neurotransmissores (mecanismo de ação de drogas) · 2019-10-15 · mecanismos de ação de...
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BiofísicaNeurotransmissores
(Mecanismo de Ação de Drogas)Prof. Dr. Walter F. de Azevedo Jr.
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do
Jr.
1
Podemos dizer que somos aquilo que
vemos, comemos, bebemos, ouvimos
e......
aspiramos. Sem emitir nenhum juízo de
valor, e focado exclusivamente no
conhecimento científico, gostaria de
destacar um estudo realizado com 874
indivíduos. Este estudo mostrou
claramente que o uso da maconha antes
do 18 anos leva à diminuição do QI (
quociente de inteligência) na idade adulta.
Um risco grande, principalmente se
considerarmos que há uma clara
correlação do sucesso pessoal com o QI.
Disponível em: <
http://www1.folha.uol.com.br/equilibrioesa
ude/1144188-uso-precoce-de-maconha-
piora-a-memoria-diz-estudo.shtml >
Acesso em: 14 de outubro de 2019. 2
Notícia Relacionada
Informações sobre parâmetros físico-químicos e biológicos de moléculas podem ser
encontradas em base de dados, como o PubChem
(https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/). O PubChem permite uma busca por reagentes
específicos, abaixo temos a página de entrada do PubChem.
PubChem
3
Para ilustrar, vamos considerar uma busca pelo cloreto de sódio (NaCl) no PubChem.
Para a busca por substâncias no PubChem, usaremos o nome em inglês, no caso
“sodium chloride”.
PubChem
4
No campo de busca digitamos sodium chloride, como indicado abaixo.
PubChem
5
Depois clicamos na lupa.
PubChem
6
O resultado da busca é mostrado abaixo. Veja que temos centenas resultados para
nossa busca. O número elevado de resultados deve-se à variação de fornecedores e
nomes similares que apresentam a palavra-chave “sodium chloride”.
PubChem
7
Olhando-se o resultado para “sodium chloride”, temos a página abaixo. O conjunto de
informações é vasto, vamos nos deter na informação sobre a massa molecular do
cloreto de sódio, 58,44 g/mol.
PubChem
8
Como exercício, busque informações sobre as moléculas abaixo e identifique quais
são neurotransmissores. Procure a identificação de Neurotransmitter nos campos do
PubChem: Title and Summary ou Pharmacology and Biochemistry.
1) Ureia (termo em inglês: Urea)
2) Glicose (termo em inglês: Glucose)
3) Roscovitina (termo em inglês: Roscovitine)
4) Dopamina (termo em inglês: Dopamine)
5) Ácido acetilsalicílico (termo em inglês: Acetylsalicylic acidc)
6) Ácido gama-aminobutírico (termo em inglês: Gamma-AminoButyric Acid)
7) Captopril (termo em inglês: Captopril)
8) Serotonina (termo em inglês: Serotonin)
PubChem
9
Serotonina é um neurotransmissor
derivado do aminoácido triptofano. Os
neurônios serotoninérgicos encontrados
no sistema nervoso central desempenham
diversas funções, entre elas regulação do
humor, apetite, sono, contração
muscular, funções cognitivas,
incluindo memória e aprendizado. A
maioria dos fármacos com ação anti-
depressiva parece estar envolvida na
modulação dos níveis de serotonina nas
sinapses.
10
Estrutura molecular da serotonina gerada com o programa
ACD/ChemSketch Freeware. Informações sobre como gerar
com ACD/ChemSketch. Options>Set Structure Drawing
Style>Normal. Tools>Clean Structure. File>Save as>Windows
Metafiles(*.wmf).
Disponível para download em: <
http://www.acdlabs.com/resources/freeware/chemsketch/ >.
Acesso em: 14 de outubro de 2019.
.
NH
NH2
OH
Mecanismos de Ação de Drogas
Dopamina é um neurotransmissor que
ativa os centros de prazer em certas
partes do cérebro. Está presente nas
áreas responsáveis pela regulação da
emoção, movimento, motivação e
sentimento de prazer. Quando uma
recompensa inesperada nos atinge, os
neurônios dopaminérgicos são ativados.
Tal relação de causa e efeito, entre prazer
e liberação de dopamina, nos leva à repetir
situações que causam liberação de
dopamina. De uma forma geral, podemos
dizer que os níveis de dopamina sobem
quando passamos por experiências que
nos tragam prazer, assim quando o nível
de dopamina sobe nos sentimos bem.Estrutura molecular da dopamina gerada com o programa
ACD/ChemSketch Freeware. Informações sobre como gerar
com ACD/ChemSketch. Options>Set Structure Drawing
Style>Normal. Tools>Clean Structure. File>Save as>Windows
Metafiles(*.wmf).
Disponível para download em: <
http://www.acdlabs.com/resources/freeware/chemsketch/ >.
Acesso em: 14 de outubro de 2019.
.
11
OH
OH
NH2
Mecanismos de Ação de Drogas
Diversas substâncias causam dependência química. Estudaremos nos próximos slides
o mecanismo molecular de 7 drogas. Usaremos como ilustração o site “Mouse Party”
indicado ao lado. Recomendo aos interessados que visitem o site, é iterativo e
apresenta os conceitos básicos relacionados com a ação de drogas no sistema
nervoso central.
Heroína
Ecstasy
Metanfetamina
Maconha
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Álcool
Cocaína
LSD
Ação de Drogas (Álcool)
Fo
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ou
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01
9.
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Sistema sem álcool
GABA é um neurotransmissor inibitório.
Estes neurotransmissores agem no
controle da atividade neuronal em
diversas áreas do cérebro. A ligação
de GABA ao seu receptor permite a
entrada do íon cloro, o que dificulta o
disparo de potencial de ação no
neurônio pós-sináptico.
Neurotransmissor
inibitório GABA Receptor de GABA
GABA é a sigla em inglês para ácido gama-aminobutírico (IUPAC: 4-aminobutanóico [ácido]), (Gamma-AminoButyric Acid).
Ação de Drogas (Álcool)
Fo
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ou
tub
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9.
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Sistema sem álcool
Numa outra área do cérebro, o
neurotransmissor glutamato exerce sua
função, ligando-se ao receptor de
glutamato, que permite a entrada de
íons positivos no neurônio pós-
sináptico. Glutamato é um
neurotransmissor que participa de
sinapses excitatórias.
Receptores de
glutamato
Neurotransmissor
glutamato
Ação de Drogas (Álcool)
Fo
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Sistema com álcool
A entrada de álcool no cérebro tem
uma ação sedativa dupla. Inicialmente,
o álcool interage com os receptores de
GABA, tornando a ação do
neurotransmissor ainda mais inibitória.
Neurotransmissor
inibitório GABA Receptor de GABA
Álcool
Ação de Drogas (Álcool)
Fo
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de
ou
tub
rod
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9.
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Sistema com álcool
Numa segunda etapa, o álcool liga-se
aos receptores de glutamato, o que
impede a ligação do neurotransmissor
e, consequentemente, a abertura de
canais iônicos que levariam íons
positivos para o neurônio pós-
sináptico.
Receptores de
glutamato
Álcool
Neurotransmissor
glutamato
Ação de Drogas (Álcool)
Fo
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de
ou
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01
9.
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Sistema com álcool
A ingestão de álcool afeta
particularmente as áreas do cérebro
relacionadas com a formação da
memória, tomada de decisão e controle
de impulsos.
Ação de Drogas (Álcool)
Fo
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Sistema com LSD
LSD é a sigla em inglês para d-Lysergic Acid.
Neurotransmissor
serotonina
Receptor de
serotonina
O LSD age quase que exclusivamente
nos neurônios serotoninérgicos. Devido à
semelhança das estruturas moleculares
do LSD e da serotonina, o LSD liga-se
aos receptores de serotonina.
Ação de Drogas (LSD)
Fo
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ou
tub
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01
9.
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Sistema sem LSDHá diversos tipos de receptores de
serotonina no cérebro, cada um é
responsável por realizar funções
específicas.
Receptor de
serotonina do tipo 2
Receptor de
serotonina do tipo 1
Ação de Drogas (LSD)
Fo
nte
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ou
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9.
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Sistema com LSDO LSD interage com receptores de
serotonina particulares, mas nem sempre
da mesma forma. Algumas vezes ele
pode apresentar ação inibitória e outras
vezes excitatória. Tal comportamento é
uma das razões do efeito sensorial
complexo do LSD.
Receptor de
serotonina do tipo 1
Receptor de
serotonina do tipo 2
Ação de Drogas (LSD)
Fo
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de
ou
tub
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9.
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Sistema com LSDO LSD excita uma região particular do
cérebro, chamada locus coeruleus (LC).
Um único neurônio do LC pode ligar-se a
muitas áreas sensoriais do cérebro. O LC
é responsável por sentido de prontidão e
por respostas rápidas aos estímulos
inesperados.
Ação de Drogas (LSD)
Fo
nte
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netics.u
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ou
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01
9.
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Abaixo temos as estruturas moleculares do LSD e da serotonina.
Estrutura molecular da serotonina Estrutura molecular do LSD
Ação de Drogas (LSD)
Antes da heroína entrar no cérebro,
neurotransmissores inibitórios estão
ativos na sinapse. Tais neurotransmissores
inibem a liberação de dopamina, como
indicado abaixo.
Neurotransmissor
inibitório
Neurotransmissor
dopamina
Receptores
de opioides
Receptor de
dopamina
Sistema sem heroína
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Ação de Drogas (Heroína)
Fo
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de
ou
tub
rod
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01
9.
Quando os opioides naturais do corpo
ativam os receptores de opioides, a
liberação de neurotransmissores inibitórios
é encerrada. Sem inibição, a dopamina é
liberada.
Neurotransmissor
inibitório
Neurotransmissor
dopamina
Receptor de
dopamina
Receptor
de opioides
Opioide
nativo
Sistema sem heroína
24
Ação de Drogas (Heroína)
Fo
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ou
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01
9.
A heroína imita opioides naturais e liga-se
ao receptor de opioides, desligando a
inibição da liberação de dopamina. A
dopamina inunda a fenda sináptica,
produzindo a sensação imediata de bem-
estar.
Neurotransmissor
inibitório
Receptor
de opioides
Neurotransmissor
dopamina
Receptor de
dopamina
Heroína
Sistema com heroína
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Ação de Drogas (Heroína)
Fo
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de
ou
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01
9.
Transportadores de serotonina são canais
transmembranares. Eles são responsáveis
pela remoção das moléculas de serotonina
da fenda sináptica.
Receptor de
serotonina
Transportador
de serotonina
Neurotransmissor
serotonina
Sistema sem ecstasy
26
Ação de Drogas (Ecstasy)
Fo
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ou
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01
9.
Ecstasy tem estrutura molecular similar à
serotonina, sendo levado pelos canais
transportadores de serotonina. O ecstasy é
mais facilmente absorvido do que a própria
serotonina.
Receptor de
serotonina
Transportador
de serotonina
Ecstasy
Neurotransmissor
serotonina
Sistema com ecstasy
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Ação de Drogas (Ecstasy)
Fo
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netics.u
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ou
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01
9.
A interação com ecstasy altera o canal
transportador de serotonina. Este canal
passa a funcionar de forma reversa,
tirando serotonina da célula. A molécula
de serotonina retorna à fenda sináptica.
Receptor de
serotonina
Transportador
de serotoninaEcstasy
Neurotransmissor
serotonina
Sistema com ecstasy
28
Ação de Drogas (Ecstasy)
Fo
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ou
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01
9.
O excesso da molécula de serotonina inunda a
fenda sináptica. O resultado líquido é que
serotonina liga-se novamente aos receptores
do neurônio pós-sináptico, superestimulando
tais células.
Receptor de
serotonina
Transportador
de serotoninaEcstasy
Neurotransmissor
serotonina
Sistema com ecstasy
29
Ação de Drogas (Ecstasy)
Fo
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01
9.
Ecstasy afeta as vias da serotonina, responsáveis pelo sono, humor, percepção e
apetite. A estrutura molecular do ecstasy é similar à serotonina, como podemos ver nas
figuras abaixo.
Estrutura molecular da ecstasy Estrutura molecular da serotonina
30
Ação de Drogas (Ecstasy)
Neurotransmissor
dopamina
Receptor de
dopamina
Transportador
de dopamina
Metanfetamina
Canais transportadores de dopamina são
responsáveis pela remoção da dopamina
da fenda sináptica. Devido à similaridade
estrutural da dopamina e metanfetamina,
esta última é levada para dentro da
célula, pelos canais transportadores de
dopamina.
Sistema com metanfetamina
31
Ação de Drogas (Metanfetamina)
Fo
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ou
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01
9.
Neurotransmissor
dopamina
Receptor de
dopamina
Transportador
de dopamina
Metanfetamina
Uma vez dentro da célula, a molécula de
metanfetamina inseri-se na vesícula de
dopamina, forçando esta para fora das
vesículas.
Sistema com metanfetamina
32
Ação de Drogas (Metanfetamina)
Fo
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01
9.
Neurotransmissor
dopamina
Receptor de
dopamina
Transportador
de dopamina
Metanfetamina
O excesso de dopamina no meio
intracelular, faz com que os canais
transportadores funcionem de forma
reversa, jogando dopamina para fora da
célula, direto na fenda sináptica.
Sistema com metanfetamina
33
Ação de Drogas (Metanfetamina)
Fo
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ou
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01
9.
Neurotransmissor
dopamina
Receptor de
dopamina
Transportador
de dopamina
Metanfetamina
A fenda sináptica aprisiona as moléculas
de dopamina, como consequência temos
que as moléculas de dopamina ligam-se
aos receptores na célula pós-sináptica,
levando esta a ser super-estimulada.
Sistema com metanfetamina
34
Ação de Drogas (Metanfetamina)
Fo
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01
9.
As figuras abaixo mostram a similaridade entre as estruturas moleculares da dopamina
(neurotransmissor) e metanfetamina (droga). A metanfetamina tem-se vulgarizado
como droga de abuso, devido aos seus efeitos agradáveis intensos tais como a
euforia, aumento do estado de alerta, da autoestima, do apetite sexual, da
percepção das sensações e pela intensificação de emoções.
Estrutura molecular da dopamina Estrutura molecular da metanfetamina
35
Ação de Drogas (Metanfetamina)
Antes da maconha entrar no sistema,
neurotransmissores inibitórios estão ativos
na sinapse. Tais neurotransmissores inibem
a liberação de dopamina.
Neurotransmissor
inibitório
Neurotransmissor
dopamina
Receptores
de canabinoides
Receptor de
dopamina
Sistema sem tetrahidrocannabinol (THC)
36
Ação de Drogas (Maconha)
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ou
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01
9.
Quando ativada pelo canabinoide nativo do
corpo (chamado anandamida), receptores
de canabinoides desativam a liberação de
neurotransmissores inibitórios. Sem
inibição, a dopamina é liberada.
Neurotransmissor
inibitório
Neurotransmissor
dopamina
Receptor de
dopamina
Receptor
de canabinoides
Anandamida
Sistema sem tetrahidrocannabinol (THC)
37
Ação de Drogas (Maconha)
Fo
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ou
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01
9.
Sistema com tetrahidrocannabinol (THC)
THC é o componente ativo da maconha,
que assemelha-se estruturalmente à
anandamida e liga-se aos receptores de
canabinoides. A inibição é desligada e a
dopamina é liberada na sinapse.
Neurotransmissor
inibitório
Receptor
de canabioides
Neurotransmissor
dopamina
Receptor de
dopamina
38
Ação de Drogas (Maconha)
Fo
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14
de
ou
tub
rod
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01
9.
O neurotransmissor anandamida é
responsável pela remoção de memórias
de curta duração desnecessárias, bem
como retardar o movimento, dando uma
sensação de relaxamento e calma. Ao
contrário de THC, a anandamida é
facilmente eliminada pelo metabolismo, o
que explica o motivo do neurotransmissor
não produzir uma sensação prolongada de
relaxamento e calma. Ao lado vemos a
estrutura do THC.
Estrutura molecular do Tetrahidrocannabinol (THC)
39
Ação de Drogas (Maconha)
Transportadores de dopamina são
responsáveis pela remoção das moléculas
de dopamina da fenda sináptica, após
realizarem sua ação fisiológica.
Neurotransmissor
dopamina
Receptor de
dopamina
Transportador
de dopamina
Sistema sem cocaína
40
Ação de Drogas (Cocaína)
Fo
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de
ou
tub
rod
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01
9.
Cocaína bloqueia os transportadores de
dopamina, deixando-os presos na fenda
sináptica. Como resultado, a dopamina liga-
se de forma contínua aos receptores de
dopamina, superestimulando a célula.
Neurotransmissor
dopamina
Receptor de
dopamina
Transportador
de dopamina
Cocaína
Sistema com cocaína
41
Ação de Drogas (Cocaína)
Fo
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01
9.
Como outras drogas, a cocaína concentra-
se no centro de prazer do cérebro.
Contudo, essa droga é ativa também na
parte do cérebro responsável pelos
movimentos voluntários. Tal ação leva aos
usuários de cocaína a apresentarem
dificuldade de permanecerem parados. A
estrutura molecular da cocaína é mostrada
ao lado.
Estrutura molecular da cocaína
42
Ação de Drogas (Cocaína)
Russo S, De Azevedo WF. Advances in the Understanding
of the Cannabinoid Receptor 1 - Focusing on the Inverse
Agonists Interactions. Curr Med Chem. 2019; 26(10): 1908–
1919. PubMed
43
Artigo Sugerido 1
Russo S, de Azevedo WF Jr. Computational Analysis of Dipyrone Metabolite 4-
Aminoantipyrine as a Cannabinoid Receptor 1 Agonist. Curr Med Chem. doi:
10.2174/0929867326666190906155339 PubMed
44
Artigo Sugerido 2
OLIVEIRA, Jarbas Rodrigues de; WACHTER, Paulo Harald; AZAMBUJA, Alan Arrieira.
Biofísica para ciências biomédicas. Porto Alegre: EDIPUCRS, 2002. 313 p.
OKUNO, Emiko; CALDAS, Iberê Luiz; CHOW, Cecil. Física para ciências biológicas e
biomédicas. São Paulo: Harper & Row do Brasil, 1982. 490 p.
PURVES, W. K., SADAVA, D., ORIANS, G. H., HELLER, H. G. Vida. A Ciência da
Biologia. 6a ed. Artmed editora. 2002.
VOET, Donald; VOET, Judith G. Bioquímica. 3ª edição. Porto Alegre: Artmed, 2006.
1596 p.
45
Artigos Sugeridos