c i d

d e c r e a s e s

p l a s m a

c o n c en t r a t i o n o f

f r e e f a t t y

a c i d s ,

l o w

d e n s i t y

l i p o p r o t e i n s

a n d

v e r y

l o w

d e n s i t y l i p o p r o t e i n s .

H o w e v e r , f l u s h i n g

o f

t h e

f a c e a n d

n e c k o c c u r s i n

m o s t

p a t i e n t s

w i t h

i m p l i c a t i o n s

f o r

c o m p l i a n c e .

N i c o t i n i c a c i d i s

r a p i d l y

a b s o r b e d a n d

m e t a b o l i s e d

a f t e r o r a l

d o s i n g ,

w i t h

a n

e l i m i n a t i o n

h a l f - l i f e

r a n g i n g

f r o m 2 0 t o 4 5

m i n .

F l u s h i n g

s e e m s

t o

b e a s s o c i a t e d w i t h

t h e

r a p i d

r i s e

i n

p l a s m a

d r u g c o n c e n t r a t i o n

a n d n o t

w i t h

h i g h

c o n c e n t r a t i o n s

a s

s u c h

( S v e d m y r

e t

a l . ,

1 9 6 9 ) .

V a r i o u s s u s t a i n e d - r e l e a s e

p r e p a r a t i o n s o f n i c o t i n i c a c i d

h a v e

b e e n d e v e l o p e d

i n

a n

a t t e m p t

t o

p r e v e n t

t h e

s i d e -

e f f e c t s a s s o c i a t e d w i t h t h e

r a p i d d r u g a b s o r p t i o n .

N e v e r -

t h e l e s s

s e r i o u s

h e p a t o t o x i c

r e a c t i o n s h a v e

b e e n

r e p o r t e d

i n

s o m e

p a t i e n t s

r e c e i v i n g

s u c h

p r e p a r a t i o n s , d e s p i t e

h a v i n g

t o l e r a t e d

c o n v e n t i o n a l

d o s a g e

f o r m s

( H e n k i n

e t

a l . , 1 9 9 0 ; H o d i s ,

1 9 9 0 ) .

T h e

p o t e n t i a l h e p a t o t o x i c i t y

a s s o c i a t e d w i t h t h e u s e

o f

s u s t a i n e d r e l e a s e

p r e p a r a t i o n s ,

t h e i r

p o o r l y

c h a r a c t e r i z e d


a n d

t h e

d o s e -

d e p e n d e n c y

o f n i c o t i n i c a c i d k i n e t i c s

( M r o c h e k

e t

a l . ,

1 9 7 6 ) p r o m p t e d

u s t o

c o m p a r e

t h e


o f

t h r e e f o r m u l a t i o n s w i t h d i f f e r e n t

r a t e s o f


r e l e a s e

i n

v i t r o .

S u b j e c t s

S e v e n

h e a l t h y

v o l u n t e e r s ,

f i v e m a l e s

a n d

t w o

f e m a l e s ,

a g e d

2 0 - 3 2

y e a r s ,

a n d

w e i g h i n g

6 3 - 7 8

k g , p a r t i c i p a t e d

i n

t h e

s t u d y .

T h e r e s u l t s o f

p h y s i c a l

e x a m i n a t i o n a n d

r o u t i n e

l a b o r a t o r y t e s t s

b e f o r e a n d a f t e r t h e

s t u d y

w e r e

n o r m a l .

A l l

s u b j e c t s

g a v e

t h e i r w r i t t e n

i n f o r m e d c o n s e n t

p r i o r

t o

t h e

s t u d y .

S t u d y d e s i g n

T h e

s t u d y p r o t o c o l

w a s

a p p r o v e d

b y

t h e l o c a l

e t h i c s

c o m m i t t e e .

A

r a n d o m i z e d

c r o s s - o v e r

s t u d y d e s i g n

w a s

e m p l o y e d

w i t h

t h r e e

p h a s e s

a t

i n t e r v a l s o f

1

w e e k .

T h e

s u b j e c t s

w e r e u n d e r d i r e c t

m e d i c a l

s u p e r v i s i o n

f o r

t h e

f i r s t 2 h

a f t e r

d r u g

i n g e s t i o n .

T h e n i c o t i n i c a c i d


I

a n d I I w e r e

e x p e r i -

m e n t a l

p r e p a r a t i o n s I

=

n i c o t i n i c a c i d i n h a r d

g e l a t i n e

c a p s u l e s ;

I I

=

n i c o t i n i c

a c i d

p r e a d s o r b e d

o n t o a

m a t r i x

a n d

p a c k e d

i n

h a r d

g e l a t i n e

c a p s u l e s ) .

F o r m u l a t i o n I I I

w a s

a

c o m m e r c i a l f o r m u l a t i o n

L i p o l y t

R e t a r d 5 0 0

m g ,

L o t O F 4 , L e i r a s

P h a r m a c e u t i c a l s

L t d , T u r k u ,

F i n l a n d ) .

A t

0 8 . 0 0

h a f t e r a n

o v e r n i g h t

f a s t

e a c h

s u b j e c t

i n g e s t e d

a

s i n g l e

d o s e

o f

5 0 0

mg

n i c o t i n i c a c i d a s

f o r m u l a t i o n

1 ,

I I

o r

I I I .

T h e

v o l u n t e e r s

f a s t e d f o r

3

h

a f t e r t h e

d r u g

i n t a k e .

C o f f e e

a n d

t e a

w e r e

n o t

p e r m i t t e d

u n t i l

a f t e r

4

h .

T h e

C o r r e s p o n d e n c e :

P r o f e s s o r P e r t t i

J .

N e u v o n e n , D e p a r t m e n t

o f

P h a r m a c o l o g y , U n i v e r s i t y

o f T u r k u , K i i n a m y l l y n k a t u 1 0 , S F - 2 0 5 2 0

T u r k u ,

F i n l a n d

4 7 3

7/23/2019 Neuvonen Et Al. 1991 - The Bioavailability of Sustained Release Nicotinic Acid Formulations - Brjclinpharm00053-0

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4 7 4

P .

J .

N e u v o n e n

e t a l .

d r u g s

w e r e

i n g e s t e d w i t h 1 5 0

m l

o f

w a t e r a n d t h e

s u b j e c t s

r e m a i n e d

s u p i n e

f o r t h e f o l l o w i n g

2 h .

V e n o u s b l o o d

s a m p l e s 8 m l ) w e r e t a k e n

a t

0 ,

0 . 2 5 , 0 . 5 , 0 . 7 5 , 1 , 1 . 5 ,

2 ,

3 , 4 , 6 a n d 8

h

a f t e r d r u g i n g e s t i o n .

S e r u m

w a s

s e p a r a t e d

w i t h i n

3 0 m i n

f o r m e a s u r e m e n t o f

n i c o t i n i c

a c i d a n d i t s

m a i n m e t a b o l i t e n i c o t i n u r i c a c i d .

U r i n e

w a s

c o l l e c t e d

f r o m f o u r s u b j e c t s i n 0 - 4 ,

4 - 8 a n d 8 - 2 4

h

f r a c t i o n s . T h e

s e r u m

a n d u r i n e

s a m p l e s

w e r e

s t o r e d

a t

- 2 0

C u n t i l

a n a l y z e d .

A s s a y

m e t h o d s

C o n c e n t r a t i o n s

o f

n i c o t i n i c

a c i d a n d


a c i d

w e r e

m e a s u r e d u s i n g m o d i f i c a t i o n s

o f

r e p o r t e d

h . p . l . c .

m e t h o d s

f o r s e r u m

( H e n g e n

e t

a l . ,

1 9 7 8 )

a n d u r i n e

F i g g e e t

a l . , 1 9 8 8 ) . To 0 . 5

m l

o f s e r u m 0 . 0 5

m l

d i s t i l l e d

w a t e r

a n d

3

m l

a c e t o n e w e r e

a d d ed . A f t e r a g i t a t i o n

w i t h

a V o r t e x m i x e r , t h e

t u b e w a s

c e n t r i f u g e d

a n d 3 m l o f

t h e

s u p e r n a t a n t

w a s t r a n s f e r r e d t o a s e c o n d t u b e

c o n t a i n i n g

3

m l

c h l o r o f o r m . A f t e r

a g i t a t i o n

a n d

c e n t r i f u g a t i o n

0 . 3

m l

o f

t h e

s u p e r n a t a n t

w a s

e v a p o r a t e d u s i n g

a

c e n t r i f u g a l

e v a p o r a t o r

a n d

t h e r e s i d u e

w a s

d i s s o l v e d

i n

w a t e r .

T h e

m o b i l e p h a s e c o n s i s t e d

o f

w a t e r : m e t h a n o l

4 : 1 ) w i t h

t e t r a b u t y l a m m o n i u m

b r o m i d e

3 0

mmol

1 - 1 )

a s

i o n - p a i r

r e a g e n t .

T h e m o b i l e

p h a s e f o r

t h e u r i n e

s a m p l e s c o n s i s t e d

o f w a t e r : m e t h a n o l : a c e t o n i t r i l e

1 8 : 1 : 1 )

w i t h

t e t r a b u t y l -

ammonium d i h y d r o g e n o p h o s p h a t e 2 0

mmol

I 1 )

a s i o n -

p a i r r e a g e n t .

T h e

c o l u m n

u s e d

w a s a

p . - B o n d a p a k

C 1 8

w i t h

a

G u a r d P a k

p r e c o l u m n ( W a t er s A s s , M i l f o r d ,

U S A ) .

T h e

r e c o v e r i e s

o f n i c o t i n i c

a c i d

a n d n i c o t i n u r i c

a c i d w e r e a b o u t

7 5 .

T h e

a s s a y

l i m i t s

f o r n i c o t i n i c a c i d

a n d

n i c o t i n u r i c a c i d

w e r e

0 . 1

mg

I - 1

i n

s e r u m a n d

0 . 5

mg

I - 1

i n

u r i n e .

T h e i n t e r a s s a y c o e f f i c i e n t s o f v a r i a t i o n

w e r e

l e s s t h a n

1 0 .

D e t e r m i n a t i o n

o f


P e a k c o n c e n t r a t i o n s C m a x )

a n d t i m e s t o

p e a k t m a x )

w e r e t h e o b s e r v e d

v a l u e s .

T h e a r e a s u n d e r t h e

s e r u m

d r u g

c o n c e n t r a t i o n - t i m e c u r v e s

( A U C )

f r o m 0 t o

8

h

w e r e c a l c u l a t e d

u s i n g

t h e

l i n e a r

t r a p e z o i d a l

r u l e .

C u m u l a t i v e

2 4 h

u r i n a r y

r e c o v e r i e s

o f

n i c o t i n i c a n d


a c i d s w e r e d e t e r m i n e d .

S i d e

e f f e c t s

T h e

i n t e n s i t y

o f f l u s h w a s

r e g i s t e r e d

a t

t h e

t i m e s

o f

b l o o d

s a m p l i n g

o n

a n

a r b i t r a r y

s c a l e

0

= n o

e f f e c t ,

1

=

a

s l i g h t

f l u s h i n g

o n

t h e

f a c e ,

2

=

a

m o d e r a t e

f l u s h i n g

a n d p r u r i t u s

o f

t h e f a c e a n d

n e c k ,

3

=

a n i n t e n s i v e f l u s h i n g a n d

p r u r i t u s

o f t h e

f a c e ,

a r m s

a n d

t r u n k ) .

T h e o b s e r v e r w a s

b l i n d

t o t h e


a

p a r t i c u l a r s u b j e c t

h a d t a k e n

b u t

t h e b l i n d n e s s w a s

c o m p r o m i z e d b y

t h e

i n t e n s e

f l u s h i n g

s e e n a f t e r


I a n d I I .

I n v i t r o s t u d i e s

T h e r e l e a s e

o f

n i c o t i n i c

a c i d

f r o m t h e


w a s

d e t e r m i n e d

i n v i t r o

b y p l a c i n g

t h e m i n 1 0 0

m l

0 . 0 5

M

p h o s p h a t e

b u f f e r

( p H 7 ) a t 3 7 0 C w i t h

c o n t i n u o u s m x n g .

S a m p l e s

o f

5

m l

w e r e

d r a w n f r o m

t h e

medium

t h r o u g h

f i l t e r s

e v e r y

2

m i n , r e p l a c e d

w i t h f r e s h m e d i u m

a n d

a n a l y z e d s p e c t r o p h o t o m e t r i c a l l y .

T h e

c u m u l a t i v e

r e l e a s e

o f


f r o m

t h e f o r m u l a t i o n s

w a s

c a l c u l a t e d

a n d t h e

t i m e

f o r 5 0 r e l e a s e

w a s

d e t e r m i n e d .

E a c h f o r m u l a t i o n w a s

t e s t e d t h r e e

t i m e s .

S t a t i s t i c s

M e a n s

s . e . m e a n

a r e

g i v e n .

T h e


p a r a -

m e t e r s w e r e

a n a l y z e d s t a t i s t i c a l l y b y t w o - w a y a n a l y s i s

o f

v a r i a n c e .

W h e n e v e r s i g n i f i c a n t

d i f f e r e n c e s b e t w e e n

t h e

p r o d u c t s

w e r e

f o u n d ,

t h e

T u k e y

t e s t

w a s

a p p l i e d

t o

f i n d

t h e s o u r c e s

o f

t h e d i f f e r e n c e .

T h e

i n t e n s i t y o f

f l u s h i n g

w a s a n a l y z e d

b y

t h e W i l c o x o n

m a t c h e d - p a i r s

s i g n e d -

r a n k s

t e s t .

R e s u l t s

P h a r m a c o k i n e t i c s

T h er e w e r e

c o n s i d e r a b l e d i f f e r e n c e s b e t w e e n

t h e

f o r m -

u l a t i o n s

w i t h r e s p e c t

t o t h e i r b i o a v a i l a b i l i t y F i g u r e

1 ,

T a b l e

1 .

T h e

c o n c e n t r a t i o n s

o f

s e r u m

n i c o t i n i c

a c i d

w e r e s i g n i f i c a n t l y

( P

< 0 . 0 5 ) h i g h e r f r o m 4 5 m i n

t o 2 h

a f t e r t h e

i n g e s t i o n

o f


I

t h a n

a f t e r I I o r I I I .

B o t h t h e C m a x a n d

AUC

o f n i c o t i n i c

a c i d

w e r e ,

o n

a v e r a g e , a b o u t

7 0 t i m e s g r e a t e r

a f t e r


I

t h a n

I I I

( P

neuvonen et al. 1991 - the bioavailability of sustained release nicotinic acid formulations -...

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