Rol del NeuropéptidoY Hipotalámico en la Alimentación y Obesidad

Resumen: El Neuropéptido Y (NPY) es el péptido de 36 aminoácidos más abundante en el cerebro de ratas Cuando se administra intracerebral en las ratas, el NPY produce una gran variedad de acciones fisiológicas, que incluyen una pronunciada estimulación de la ingesta de alimentos. El aumento en el Hipotálamo del NPY fue descripto en ratas luego de la deprivación de la ingesta y aquellas genéticamente obesas. El NPY se cree que produce su acción por medio de receptores ligandos de Prot.-G llamados: Y1-Y2-Y4-Y5.Se han utilizado en investigación péptidos análogos, en animales knockout para el receptor del NPY y antagonistas de receptor específico sugiriendo que los receptores Y1 -Y5 son los más importantes en mediar los efectos del NPY en la ingesta de alimentos en ratas. Se requiere el desarrollo de antagonistas de receptor especifico con mejor propiedades farmacológicas para determinar la importancia del NPY en personas obesas y con desordenes alimentarios.

a) Introducción:

El NPY es un miembro de la familia de péptidos que incluyen: el péptido endocrino, polipéptido pancreático (PP) y el péptidos YY (PYY).* El primer miembro de la familia descubierto fue el PP, aislado en 1960 como contaminante de la insulina extraído del páncreas de pollo. Luego se identifico la secuencia en fragmentos de insulina bovina. * Diez años mas tarde, el segundo péptidos de esta familia PYY fue identificado en fragmento del intestino.Estos péptidos fueron diferenciados por tener tirosina en la cadena C y N terminal siendo nombrados usando una letra de abreviatura para los aminoácidos* El tercer péptido de esta familia, NPY, es un péptido de 36 aminoácidos descubierto por Tatemoto y Mutt, mientras buscaban el péptidos amida C- terminal en cerebros de porcinos El NPY es un abundante péptido del cerebro que se deposita en vesículas sinápticas, a menudo junto con Neuropéptido “clásicos” como norepinefrina (NE) en el sistema nervioso autónomo

Los 3 péptidos tienen una secuencia similar de aminoácidos El PP aviar cristalizada, una Estructura compuesta de una gran hélice de prolina con tres prolinas, un giro, y la hélice alfa, con dos tirosina interdigitantes con los tres prolinas fue deducida como parte de la familia de péptidosAdemás de esta estructura, los 3 péptidos tienen una amida C -terminal que es esencial para su actividad biológica Por esta razón se creé que el NPY puede estar involucrado en la ingesta alimentaría y será el tema centra de este estudio

b) Distribución del NPY

El NPY es principalmente encontrado en neuronas periféricas y centrales. * En la periferia, los plexos nerviosos que contienen NPY rodean los vasos sanguíneos de varios órganos. El NPY es un importante co-transmisor con la Norepinefrina y ellos son co-almacenados y co-liberados desde las fibras simpáticas. Además, NPY puede ser encontrado en neuronas no-simpática cardiacas y entéricas, en el sistema perivascular no-adrenérgico y nervios Parasimpáticos.

* En el cerebro se encuentran gran cantidad de concentraciones de NPY en la mayoría de las regiones cerebrales incluyendo: la corteza cerebral, hipocampo, tálamo, hipotálamo y en el tronco cerebral Usando técnicas inmuno-histoquímicas, se han identificado las células que contienen NPY mostrando tener una amplia distribución cerebral, pero con agrupaciones mas densas de células sobretodo en el núcleo Arcuato del Hipotalamo, en el Locus Coeruleus y en núcleo del tracto solitario. Las terminaciones nerviosas que contienen NPY son encontradas en gran densidad en el Hipotálamo, tronco cerebral y en región límbica.La localización de las terminales nerviosas y células que lo contienen sugieren un amplio rol del NPY en varias funciones cerebrales somáticas, sensoriales y cognitivas.

Los niveles plasmáticos de NPY son importantes y especialmente muy sensibles a diferentes factores estresores, que pueden provocar un aumento masivo en las concentraciones circulantes. Es probable, en gran parte, que los derivados de NPY plasmáticos vengan del sistema adrenal especialmente durante estas situaciones de estrésLa concertación de PYY y PP son menos dinámicas, se observo un aumento de sus concentraciones plasmáticas luego de las comidas. Se cree que mucha de la acción periférica de la liberación neuronal y circulación del NPY son compartidas junto al NYY. Hasta ahora la mayoría de los receptores identificados de la familia tienen afinidad similar para NPY o para NYY, mientras el PP tiene alta afinidad solo por un tipo de receptor El proceso post-translacional puede ser una fuente adicional para explicar la heterogeneidad de el rol fisiológico que cumple esta familia de péptidos

El fragmento selectivo Y2/Y5 del NPY3-36 y del PYY3-36 han sido identificados en varios tejidos De este modo, la selectividad podría ser obtenida por transformación local en la circulación o péptidos derivados neuronales a fragmentos selectivos

c) Efectos del NPY en la ingesta y el peso corporal

La administración central de NPY, PYY y análogos relacionados han producido una gran variedad de respuestas filológicas y conductuales. Estos efectos incluyen: alteración en la memoria, en la secreción hormonal, regulación de la temperatura corporal, presión arterial, función sexual, excitabilidad de las neuronas y ansiolisis (tabla1). Tal vez los efectos mas pronunciados y estudiados son la estimulación de la ingesta Este efecto puede ser provocado por inyección del péptidos dentro del Ventrículo Lateral o directamente en el Hipotálamo.

En ratas, el área más sensible al NPY es una región del Hipotalamo adyacente al denominado fondo de saco de la región perifornical. En ellos, el NPY reduce la latencia de iniciación de la ingesta y aumenta el tamaño de porción sin alterar sustancialmente la frecuencia de ingestas. Con la administración de repetidas dosis de NPY, se presenta un consistente aumento de la ingesta sin desarrollar tolerancia a los efectos del péptido. Por lo tanto, estos datos sugieren que el NPY es capaz de dominar las señales de saciedad a corto y largo plazo. Además las ratas a las cuales se administro el péptido por más de 10 días muestran un significativo aumento de peso a expensas del aumento de la masa grasa Se han estudiado los efectos del NPY sobre la elección de macronutrientes, mostrando un aumento marcado del consumo de hidratos de carbono pero también, en menor medida, de las grasas.

Mientras se sabe que los efectos del NPY exógeno en el consumo de alimentos y peso corporal son muy marcados; otras líneas de estudio muestran evidencia que el péptidos regula el balance energético normal y patológico. En un estudio realizado por Kalra y col utilizaron una cánula push-pull dentro del Hipotalamo; demostrando que existen concentraciones elevadas de NPY durante la restricción alimentaría con rápido retorno a nivel normal luego de la re-alimentación.Para la observación de la liberación endógena de NPY Hipotalámico, se utilizo KCL en ratas y se identifico un aumento de la alimentación ad libitumSe están estudiando oligonucleótidos antisentido o antisuero anti-NPY para disminuir el NPY y con ello disminuir el consumo de alimentos; en el caso de los oligonucleótidos se evidenció que la infusión crónica produce un descenso de peso que se revierte al discontinuarla en ratas obesas.Los niveles elevados de NPY Hipotalámicos se observaron en animales obesos incluyendo ratas ob/ob, db/db, ratas Avy y, fat/fat. Por lo tanto el NPY parece ser un regulador de cambios normales y patológicos del apetito.

Además de los efectos sobre la ingesta, el NPY produce una coordinación con todo el sistema endocrino y metabólico que lleva al aumento de los depósitos de energía en el tejido adiposo La infusión central de este péptido aumenta la concentración plasmática de corticosterona e insulina, que promueven el deposito de grasasEl aumento de la corticosterona dado por el NPY es por aumento a nivel Hipotalámico del CRF y muchas de estas hormonas a su vez regulan la síntesis y liberación del NPY por el Hipotalamo Los efectos sobre la alimentación dependen de una función normal del eje Hipotalamo Hipofisario Adrenal (H HA) Por lo cual luego de una adrenalectomía se inhibirá completamente el efecto del NPY sobre al alimentación; mientras la sustitución con glucocorticoides restaura dicho efecto

Los estudios también demostraron una intercomunicación entre NPY y CRF en la regulación del balance energético. El CRF es uno de los principales reguladores del H-H-A; el CRF y su péptidos relacionados, como el urocortin, suprimen la ingesta a través de diferentes sitios hipotalámicos ( fig1)

La administración de Leptina reduce la ingesta y el peso corporal tanto en ratas delgadas como en obesas. Las ratas ob/ob (que tienen déficit de Leptina) o las db/db (con defecto el receptor de Leptina) son obesas. La concentración de Leptina en plama se correlaciona con la cantidad de tejido adiposo por lo cual al Leptina parece ser la mejor señal desde el tejido adiposo al cerebro.La administración experimental en animales de Letina demostró que disminuyen la síntesis en el hipotálamo del NPY, indicando que éste podría estar involucrado, en los cambios de ingesta y metabólicos observados con el tratamiento de Leptina. En el caso de la insulina se a demostrado una regulación similar

Los efectos endocrinos y sobre la alimentación del NPY son complementados por un pronunciado efecto sobre el metabolismo. La administración central del NPY produce una reducción en la temperatura corporal mediada en el tejido adiposo pardo por la actividad del SNS (sistema nervioso simpático); por otro lado también produce un aumento en la actividad la lipoproteína lipasa (LpL) del tejido adiposo blanco. Cuando se exponen las ratas al frío, estas muestran un aumento en la capacidad termogénica del tejido adiposo pardo que se acompaña de una disminución de la liberación de NPY en el NPV.En otras circunstancias como hambruna o lactancia donde el balance energético es negativo se encuentran niveles elevados de NPY en el hipotálamo Todos estos datos, sugieren que el NPY es un contribuidor importante del balance energético por el consumo de alimentos y gasto energético a través del SNS y depósitos de energía por el sistema endocrino

d) Receptor del NPY

Recientes clonaciones revelan que existen 5 subtipo de receptores para la familia de péptidos PP. Estos receptores son miembros de siete dominios transmembrana de la familia de receptores ligandos de proteína –G y son capaces de unirse a Gi para mediar en la inhibición de adenilciclasa. (Tabla 1) Dependiendo de la línea celular en la cual el receptor es expresado, puede utilizar un segundo mensajero. Aunque los subtipos de receptores adicionales se han propuesto en base a las observaciones farmacológicas, el cADNs no adicional con su farmacología correspondiente ha sido identificado hasta la fecha

Y1 receptor

Este receptor es post sináptico y es responsable de mediar muchas de las acciones del NPY en la periferia. Originalmente se describió por tener afinidad micromolar con fragmento C-terminal del NPY, como el NPY3-36; pero actúa a lo largo del fragmento del NPY y del PYY con afinidad nanomolarEn 1991 Fuhlendorff y col, reportaron que la sustitución del aminoácido en la posición 31 y 34 con leucina y prolina en PP resultó en una alta selectividad del péptidos por el receptor Y1. Solo la sustitución se considero necesaria para la selectividad del Y1 y el uso de esta herramienta ayudo para establecer el rol del receptor Y1 en varias funciones.

El receptor se acopla con adenilato ciclasa en forma inhibitoria en la corteza cerebral, células musculares del músculo liso y células SK-N-MC Esta acción es frenada por al aplicación de toxina de bordetella pertusis, confirmando el rol de los “receptores ligandos de Prot.-G”

El receptor Y1 hace de mediador para la movilización intracelular del calcio en células musculares lisa en porcinos y células eritroleucémicas en humanos El receptor Y1 fue descripto en un principio en ratas knockout de acoplador del receptor Prot.-G, que tiene secuencias homologas a la familia de receptores de las Taquininas

El receptor homologo en el humano es idéntico al descubierto como Y1, siendo un receptor proteico de 384 aminoácidos con 7 dominios transmembrana también conocido receptor ligados de proteína GEl ARNm para este receptor es encontrado en varias zonas del cerebro y su distribución concuerda con la distribución conocida del Y1. El receptor puede acoplarse a cualquier hidrólisis del fosfatidilinositol o a la inhibición del adelinato ciclasa en función al tipo de célula en la cual el exprese el receptor La importancia de éste en funcionamiento normal de la célula es aun desconocida; sin embargo, el receptor Y1 se acopla a cualquier sistema de segundo mensajero cuando se estudia en preparados de tejidos o en células naturales que expresan dicho receptor. El subtipo de receptor del NPY ha sido mapeado en cerebro de ratas con [125 I]-PYY utilizando [leu 31-Pro34]-NPY y NPY 3-36 para ocultar el receptor Y1 – Y2 respectivamente o directamente marcando con radioligandos selectivos. Así se identifico que el receptor Y1 predomina en al corteza cerebral, tálamo y en núcleos de la amígdalaCoherentemente con la localización post -sináptica en el cerebro, la codificacion del ARNm para el receptor Y1 tiene una distribución similar. Otro aspecto interesante es la distribución diferente de los subtipos del receptor Y1 y el Y2 al comparar diferentes especies animales.

Y2 receptor

Es un subtipo de receptor, identificado utilizando tejido vascular. Farmacológicamente el receptor Y2, a diferencia del Y1, tiene una alta afinidad por el fragmento C- terminal del NPY. Además el Y2 se une al NPY y al PYY con una similar afinidad pero con baja afinidad por [leu31-Pro34]-NPYAl igual que el Y1, este receptor se asocia a la inhibición del adelinato ciclasa aunque este sistema puede no ser sensible a la toxina pertusis. En diferentes tipos de preparados neuronales, el receptor Y2 sensible a toxina pertusis media una disminución en la amplitud de la corriente de calcio, al inhibir selectivamente el canal de calcio tipo-NEl receptor Y2 es encontrado a nivel cerebral en hipocampo, sustancia negra, tronco cerebral, tálamo e hipotálamo A nivel periférico el Y2 se encuentra en el sistema nervioso periférico simpático, Parasimpático y neuronas sensoriales

Este receptor fue clonado. El aminoácidos 381 del receptor Y2 expresa relativamente baja homología con los otros receptores Y conocidos. En ratas y en humanos muestra un alto grado de conservación, con más del 98% de aminoácidos idénticosEl receptor muestra una farmacología clásica con alta afinidad tanto al NPY como al PYY, mientras el PP pose baja afinidad al igual que el péptidos subtipo Pro, mientras el fragmento C-terminal del NPY o del PYY conservan gran parte de la afinidad por el péptidos nativo.

Y4 receptor

Utilizando aproximaciones por homología, un receptor llamado PP1 o Y4 fue identificado farmacologicamente como único. El receptor Y4 en humanos se distingue por 34% de aminoácidos idénticos al receptor Y1, con 53% de identidad de los dominios transmembrana Este receptor es extremadamente afín por el PP y algo menos por el NPY y el PYY. El subtipo de péptidos Pro parece tener afinidad similar con el receptor Y4/PP1 comparado con el Y1. El fragmento C-terminal usado para definir el receptor Y2-like, tal como el NPY3-36 y NPY 13-36, tienen baja afinidad por el Y4.Igual que el receptor Y1, el C-terminar es requerido para su total potencia, sugiriendo que el dominio de unión es similar entre estos 2 subtipos Considerando la alta afinidad del Y4 por el PP, es razonable pensar que este receptor puede ser el receptor PP endógeno La distribución de su ARNm es muy interesante puesto que en humanos es encontrado en colon, intestino delgado y páncreas, mientras que en ratas solo lo encontramos en testículos y pulmones En el cerebro de ratas se encuentran niveles elevados de [125I]-bPP especialmente en dos áreas en postrema y núcleo interpeduncular pero con bajos niveles de vinculación en el hipotálamo Los niveles elevados en el área interpeduncular no son observados con [125 I]-LP-PYY, un radioligandos con alta afinidad por el receptor Y1 y el Y4 es utilizado para diferenciar el recetor Y4. Por hibridación in situ, se encontraron niveles bajos de ARNm del Y4 en hipotálamo de ratas

Y5 receptor Este receptor fue identificado por técnicas de clonación en hipotálamos de ratas. El resultado fue un receptor de 456 aminoácidos con relativamente baja identidad de aminoácidos (<35%) a otros miembros de la familia de receptores peptídico PP. Una versión corta de 445 aminoácidos de este receptor se ha identificado pareciendo ser una alternativa de unión. El receptor Y5 tienen una interesante orden genómico, mostrando una superposición con el gen Y1 en orientación opuesta.En las ratas, los niveles elevados de ARNm son encontrados en testículo y cerebro. En el humano se encontró distribución similar con áreas como hipotálamo el ARNm donde se codifica el Y5 en mayor cantidad que cualquier otro receptor Y, aunque no hay sitios detectables de unión

El receptor Y5 en ratas tiene gran afinidad por rNPY y el rPYY con baja afinidad por el rPP Interesantemente el hPP tiene muy alta afinidad por el receptor en ratas y potencialmente representa una herramienta útil para el entendimiento del rol del receptor en al fisiología del roedor.El subtipo Pro análogo al NPY y PYY también muestra una alta afinidad por este subtipo de receptor (Y5) El análogo del fragmento C-terminal del NPY y del PYY como el NPY 3-36 tiene similar potencia si lo comparamos con péptidos naturales; tal vez el mas selectivo de los péptidos por este receptor es el [dTrp32]-NPY que tiene una baja afinidad nanomolar por el receptor Y5 y afinidad micromolar por otros receptores

Y6 recetorWeinberg y col en el año 1996, describe un ratón clonado que expresa farmacología de Y1-like y lo nombran como Y5. Luego se describió que el mismo clon tiene una alta afinidad por el receptor PP (PP2) y un péptido C-terminal prefiriendo el receptor Y2-like (Y2b).

Hasta le fecha, la secuencia ha sido clonada en ratas, conejos, primates y en humanos. Desde su identificación el receptor ha sido nombrado como Y6, para eliminar confusión El Y6 muestra homología en la secuencia a los otros receptores del péptido PP-fold (PP-doble) pero es aun mas estrecha con Y1.El receptor expresa una variedad farmacológica en tres diferentes grupos, por lo cual es difícil categorizar los subtipos en términos farmacológicos

En humanos y primates la secuencia muestra una mutación con supresión de un nucleótido, lo cual resulta en un cambio de estructura. Esta secuencia contiene un codón de posición terminación (codón de stop) que define una proteína de 290 aminoácidos, terminado en una región que no la contiene TM7. El receptor resultante no se une al PP-doble aun si revertimos la mutación.

En los estudios originales, este receptor se identifico en el hipotálamo de ratas En aquellas especies que muestran el receptor mutado, la transcripción muestra abundante cantidad en el corazón, con bajo nivel en el músculo esquelético, tejido gastrointestinal y glándulas adrenales. Mientras este receptor es interesante para estudiar en el contexto experimental en animales es probable que juegue un rol en la fisiología humanaSin embargo su inusual farmacología necesita ser explicada en ratas para entender que acción tiene en los péptidos PP-fold en esta y otras especies que expresan el receptor por todo el cuerpo

Nuevas aproximaciones para entender el rol del PY en desordenes alimentarios

Los resultados del ratón knockout

En un esfuerzo para entender más el rol del NPY en la ingesta, se desarrollo una línea de ratas con déficit del NPY, utilizando técnicas de mutación genética

Sorprendentemente el ratón con knockout del NPY no desarrolló el fenotipo delgado esperado. De hecho, el peso y al ingesta no difería significativamente de ratas controles.

También respondía normalmente a la inanición y re-alimentación, circunstancia que fue previamente mostrada a consecuencia del gran aumento del NPY hipotalámicoCuando los animales fueron cruzados con ratones leptino-deficientes ob/ob los cuales también tenían exceso de NPY en el hipotálamo, la descendencia tenia menor ingesta, aumento de la fertilidad y disminución del peso corporal con menor incidencia de diabetes en comparación con la camada ob/ob.

Estudios posteriores intentaron entender el rol de los diferentes subtipos de receptores NPY. Las ratas con déficit de Y5 mostraron un fenotipo normal de peso, ingesta y reproducción Pero paradójicamente todos los animales mostraron un aumento de la ingesta y de peso a expensas del aumento de sus almohadillas de grasa Sin embargo se observo una respuesta reducida a la ingesta cuando el NPY fue inyectado intra-cerebro-ventricular La co-administración de uno péptido antagonista del Y1 y agonista del Y4, 1229U91, al ratón knockout de Y5 reduce el consumo de energía, ya que es el que posee el control Estos estudios sugieren que la ingesta inducida por el NPY exógeno requiere de los dos receptores Y1 –Y5 para obtener la respuesta plena.

Muy similar a la rata knockout de Y5, el animal con knockout de Y1 muestran un inesperado fenotipo; en este caso tiene un aumento del peso y de la masa grasa a pesar de pequeños aumentos diarios en la ingesta de comida Estos animales tiene disminuida la actividad motora cuando lo comparamos con la manada control pudiéndose explicar el aumento de peso. Así mismo cuando se administra NPY exógeno en estos animales, tienen un aumento similar de la ingesta que las ratas controles.

Estos estudios muestran rol muy complejo del NPY en la ingesta y el metabolismo. No estando aun del todo claro, el ratón con fenotipo magro sugiere que el NPY y los receptores Y1 – Y5 no son sustanciales para el mantenimiento del balance energético.

La obesidad observada ratones knockout de Y1 -Y5 es mas difícil de entender, pero puede ser explicada por no tener un significativa compensación por otras hormonas y neurotransmisores, resultando en un animal con una diferencia fenotípica con su grupo control Las características de estos animales usando cruces adicionales o dobles knockout pueden ayudar aun más a nuestro conocimiento del sistema NPY. Estos animales también pueden ser usados para individualizar antagonistas específicos de receptores Y1 o Y5, y así confirmar su mecanismo de acción y delinear el rol del receptor en la regulación endocrina de la ingesta y el metabolismo.

Perspectiva farmacológica:

1) Péptidos agonistas

Inicialmente, los efectos del NPY sobre la ingesta fueron descriptos usando péptidos análogos. Basado en una farmacología particular, Stanley y col sugirieron que la respuesta fue mediada por un receptor Y1 atípico. Mientras los análogos Pro del NPY y PYY producen mayor ingesta a dosis similares que nivel encontrados de NPY, los análogos selectivos del Y2 y fragmentos no producen efectos hasta dosis mucho mas altas.

La excepción a este hallazgo fue que los fragmentos largos C-terminal, tales como NPY2-36 y el NPY 3-36, fueron muy potentes en estimular la ingesta de alimentos Estos fragmentos fueron considerados selectivos de Y2, de modo que se propuso que era un receptor adicional con gran afinidad por los análogos Pro y a los fragmentos largos C-terminal.El receptor con esta aparente farmacología fue descubierto y llamado Y5. Sin embargo, la relativa selectividad del agonsita Y5, dTrp-NPY, produce una respuesta moderada ala ingesta solo en dosis altas Sin embargo, cuando la orden de rango de potencias para una variedad de análogos de péptidos se compara entre la alimentación y la potencia in Vitro, la alimentación responde con mejor correlación al receptor Y5. Los péptidos tienen algunas limitaciones para correlacionar los resultados en vivo e in Vitro, tal vez por variables metabólicas y de penetración dentro del tejido Por lo tanto, una vía de investigación es el desarrollo de antagonistas específicos no peptídico

2) Y1 antagonistaMientras se lograron algunos avances en el descubrimiento de agonistas del receptor NPY, los esfuerzos por encontrar un antagonista selectivo del recetor NPY son mucho más lento.Sin embargo, a diferencia de los péptidos agonistas descubierto hasta la fecha, estos compuestos parecen tener una selectividad exquisita para el subtipo de receptor deseado. Diferentes clases de estructura de antagonistas no peptídico han sido descubiertas para el receptor Y1

La primera molécula descripta fue el BIBP3226, que tiene una baja afinidad nanomolar por el receptor Y1 y una relativa pobre biodisponibilidad y penetración cerebral. Aunque esta molécula tiene una pobre solubilidad en el agua, diferentes grupos muestran que esta molécula podría inhibir la ingesta inducida por el NPY luego de ser administrada intra-cerebro-ventricular, aunque la especificidad de este efecto es aun cuestionada Una segunda generación de molécula, BIBO3304, muestran una mayor potencia y solubilidad en agua. Este antagonista también es capaz de inhibir la ingesta inducida por el NPY en ratas luego de su administración intraventricular

Daniels y col diseñaron el 1229U91 (GW1229), un péptidos dimero simétrico unido en forma antiparalela Este peptido tiene una extremada afinidad por el recetor Y1 y es capaz de bloquear la respuesta sobre el segundo mensajero del NPY.Desafortunadamente esta molécula tiene igualmente gran afinidad por uno u otro subtipo de receptor (Y4) la cual tienen propiedades agonistas Sin embargo el 1229U91, produce una disminución en al ingesta inducida por el NPY dosis dependiente. Otros antagonistas no péptidos del Y1 fueron descubiertos, aunque se dispone de pocos datos sobre los efectos de estos compuestos en la alimentación. El LY357897, tienen afinidad subnanomolar por el receptor Y1 y poca actividad sobre otro tipo de receptores de NPY, esta molécula muestra disminuir al ingesta inducida por el NPY en ratas luego de ser administrada dentro del ventrículo cerebral

3) Y5 antagonista

Solo existen dos componentes antagonistas del Y5 y los resultados de estas moléculas sobre la ingesta fueron variados El L-152,804, tiene afinidad de 31 nanomolar del recetor Y5 de la rata, sin tener afinidad por los receptores Y2, Y4 o Y5. Luego de ser administrado por vía oral dosis de 100 mg/kg. Este compuesto fue capaz de inhibir la ingesta inducida por PP, pero no los efectos del NPY o la ingesta espontánea en animales obesos;

El otro antagonista del Y5 llamado CGP71683A, tiene baja afinidad nanomolar por el receptor Y5 en ratas y en humanos, pero aun mas baja afinidad por los otros receptores del NPY. Con dosis de 10mg/kg. Se inhibe significativamente la ingesta inducida ya sea por el NPY o tras un periodo de deprivación alimentaria.Esta molécula también es capaz de reducir la ingesta de alimentos en 24 horas de ayuno o en ratas diabéticas streptozotocin. Con una administración crónica por 28 días redujo significativamente la ingesta, con una máxima reducción a los 3 o 4 días del tratamiento. Aunque el consumo retornó gradualmente a nivel del inicio del control durante el período de tratamiento, se encontró al final del estudio una significativa reducción de la masa grasa y del peso

Conclusión: Basándose en los datos de varios estudios filológicos, el NPY parece jugar un importante papel en al regulación del balance energético en animales de experimentación. La administración central produce un coordinado aumento del consumo de alimentos, disminución del gasto energético y alteración hormonal que contribuye a que la grasa sea depositada como fuente de energía. La infusión crónica del NPY lleva a los animales a la obesidad que resuelve al discontinuar la infusión del péptido Los esfuerzos para entender el rol del los subtipos de receptores de NPY en la respuesta de alimentación se encuentran en uno de los primeras fases de investigación En base a los datos farmacológicos, los enfoques hacia los “knockout” antisentido y los enfoques en genes knockout, los receptores Y1 e Y5 parecen tener un rol importante en la respuesta alimentaria

En al actualidad, poco se sabe sobre los receptores sobre la mediación de la respuesta metabólica y hormonal del NPY que contribuye al desarrollo de obesidadSe debe seguir trabajando sobre antagonistas de receptores específicos para entender los efectos y el rol del NPY en la obesidad y desordenes alimentarios en humanos