CASO CLÍNICO BREVE

Neoplasia hematodérmica CD4+/CD56+María Rodríguez-Vázqueza, Ángela Ibáñez Garcíab, José M. Azaña Defeza, Syong Hyun Nam Chac, José A. Romero Macíasb y Enrique Poblet Martínezc

aServicio de Dermatología. Hospital General Universitario de Albacete. Albacete. España. bServicio de Hematología. Hospital General Universitario de Albacete. Albacete. España. cServicio de Anatomía Patológica. Hospital General Universitario de Albacete. Albacete. España.

La neoplasia hematodérmica CD4+/CD56+ (NH), an-tes denominada linfoma natural killer blástico, es una rara entidad recientemente reconocida, caracterizada por una conducta muy agresiva y un mal pronóstico. Aunque se manifiesta al principio con clínica cutánea, rápidamente produce afección ganglionar y de médula ósea y evoluciona a leucemización1.

Presentamos un nuevo caso de NH, hasta ahora con buena respuesta al tratamiento pautado.

CASO CLÍNICOMujer de 45 años con antecedentes personales de hipertensión ar-

terial e insuficiencia venosa crónica. Consulta por lesión en la cara posterior de la pierna izquierda desde septiembre de 2005, discreta-mente dolorosa, que al principio semejaba un hematoma y progresi-vamente ha ido aumentando de tamaño. No refiere antecedentes de traumatismo o picadura. No presenta síntomas B (pérdida de peso, fiebre, sudoración nocturna) ni cuadro constitucional.

En la exploración física se observa en el tercio superoposterior de la pierna izquierda un nódulo de 3 cm de diámetro y coloración erite-matoviolácea, sin componente epidérmico, no ulcerado, con una zona infiltrada de unos 6 cm alrededor de la lesión y adherido a pla-nos profundos (fig. 1). No se palpan adenopatías locorregionales u organomegalias.

Con el diagnóstico clínico de linfoma cutáneo, se realiza biopsia de la lesión. En la histología se observa una infiltración difusa de celula-ridad linfoide monomorfa que afecta a la dermis y el tejido celular subcutáneo, constituida por monocitos de aspecto blástico de tama-ño intermedio (fig. 2). Con las técnicas de inmunohistoquímica, di-cha celularidad es positiva para CD4, BCL2, TdT, TCL1 y CD123 (fig. 3); presenta positividad aislada para CD56, débil para CD7, y es nega-tiva para CD3, CD8, CD5, CD68, mieloperoxidasa y EBER (Epstein-Barr encoded RNA). El índice proliferativo es alto.

Con el diagnostico de NH, se realiza estudio de extensión con to-mografía computarizada cervical, torácica y abdominopelviana, mé-dula ósea y estudio de LCR, que resultan normales. Se remite a la pa-

ciente al servicio de hematología, donde se inicia tratamiento con C-VAP/MTX-AraC y quimioprofilaxis intratecal. Tras tres ciclos con buena tolerancia y posterior radioterapia local (dosis total de 4.000 cGy), presenta remisión completa tras 24 meses del tratamiento.

COMENTARIO

La NH es una entidad recientemente reconocida2 en la clasificación de los linfomas cutáneos primarios de la OMS-EORTC de 2005. El aspecto citológico blástico y la expresión de CD56 hacían sospechar que esta neoplasia tenía como precursor células NK, por lo se la denomina-ba antiguamente linfoma NK blástico. Sin embargo, es-tudios muy recientes realizados por distintos autores3-5 indican que esta neoplasia tiene su origen en células dendríticas plasmocitoides, también llamadas células dendríticas tipo 2 o monocitos plasmocitoides. Estas cé-lulas son un grupo pequeño de leucocitos que residen en escaso número en el cordón fetal, la sangre del adulto, la médula ósea, la amígdala y las zonas T de los ganglios linfáticos; nunca se encuentran en piel sana. Caracterís-ticamente expresan gran cantidad de CD123 (receptor de la cadena alfa de la interleucina 3) y tienen una alta capacidad de diferenciación celular hacia linfocitos B, T, células NK o mieloides6.

La NH representa el 0,7% de los linfomas cutáneos. Desde 1994 han sido publicados casos individuales y se-ries cortas y se la ha denominado de maneras diferentes. Fue descrita por primera vez por Adachi et al7 en 1994 con el nombre de linfoma CD4 positivo. Un año después, Brody et al8 lo denominaron leucemia de células NK con CD4 positivo. Desde entonces se han publicado unos 100 casos; las series más largas son la de Feuillard et al9 en 2002 con 23 pacientes y la de Petrella et al10 en 1999 que publicaron 7 casos y posteriormente revisaron 30 casos en 200511.

Las lesiones cutáneas son el síntoma inicial en más del 94% de las NH, y las hay en el 100% de los casos en algún momento de la evolución. En el momento del diagnóstico un 70% de los pacientes con NH no tienen

Correspondencia: Dra. M. Rodríguez Vázquez. Servicio de Dermatología Hospital General Universitario de Albacete. Hermanos Falcó, 36. 02006 Albacete. España. Correo electrónico: mrodvaz@yahoo.es

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Figura 1. Tercio superior de la cara posterior de la pierna izquierda: se observa un nódulo no ulcerado de 3,5 cm de diámetro, eritemato-violáceo, sin componente epidérmico, rodeado por una área infiltra-da y adherida a planos profundos de 6 cm de diámetro.

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afección ganglionar regional y el 77% no tienen afección de médula ósea, datos que van a favor de que se trate un linfoma primariamente cutáneo11. Por otro lado, el esta-do de salud inicialmente es bueno, sin síntomas sistémi-cos. Es más frecuente en varones y la media de edad al diagnóstico es 65 años, aunque también se ha descrito algún caso en niños12. Característicamente, la manifesta-ción inicial de la NH consiste en un nódulo solitario lo-calizado normalmente en el tronco o las extremidades (el 50% de los casos), de color violáceo. Conforme avan-za la enfermedad, van apareciendo nuevos nódulos. A la histología la NH presenta infiltrados homogéneos no epidermotrópicos en la dermis y el tejido celular subcu-táneo, de células de aspecto blástico de tamaño medio con citoplasma escaso, cromatina dispersa y nucleolos ausentes o poco definidos. Son frecuentes las figuras de mitosis. Normalmente no se observa necrosis ni angioin-vasión11,13. Las células tumorales son inmunofenotípica-mente CD4+, CD56+, C8–, CD3–, CD123+ y TCL1+. Es-tos dos últimos marcadores son los que respaldan la existencia de una relación con las células dendríticas plasmocitoides13.

Aparte de los estudios de extensión habituales (tomo-grafía computarizada y médula ósea), siempre se debe evaluar el LCR, ya que el sistema nervioso central puede afectarse inicialmente o en recaídas. En la revisión de Feuillard et al9, de 23 pacientes con NH con recaídas, 5 fueron en el sistema nervioso central. Esto puede deber-se a que el sistema nervioso central sea un reservorio persistente de células blásticas y, por lo tanto, que se precise siempre de terapia intratecal preventiva en la NH como se realizó en nuestra paciente.

Por otro lado, nuestro caso es débilmente positivo para CD56. Se han publicado algunos casos de positivi-dad sólo aislada e incluso un caso de negatividad14. Este hecho de pérdida de expresión del antígeno CD56 po-dría explicarse por la pluripotencialidad de las células dendríticas plasmocitoides que son células precursoras capaces de diferenciarse hacia células B, T, NK o mieloi-des.

El principal diagnóstico diferencial histológico es con el linfoma NK tipo nasal, la leucemia/linfoma NK del adulto y las lesiones cutáneas específicas de tras-tornos mielomonocíticos. Con el linfoma NK tipo nasal,

Figura 2. Infiltrados homogéneos en la dermis y el tejido celular subcutáneo de células de tamaño medio y aspecto blástico, con cromatina finamente dispersa, citoplasma escaso y nucléolos ausentes o poco definidos. No se objetiva epidermotropismo. Son frecuentes las figuras de mitosis. No se observa necrosis ni angioinvasión. Imágenes superiores: H-E, ×10. Inferior izquierda: H-E, ×20. Inferior derecha: ×40.

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la principal diferencia radica en que en éste hay angio-tropismo, angiodestrucción y áreas necróticas que no se producen en la NH. Inmunofenotípicamente, el lin-foma NK tipo nasal expresa CD56, proteínas citotóxi-

cas (TIA-1, granzima, B, perforina), es negativo para CD4 y normalmente se asocia al virus de Epstein-Barr. Éste no se da en la NH. La leucemia/linfoma NK se ma-nifiesta clínicamente de manera diferente, con una fase leucémica con hepatoesplenomegalia, aunque puede haber afección cutánea. Respecto a los trastornos mie-lomonocíticos en piel, éstos expresan la mieloperoxi-dasa, a diferencia de la NH que no lo hace. Además, en las leucemias mielomonocíticas de novo el TCL1 no suele observarse4,11,13.

La NH es una neoplasia agresiva, con una mediana de supervivencia de 14 meses. Ésta depende de la edad del paciente al diagnóstico, y es mayor cuanto menor sea la edad del paciente y la duración de la fase preleucémica.

Hasta la fecha ninguna terapia se ha demostrado efi-caz para conseguir remisiones completas de más de 5 años. Sin embargo, parece que las mejores respuestas se obtienen con tratamientos agresivos y pautas parecidas a las que se utilizan en las leucemias agudas, seguido de radioterapia local y trasplante de médula ósea.

BIBLIOGRAFÍA

1. Petrella T, Wechsler J, Courville P, De Muret A, Bosq J, Dechelotte P, et al. He-matodermic CD4/CD56 neoplasm. Ann Pathol. 2004;24:241-55.

2. Willenze R, Jaffe ES, Burg G, Cerroni L, Berti E, Swerdlow SH, et al. OMS-EORTC classification of cutaneous lymphomas. Blood. 2005;105:3768-85.

3. Chaperot L, Bendriss N, Manches O, Gressin R, Maynadié M, Trimoreau F, et al. Identification of a leukemic counterpart of the plasmacytoid dendrite cells. Blood. 2001;97:3210-7.

4. Petrella T, Corneau MR, Maynadié M, Couillault G, De Muret, Maliszewski CR, et al. Agranular CD4+ CD56+ hematodermic neoplasm (blastic NK-cell lym-phoma) originates from a population of CD56+ precursor cells related to plas-macytoid monocytes. Am J Surg Pathol. 2002;26:852-62.

5. Karube K, Ohshima K, Tsuchiya T, Yamaguchi T, Suefuji H, Suzumiya J, et al. Non-B, non-T neoplasms with lymphoblast morphology: further clarification and classification. Am J Surg Pathol. 2003;27:1366-74.

6. Sánchez J, Herrera C, De la Rosa O, Torres A. Células dendríticas: etiología, fi-siopatología y posibles aplicaciones clínicas. Hematologia (ed. esp.). 2005;90 Supl 1:12-20.

7. Adachi M, Maeda K, Takekawa M, Hinoda Y, Imai K, Sugiyama S, et al. High expression of CD56 (N-CAM) in a patient with cutaneous CD4-positive lym-phoma. Am J Hematol. 1994;47:278-82.

8. Brody JP, Allen S, Schulman P, Sun T, Chan WC, Friedman HD, et al. Acute agranular CD4-positive natural killer cell leukaemia. Conprehensive clinicopa-thologic studies including virologic and in vitro culture with inducing agents. Cancer. 1995;75:2474-83.

9. Feuillard J, Jacob MC, Valensi F, Maynadié M, Gressin R, Chaperot L, et al. Cli-nical and biologics features of CD4+ CD56+ malignancies. Blood. 2002; 99:1556-63.

10. Petrella T, Dalac S, Maynadie M. CD4+ CD56+ cutaneous neoplasm: a distinct haematological entity? Groupe Français d’Etude des Lymphomes cutanes (GFELC). Am J Surg Pathol. 1999;23:137-46.

11. Petrella T, Bagot M, Willemze R, Beylot-Barry M, Vergier B, Delaunay M, et al. Blastic NK-Cell lymphomas (agranular CD4+ CD56 + hematodermica neoplas-ms). Am J Clin Pathol. 2005;123:662-75.

12. Fass J, Tichy EH, Kraus EW, Herrick JL, Ehsan A, Peterson J, et al. Cutaneous tumors as the initial presentation of non-T, non-B, non myeloid CD4+ CD56+ hematolymphoid malignancy in a adolescent boy. Pediatr Dermatol. 2005; 22:19-22.

13. Petrella T, Meijer CJ, Dalac S, Willemze R, Maynadie M, Machet L, et al. TCL1 and CLA expression in agranular CD4/CD56 hematodermic neoplasms (blastic NK-cell lymphomas) and leukemia cutis. Am J Clin Pathol. 2004;122:307-13.

14. Petrella T, Teitell MA, Spiekermann C, Meijers CJLM, Franck F, Enache I. A CD56 negative case of blastic natural killer cell lymphoma (agranular CD4+/CD56+ haematodermic neoplasm). Br J Dermatol. 2004;150;155-177.

Figura 3. Las células neoplásicas expresan CD4, CD123 y TCL-1.

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