LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS

Arvydas Palepšaitis

NAUJAGIMIŲ KRAUJOTAKOS VIRŠUTINĖJE PASAITO ARTERIJOJE

IR VARTŲ VENOJE TYRIMO RODMENŲ SĄSAJOS SU

NEKROZINIU ENTEROKOLITU

Daktaro disertacija Biomedicinos mokslai,

medicina (06B)

Kaunas, 2015

1

Disertacija rengta 2009–2015 metais Lietuvos sveikatos mokslų univer-siteto Medicinos akademijos Vaikų chirurgijos klinikoje.

Mokslinis vadovas prof. dr. Vidmantas Barauskas (Lietuvos sveikatos mokslų universi-tetas, Medicinos akademija, biomedicinos mokslai, medicina – 06B)

Konsultantas prof. dr. Edgaras Stankevičius (Lietuvos sveikatos mokslų universitetas, Medicinos akademija, biomedicinos mokslai, medicina – 06B)

2

TURINYS

SANTRUMPOS IR TERMINAI ............................................................................... 5

ĮVADAS .................................................................................................................... 6

1. LITERATŪROS APŽVALGA .......................................................................... 9

1.1. Naujagimių nekrozinis enterokolitas ......................................................... 9 1.1.1. Naujagimiai ir nekrozinio enterokolito paplitimas ....................... 9 1.1.2. Istoriniai aspektai ....................................................................... 10

1.2. Epidemiologija ........................................................................................ 10 1.3. Patogenezė .............................................................................................. 12 1.4. Konservatyvaus gydymo principai .......................................................... 22 1.5. Chirurginio gydymo principai ................................................................. 25

2. DARBO METODIKA ..................................................................................... 27

2.1. Medžiagos rinkimas .............................................................................. 27 2.2. Tiriamųjų kontingentas ......................................................................... 27 2.3. Tyrimo eiga .......................................................................................... 29 2.4. Gydytojo neonatologo, vaikų chirurgo ir radiologo apžiūra ................ 30 2.5. Ultragarsinio doplerinio pilvaplėvės organų tyrimo metodika ............. 30 2.6. Kraujotakos viršutinėje pasaito arterijoje tyrimo metodika .................. 31 2.7. Kraujotakos vartų venoje tyrimo metodika .......................................... 32 2.8. Sąsajų tarp NEK ir arterinės-veninės tūrinės kraujotakos santykio

indekso (AVI) nustatymas .................................................................... 33 2.9. Palyginamųjų grupių analizė ................................................................ 33 2.10. Statistinė duomenų analizė ................................................................... 34

3. REZULTATAI ................................................................................................ 36

3.1. Bendrieji požymiai ............................................................................... 36 3.2. Ultragarsinio doplerinio kraujotakos tyrimo viršutinėje

pasaito arterijoje ir vartų venoje tyrimo rezultatai ................................ 40

3.2.1. Ultragarsinio doplerinio kraujotakos tyrimo viršutinėje pasaito arterijoje ir vartų venoje tyrimo rezultatai ................... 40

3.2.2. UG doplerografinių matavimų patikimumo viršutinėje pasaito arterijoje įvertinimas .................................................... 40

3.2.3. Pulsacijos ir pasipriešinimo indeksų viršutinėje pasaito arterijoje ryšys su NEK ............................................................ 43

3.2.4. Pasipriešinimo ir pulsacijos indeksų viršutinėje pasaito arterijoje matavimo patikimumo įvertinimas ........................... 47

3.2.5. Ultragarsinio doplerinio kraujotakos tyrimo vartų venoje tyrimo rezultatai ....................................................................... 48

3

3.2.6. UG doplerografinių matavimų patikimumo vartų venoje įvertinimas ............................................................................... 55

3.2.7. AVI santykio indeksas ............................................................. 56 3.2.8. Tyrimo rodmenys, padedantys prognozuoti ir nustatyti

NEK ......................................................................................... 63

4. REZULTATŲ APTARIMAS .......................................................................... 69

4.1. Kraujotakos tyrimo rodmenų viršutinėje pasaito arterijoje analizė ...... 72 4.2. Kraujotakos tyrimo vartų venoje rodmenų analizė ............................... 76 4.3. AVI indekso analizė ............................................................................. 79 4.4. Lyginamųjų grupių tyrimo analizė ....................................................... 80 4.5. Kraujotakos viršutinėje pasaito arterijoje ir vartų venoje rodmenų,

reikšmingų diagnozuojant NEK, analizė .............................................. 82

IŠVADOS ................................................................................................................ 84

STUDIJOS TRŪKUMAS ....................................................................................... 85

BIBLIOGRAFIJOS SĄRAŠAS .............................................................................. 86

PRIEDAI ................................................................................................................. 98

4

SANTRUMPOS IR TERMINAI

angl. – angliškai aut. – autorius echogeniškumas – pilkumas (vieta pilkojoje skalėje) padidėjęs (hiperechogeniškumas) – šviesesnis sumažėjęs (hipoechogeniškas) – tamsesnis LSMUL Kauno klinikos – Lietuvos sveikatos mokslų universiteto ligoninė n – tiriamųjų skaičius NEK – nekrozinis enterokolitas p – reikšmingumo lygmuo r – koreliacijos koeficientas ROC – angl. Receiver Operating Characteristic SPSS – angl. Statistical Package for Social Science SD – standartinis nuokrypis UG – ultragarsinis AVI – arterinis veninis indeksas RI – pasipriešinimo indeksas PI – pulsacijos indeksas VPA – viršutinė pasaito arterija VV – vartų vena

5

ĮVADAS

Darbo aktualumas Lietuvoje kaip ir visame pasaulyje naujagimių, susirgusių nekroziniu

enterokolitu, daugėja. Naujausi medicinos mokslo pasiekimai neonatologi-joje sudaro sąlygas netgi neišnešiotiems naujagimiams, kurių organų siste-mos dar nevisavertės, subręsti, vystytis. Nekrozinis enterokolitas yra sun-kiausia liga ir dažniausia mirties priežastis, ypač mažo gimimo svorio ne-išnešiotiems naujagimiams. Tai sudaro apytiksliai 6 proc. gimusių mažesnio nei 1500 g svorio naujagimių. Nekrozinio enterokolito paplitimas JAV – 1–3 atvejai 1000 gimusių neišnešiotų mažo gimimo svorio naujagimių. Šios ligos atvejų daugėja ir, paskutinių metų duomenimis, JAV tai siekia net 7–11 proc. Europoje neišnešiotų naujagimių, susirgusių nekroziniu enterokoli-tu, skaičius siekia nuo 3 iki 5,8 proc. [1–5].

Ultragarsinis pilvaplėvės organų tyrimas tapo įprastu, tačiau tik aukštos kvalifikacijos medikų rankose jis tampa kone vieninteliu tyrimu, kurio metu nustatomi kraujotakos sutrikimai žarnoje. Taikant matematinius modelius ir skaičiavimo technologijas, galima nustatyti ir prognozuoti esamus tekančio kraujo srauto pokyčius, jų prognostinę vertę. Šis tyrimas absoliučiai ne-kenksmingas ir prieinamas beveik visose gydymo įstaigose, kuriose prižiū-rimi naujagimiai. Ultragarsiniu davikliu tyrimo metu nustatomi žarnos krau-jotakos sutrikimai, vertinant arterinę bei veninę kraujo tėkmės fazes, apskai-čiuojant jų pokyčių prognostines vertes. Kartu gerinamas šia liga sergančių pacientų išgyvenamumas [6].

Ultragarsinis pilvaplėvės organų kraujotakos tyrimas nesusijęs su papil-domomis finansinėmis investicijomis, yra prieinamas, be žalos pacientui, todėl jo pritaikymas yra viena iš galimybių nustatyti ankstyvuosius nekrozi-nio enterokolito požymius ir prireikus kuo anksčiau taikyti chirurginį gydy-mą. Gydytojo radiologo patirtis labai svarbi, reikalinga aukšta kvalifikacija. Būtina kuo skubiau įvertinti radiologinių vaizdų kokybę, rezultatus ar atlikto tyrimo nesėkmės priežastis.

Neišnešiotų mažo gimimo svorio naujagimių žarnyno kraujotakos dop-lerografiniai ultragarsiniai tyrimai atliekami daugelyje šalių, tačiau jų mokslinė duomenų analizė atliekama tik didžiausią patirtį turinčiose medi-cinos centruose. Lietuvoje neišnešiotų naujagimių žarnos kraujotakos ultragarsinis doplerinis tyrimas, nustatant arterinės ir veninės kraujotakos pokyčius, jų priežastinio ryšio su nekroziniu enterokolitu pokyčius, sudarant prognostinius pokyčių matematinius modelius, atliekami tik Kaune. Tai moksliniu požiūriu labai įdomus ir naudingas darbas, organizuojant ir opti-mizuojant naujagimių, sergančių nekroziniu enterokolitu tyrimą ir gydymą.

6

Šis darbas sudarytų galimybes optimaliau ir skubiau spęsti gydymo metu iškylančias problemas.

Darbo naujumas ir originalumas Atliktas darbas – tai pirmasis klinikinis tyrimas, kuriame analizuojama

naujagimių, sirgusių nekroziniu enterokolitu, arba jis buvo įtartas, ultragarsinio doplerinio pilvaplėvės organų tyrimo reikšmė. Tiriamiesiems atlikta pilvo organų echoskopinė doplerografija, kurios metu matuotas maksimalus, vidutinis kraujo tėkmės greičiai, tūrinė kraujotaka viršutinėje pasaito arterijoje bei vartų venoje ir išvestiniai kraujotakos rodmenys šiose kraujagyslėse.

Remiantis gautais duomenimis galima tiksliau įvertinti kraujotakos sutrikimus viršutinėje pasaito arterijoje ir vartų venoje, esant nekroziniam enterokolitui. Registruoti absoliučių ir išvestinių rodiklių pokyčiai viršuti-nėje pasaito arterijoje ir vartų venoje leistų kuo tiksliau diagnozuoti nekro-zinį enterokolitą, jo stadiją arba prognozuoti ligos gydymo eigą, nustatyti indikacijas operaciniam gydymui.

Pirmą kartą Lietuvoje analizuojami naujagimių žarnyno kraujotakos pokyčiai viršutinėje pasaito arterijoje ir vartų venoje, sergant nekroziniu enterokolitu, apskaičiuotos reologinių rodiklių pokyčių vertės jose, pri-klausomos nuo gestacijos amžiaus, naujagimio gimimo svorio, įgimtų ano-malijų. Apskaičiuota absoliučių ir išvestinių rodiklių prognostinė vertė viršutinėje pasaito arterijoje ir vartų venoje, nustatant nekrozinį enterokolitą, jo stadiją.

Darbo tikslas ir uždaviniai Darbo tikslas Ištirti pasaito arterijos ir vartų venos kraujotakos ypatumus, reikšmin-

gus nekrozinio enterokolito diagnostikai ir chirurginio gydymo optimizavi-mui.

Darbo uždaviniai 1. Įvertinti kraujotakos viršutinėje pasaito arterijoje ir vartų venoje

sąsajas su naujagimio gestacijos amžiumi, gimimo svoriu, lytimi. 2. Nustatyti kraujotakos viršutinėje pasaito arterijoje ir vartų venoje

pokyčius, reikšmingus diagnozuojant nekrozinį enterokolitą.

7

3. Nustatyti kraujotakos viršutinėje pasaito arterijoje ir vartų venoje pokyčius, reikšmingus pagrindžiant indikacijas chirurginiam nekro-zinio enterokolito gydymui.

4. Sukurti daugiaveiksnį prognostinį modelį, kurį taikant būtų galima kuo tiksliau diagnozuoti nekrozinį enterokolitą.

Praktinė darbo reikšmė Ankstyva nekrozinio enterokolito diagnostika naujagimiams, remiantis

doplerinio ultragarsinio tyrimo duomenimis, ypač svarbi neonatologams ir vaikų chirurgams, siekiantiems kokybiškos diferencinės diagnostikos, numatant sergančiųjų NEK tolesnį tyrimą ir optimalų gydymą. Mūsų tyrimo metu nustatyti kraujotakos viršutinėje pasaito arterijoje ir vartų venoje rezultatai rodo, kad atliekant pilvo organų doplerografinį tyrimą naujagi-miams, kuriems atsiradę maisto netoleravimo reiškinių, galima anksčiau registruoti specifinius kraujotakos sutrikimus, būdingus nekroziniam entero-kolitui. Taip pat galima anksčiau taikyti chirurginį gydymą, kartu mažinant blogų šios ligos gydymo baigčių skaičių. Pilvo organų doplerografinis tyrimas labai saugus ir informatyvus, nereikalaujantis specialaus paciento paruošimo, neinvazinis, be rentgeno ir radioizotopinio spinduliavimo, su-teikia galimybę prognozuoti ligą ir optimizuoti jos gydymą.

8

1. LITERATŪROS APŽVALGA

1.1. Naujagimių nekrozinis enterokolitas

Literatūros apžvalga paruošta remiantis duomenimis, rastais literatūros duomenų bazėse: LSMU Publikacijų duomenų bazė, Medline (PubMed), Cochrane Library, UpToDate. Naudoti reikšminiai žodžiai: naujagimių ne-krozinis enterokolitas, ultragarsinis doplerinis tyrimas, kraujotaka vartų ve-noje ir viršutinėje pasaito arterijoje, NEK gydymas, prognozė.

1.1.1. Naujagimiai ir nekrozinio enterokolito paplitimas Neišnešiotas naujagimis (neišnešiotas kūdikis) – tai naujagimis, gimęs

22–37 nėštumo savaitę ir sveriantis ne mažiau 500 g. Pasaulinės sveikatos organizacija (PSO) jau 1975 m. konstatavo, kad egzistuoja tam tikros nauja-gimio gyvybingumo ribos. Buvo apibrėžti šio gyvybingumo kriterijai, t. y. naujagimio gestacija yra 22 savaitės ir daugiau, gimimo svoris 500 g ir dau-giau, ūgis – 25 cm. ir daugiau. Vėliau parengtose rekomendacijose, kurių autorė yra Tarptautinė ginekologų ir akušerių federacija (1976), deklaruota, kad gimęs vaisius, kurio gestacija yra mažiau nei 22 savaitės, sveria mažiau 500 g yra negyvybingas [7, 8]. JAV Nacionalinio sveikatos instituto duome-nimis, naujagimių, kurių gimimo svoris 401–750 g, susirgo NEK-u 11,5 proc., kurių gimimo svoris buvo 751–1000 g – 9 proc., 1001–1250 g – 6 proc. ir 1251–1500 g – 4 proc. [9]. Lietuvoje tokių naujagimių gimsta apie 7 proc. LSMUL Kauno klinikų Naujagimių reanimacijos ir intensyviosios terapijos skyriuje kasmet gydoma daugiau nei 600 naujagimių, iš jų net 65 proc. gimę neišnešioti. Apie 130 jų gimę labai mažo svorio, o 50-ties svoris nesiekia 1000g. LSMUL Kauno klinikų Naujagimių intensyviosios terapijos ir reanimacijos skyriuje gydyta nuo 630 (2006) iki 392 (2013) naujagimių. Iš jų gimusių iki 1500 g svorio nuo 162 (2006) iki 118 (2010). Nekroziniu enterokolitu sergančiųjų skaičius kasmet kinta. Daugiausia jų buvo gydoma LSMUL Kauno klinikose 2005 ir 2007 m. – po 27 pacientus, mažiausiai – 2009 ir 2013 m. – po 10 pacientų. Taigi, neišnešioti naujagimiai dažniau serga nekroziniu enterokolitu. Jų adaptacijos eiga dėl organų ir sistemų morfologinio ir funkcinio nebrandumo yra sudėtinga. Naujagimį, ypač neišnešiotą, greičiau pažeidžia įvairūs aplinkos veiksniai, jam būdingos įvairios adaptacijos komplikacijos.

Nekrozinis enterokolitas (NEK) – tai naujagimiui atsiradę žarnos sie-nelės išeminiai-nekroziniai pokyčiai, kuriems įtakos turi daugybė veiksnių, pradedant antenataliniu laikotarpiu atsiradusia žarnyno išemija [10]. 92 proc. naujagimių, sergančių nekroziniu enterokolitu, gimė neišnešioti (ges-

9

tacijos amžius mažiau 37 savaičių) [12–16]. Jų organų sistemos buvo nepa-kankamai subrendusios, galimai nepakankami išvysčiusi imuninė sistema ir nepakankama žarnyno barjerinė funkcija.

1.1.2. Istoriniai aspektai 1828 m. Paryžiuje Billard ir 1850 m. Vienoje Bednaris pirmą kartą ste-

bėjo ir aprašė naujagimius, sirgusius nežinoma liga, kurios simptomai panašūs į mums šiuo metu žinomą nekrozinį enterokolitą. 1891 m. Genersich’as (Genersich) aprašė naujagimių nekrozinio enterokolito požymius. 1950 m. Vokietijoje Schmidtas publikavo pirmąjį straipsnį apie naujagimių nekrozinį enterokolitą, tačiau dar kurį laiką tai buvo įvardytas kaip sindromas [17–20]. Vėliau, ši liga tapo diskusijų objektu, o jos diag-nostika, eiga ir gydymo taktika iki šių dienų yra medikų aštrių pokalbių tema. Šiuolaikinė medicinos pažanga sudaro sąlygas pakankamai saugiai ir teisingai suteikti kvalifikuotą bei visavertę pagalbą, tačiau neišnešiotiems, mažo gimimo svorio naujagimiams, kurie gali turėti sunkių ir komplikuotų įgimtų sutrikimų, šią ligą laiku diagnozuoti ir kuo anksčiau pradėti taikyti optimalų gydymą yra sudėtinga.

1.2. Epidemiologija

Daugybės išplėstinių, atvejų kontroliuojamųjų studijų tyrėjai bandė išsiaiškinti ir identifikuoti klinikinius naujagimių nekrozinio enterokolito rizikos veiksnius. Mažo gimimo svorio neišnešioti naujagimiai ir yra tas svarbiausias veiksnys prognozuojant šią ligą. Apie 90 proc. naujagimių, kuriems buvo klinikinių nekrozinio enterokolito reiškinių, gimė prieš laiką, jų svoris gimimo metu neviršijo 1500 g. Iš jų net 90 proc. nebuvo pradėti maitinti motinos pienu. Tyrimų metu išsiaiškinta, kad anksti pradėtas maiti-nimas motinos pienu sumažina nekrozinio enterokolito grėsmę nuo trijų iki dešimties kartų. Multicentrinių tyrimų duomenimis, mažo gimimo svorio neišnešioti naujagimiai, sergantys NEK, įvairiuose naujagimių intensyvio-sios terapijos skyriuose sudaro 1–5 proc. visų gyvagimių. Taip pat nustatyta priklausomybė tarp mirtingumo nuo nekrozinio enterokolito ir naujagimio gestacijos amžiaus bei gimimo svorio [73]. Didelės imties kohortiniame tyrime nustatytas nekrozinio enterokolito dažnis priklausomai nuo gimimo svorio. Naujagimiai, kurių gimimo svoris 405–750 g, NEK pasireiškė 5–11 proc., 751–1000 g gimimo svorio – 9 proc. 1001–1250g – 6 proc. ir 1001–1250 g gimimo svorio – 4 proc. [9]. Keliose tirtose grupėse pastebėtas skirtumas, vertinant gydymo centrus, gydymo stacionare laikotarpius ir šie skirtumai buvo pakankamai žymūs ir siekė nuo 1 iki 20 proc. Kanadoje

10

atlikto tyrimo duomenimis, šios ligos dažnis šalyje siekia nuo 0 iki 13 proc. Tačiau šie rodikliai įvertinti tarp įvairių šios šalies įstaigų bei gimusių rizikos grupių (118 488 neišnešioti mažo gimimo svorio naujagimiai iš 362 centrų). Vermonto Oxford tyrimo duomenimis, naujagimių nekrozinis ente-rokolitas diagnozuotas iki 7,1 proc. mažo gimimo svorio neišnešiotų nau-jagimių (1991–1999 m. duomenys). Kanadoje atliktos studijos duomenimis (20 488 atvejai iš 17 naujagimių intensyviosios terapijos skyrių) [69], 1996–1997 m. nustatyta, kad 7 proc. gimusių neišnešiotų mažo gimimo svorio naujagimių, sirgusių NEK, buvo operuoti [70]. Atlikta retrospektyvioji studija Švedijos Karalystėje patvirtino faktą, kad sergančiųjų nekroziniu enterokolitu 1987–2009 m. daugėjo, tačiau kartu pagerėjo gydymo ir išgy-venamumo rodikliai. Neišnešiotų ir mažo gimimo svorio naujagimių gydy-mo baigtys tapo žymiai geresnės, sėkmingai veikiant ligos prevencijos prie-monių programai [67].

Įvairių pasaulio klinikų duomenimis, mirtingumas sergančiųjų šia sun-kia liga siekia 15–30 proc. Didesnis mirtingumas nustatytas tarp vyriškosios lyties ir juodaodžių mažo gimimo svorio neišnešiotų naujagimių. JAV atliktų studijų duomenimis, mirtingumas siekia 12,4 atvejo 100 000 naujagi-mių. Dauguma pacientų sėkmingai išgydomi konservatyviomis priemonė-mis, tačiau apie 40 proc. tenka operuoti [70].

Išnešiotiems naujagimiams NEK dažniausiai pasireiškia, esant dar kitų įgimtų patologijų, pvz., širdies kraujagyslių sistemos anomalijos, mielo-meningocelė arba perinataliniu laikotarpiu buvusi asfikcija, policitemija, respiratorinio distreso sindromas. Tačiau jų, netgi sirgusių NEK, mirtingu-mas ir išgyvenamumas yra geresni nei mažo gimimo ir neišnešiotų nauja-gimių [71, 72].

Šiuo metu, nustatant NEK diagnozę bei patvirtinant šios ligos stadiją, vadovaujamasi B. Bell klasifikacija, kuri modifikuota M.C.Walsh (1 lente-lė). Ji priimtina ir paprasta.

11

1 lentelė. Nekrozinio enterokolito klasifikacija pagal B. Bell, modifikuota M. C. Walsh

Stadija Radiologiniai simptomai Klinikiniai simptomai I – įtarimas Žarnos išsipūtusios, nedidelis

žarnos nepraeinamumas Nežymiai papūstas pilvas, kraujas išmatose, stazė skrandyje

II A– patvirtintas, lengvos eigos

Išsiplėtusi viena arba kelios žarnos kilpos, lokali žarnos pneumatozė

Daug kraujo išmatose, stipriai išpūstas pilvas, negirdima peristaltika

IIB – patvirtintas, vidutinio sunkumo eigos

Išplitusi žarnos pneumatozė, dujos v.portae sistemoje

Pilvo sienos edema, palpuojamos išsipūtusios žarnos kilpos, įtempti pilvo raumenys

IIIA – progresuojantis, be žarnos perforacijos

Išsipūtusios žarnos kilpos, didėjantis laisvo skysčio kiekis pilvo ertmėje, laisvo oro nėra

Didėjanti pilvo sienos edema ir infiltracija

IIIB – progresuojantis, žarnos perforacija

Pneumoperitoneumas Perforuotos žarnos klinika

1.3. Patogenezė

Genetiniai veiksniai Dvyniams NEK pasireiškia labai retai, tačiau galima teigti, kad jiems

rizika susirgti yra kiek didesnė. Literatūroje publikuotų tyrimų rasta nedaug. Vienas didesnių apibendrinančių straipsnių – publikuotas 2006 m. Bhandari [21], kuriame paskelbė apie devynis abiejų dvynių NEK atvejus tarp 63 monozigotinių dvynių porų (14 proc.) ir 29 abiejų dvynių NEK atvejus tarp 189 dizigotinių dvynių (15 proc.).

Atlikus genetinius tyrimus, paaiškėjo, kad NEK pasireiškimas galėtų daugiau priklausyti nuo vieno iš nukleotidų (SNPs) polimorfizmo IL-4 (+1902G) ir IL-18 (-607A) receptoriuose, kraujagyslių endotelio augimo faktoriaus (+450C) arba mitochondrijų sintetazių ekspresijos [22–25], tačiau žinoma, kad NEK nesusijęs su specifinių nukleotidų (IL-1, IL-4, IL-6, IL-8 ir IL-10, CD14, TNF-α polimorfizmu, būdingu Krono ligai arba opiniam kolitui [26–28]. Tyrimai tęsiasi, tačiau reikėtų pabrėžti, kad genetiškai pagrįsto nekrozinio enterokolito modelio nėra ir jis kol kas remiasi kukliais atliktų tyrimų rezultatais.

12

Enterinė mityba Gana retai nekrozinis enterokolitas gali išsivystyti naujagimiui, kuris

dar net nebuvo maitintas, tačiau 90–95 proc. atvejų ši liga pasireiškia jau pradėtiems maitinti naujagimiams. Vyrauja nuomonė, kad dėl nesubren-dusio žarnos mukozinio sluoksnio, ypač neišnešiotiems naujagimiams, su-trinka osmosinis drenažas, dėl to sutrinka žarnos kraujotaka, atsiranda iše-minių žarnos sienelės pokyčių. Tuomet bakterijų translokacija iš žarnos spindžio tampa galima ir neprognozuojama [9]. Maitinant naujagimį įpras-tai, gaminasi pakankamas mucino kiekis, kuris, kaip žinoma, būdamas natūralus glikoproteinas, kartu su gleivėmis žarnos paviršiuje formuoja sąlygas vystytis įprastinei žarnyno florai, apsaugodamas gleivinės ląsteles nuo pažaidos. Maitinimas adaptuotais mišiniais didina nekrozinio enteroko-lito riziką [29–31, 35]. Įvairios studijos patvirtino, kad mityba motinos pienu yra žymiai saugesnė ir sudaro puikias sąlygas formuotis tvirtai žarnyno imunoprotekcinei būklei, nepriklausomai nuo mitybos motinos pieno tūrio arba maitinimo dažnio. Taip pat žinoma, kad imunoglobulino A naujagimių organizme nesintezuojama iki 2–4 savaičių, o vienintelis jų šaltinis – motinos pienas [29, 31–35]. Mitybos pokyčiai ponataliniu laikotar-piu taip pat turi įtakos nekroziniam enterokolitui vystytis [66]. 2011 m. paskelbta retrospektyvioji sirgusiųjų žaibiška nekrozinio enterokolito forma mitybos pobūdžio analizė. Rezultatų analizė parodė, kad maitinant nauja-gimį 20 ml/kg per dieną arba pradėjus didinti pieno kiekį, labai greitai padidėjo NEK rizika išsivystymui [36–40].

Žarnos gleivinės pažaida Atliekant histologinius pažeistos žarnos dalių, paimtų operacijos metu,

tyrimus, pastebėta, kad audiniuose vyrauja koaguliacinė nekrozė, gleivinės opėjimo židiniai, ribotos kraujosrūvos ir leukocitų infiltracija. Žarnos sienelės nekrozė vystosi esant išemijai, kurios priežastis gali būti ir neišne-šiotų naujagimių organų brandos sutrikimai. Ir priešingai, išnešiotų nauja-gimių, sirgusių NEK, tirtuose audiniuose vyrauja hipoksiniai išeminiai pokyčiai, kurie dažni esant širdies ir kraujagyslių sistemos sutrikimams, o pastarieji turi įtakos žarnos kraujotakos hipoperfuzijai. Nereikia užmiršti ir prenataliniu laikotarpiu besivystančius vaisiaus kraujotakos pokyčius. Aprašomas nekrozinį enterokolitą galimai provokuojantis mechanizmas – tai ductus venosus, kuris funkciniu požiūriu užsidaro jau gimus kūdikiui, tačiau obliteruoja per pirmąsias septynias paras. Neišnešiotiems naujagi-miams tai gali užsitęsti. Prasidėjus šiuo svarbiu prenataliniu laikotarpiu kraujotakos okliuzijai, staiga padidėja slėgis vartų venoje, o tai galimai trik-do kraujotaką žarnyne. Atsiradę reiškiniai tolygūs portalinei hipertenzijai,

13

jie yra praeinantys, tačiau sukelia veninę stazę ir išemiją žarnoje. Ši būklė vadinama ,,miegančiu“ nekrozinio enterokolito veiksniu [41].

Sulėtėjęs vaisiaus augimas, placentos funkcijos nepakankamumas, sutri-kusi kraujotaka nustatyta doplerografijos metu virkštelės kraujagyslėse – tai galėtų būti NEK provokuojantys veiksniai. Dorling su kolegomis aprašė 14 atvejų, kai buvo nustatyta reversinė kraujotaka arba net jos išnykimas vaisiaus virkštelės arterijoje. Ir tai statistiškai patikimai ir objektyviai patvirtino tirtų naujagimių žarnos kraujotakos sutrikimus ponataliniu laikotarpiu, pasireiškusius gilia išemija ir nekroziniu enterokolitu [42].

Imuninis atsakas Išsivysčius nekroziniam enterokolitui ir vystantis mukozinio žarnos

sluoksnio pažaidai, vystosi nekontroliuojama žarnyno bakterijų transloka-cija, kai skatina imuninį organizmo atsaką. Aktyvuojami T ląstelių pavir-šiaus receptoriai, kurie veikia kaip paleidžiamasis mechanizmas, aktyvina-mas branduolių transkripcijos faktorius – kapa B (Nf-kB). Tuo pat metu būna padidėjęs tumoro nekrozinio f ir trombocitų aktyvavimo faktoriaus kiekis (PAF), skatinantis mukozinio žarnos sluoksnio tolesnę pažaidą, o tai skatina uždegiminių mediatorių gamybą, taip pat IL-1beta, IL-6, IL-8, IL-10,IL-12 ir IL-18. Padidėjęs citokinų, azoto oksido kiekis, komplemento ir koaguliacijos procesų kaskados tik sunkina mukozinio sluoksnio pažaidą ir su ja susijusius morfologinius pokyčius žarnos sienelėje [43–48].

Imunoglobulinai, kurie suteikia organizmui galimybę kovoti su virusais, bakterijomis bei grybeliais, visavertiškai pradedami sintezuoti tik nuo 32 gestacijos savaitės. Tačiau, kalbant apie neišnešiotus naujagimius, reikėtų žinoti, kad 28 gestacijos savaičių naujagimis teturi 50 proc. imunoglobulino kiekio, lyginant su išnešiotų naujagimių šio imuniglobulino kiekiu. Nors kai kurie imuniglobulinai sintezuojami jau nuo 10 gestacijos savaitės (imuno-globulinas M) ir išnešiotiems naujagimiams gimimo metu jų kiekis orga-nizme dar nėra pakankamas ir įprastas. Visa tai sąlygoja nepakankamą ir nevisavertį jų odos ir gleivinių barjerą ir sudaro sąlygas infekcijai patekti į organizmą [49].

Vertinant atskirus patofiziologiniuose procesuose dalyvaujančius veiks-nius, reikėtų išskirti kaip atskirą ir labai svarbų faktorių, turintį reikšmingą įtaką kraujotakai, azoto oksidą. Tai, kaip žinoma, sintezuojamas laisvasis radikalas, kurio sintezė priklauso nuo L-arginino kiekio kraujo serume. Padidėjęs N-monometilo-L-arginino metilo esterio (L-NMMA) kiekis, azoto oksido gamybą slopina, o L-argininas stimuliuoja azoto oksido gamybą [51]. Azoto oksidas turi įtakos svarbiems fiziologiniams procesams. Jis turi įtakos kraujagyslių išsiplėtimui, slopina neutrofilų bei trombocitų adheziją,

14

neleidžia išskirti putliųjų ląstelių gaminamiems uždegimo mediatoriams. Azoto oksido kiekio sumažėjimas skatina anksčiau minėtų procesų aktyvu-mą, o kartu sumažėja kraujotaka, didėja gleivinės pralaidumas, atsiranda neutrofilų sankaupų, žymiai padidėja uždegimą palaikančių fermentinių sistemų kiekis. Tai turi tiesioginį poveikį gleivinės vientisumui ir žarnos, kaip barjero, funkcijų sutrikimams. Tai sąlygoja žarnos sienelės išemiją, dėl kurios vystosi nekrozinis žarnos enterokolitas [52, 53].

Bakterijų translokacija Nekrozinis enterokolitas išsivysto tik ponataliniu laikotarpiu vykstant

žarnyno bakterijų kolonizacijai. Per pirmąsias 10 dienų po gimimo buvu-siame steriliame žarnyno gleivinės paviršiuje formuojasi įprastų bakterijų kolonijos. Maitinant naujagimį motinos pienu, pradeda vyrauti įprastinė Enterobacteriaceae ir Bifidobacterium tipo mikroflora. Santykinai tokių bakterijų kaip E. coli ir klebsiela kiekis naujagimių, maitinamų motinos pienu, žarnyne formuojasi mažiau nei vyraujančių laktobakterijų kolonijų. Normalią šių bakterijų kolonizacijos procesą gali sutrikdyti pradėta antibio-tikų terapija arba enterinė mityba mišiniais. Žarnos patologiniai pokyčiai, pvz., struktūros, įvairios formos atrezijų gali vykti in utero, tačiau NEK niekada. Tiriant nekrozinio enterokolito pažeistą žarnos sienelę, ypač jos dalis, kuriose išsivysčiusi žarnos pneumatozė, randamas neįprastai didelis bakterijų kolonijų kiekis. Čia randamas E.coli, streptokokų ir bakteroidų sankaupos, o tai dar kartą įrodo, kad sutrikusi įprastinė žarnos kolonizacija, pakitęs įprastai vyraujančių mikroorganizmų santykis. Jų fermentacijos pro-duktų sankaupos ir sukelia žarnos sienelių pneumatozę. Tai dar kartą įrodo, kad, naujagimiui susirgus NEK, viena pagrindinių galimybių stabdyti ligą, jos pradžioje – tai gydymas antibiotikais. Taigi, daugelis studijų patikslina, kad vien padidėjęs mikroorganizmų kolonijų kiekis žarnoje nėra vienintelis patologinio poveikio žarnos sienelei veiksnys. Negalima užmiršti apie bend-rąją bakteremiją, kuri paremta teigiamais kraujo pasėliais iš kraujo, smegenų skysčio, šlapimo [59]. Ypač reikšminga prognozuojant galimą NEK, jei kolonijose, iškiriamose iš kraujo arba kitų biologinių audinių, išauga Ente-robacteriacceae arba Clostridia mikroorganizmai. Išaugintos Cronobacter arba kitos gramneigiamos bakterijos turi tiesioginę sąsają su galimu nekro-zinio enterokolito išsivystimu. 2013 m. paskelbtame straipsnyje, Hunter CJ su bendraautoriais paskelbė apie tai, kad naujagimiams, sergantiems nekro-ziniu enterokolitu, buvo rastas netgi sumažėjęs bendrasis bakterijų kolonijų kiekis žarnoje, tačiau pastebėtas žymiai padidėjęs gamaproteobakterijų kie-kis (Enterobaceriaceae bei Pseudomonadaceae) [60]. Žarnos floros įtaka nekrozinio enterokolito patogenezėje iki šios dienos sukelia audringus ir

15

karštus pokalbius tarp medikų. Oligokloninė žarnos mikroflora ir jos nepro-porcingas kiekis sąlygoja gydymą plataus veikimo antibiotikais, tik atsira-dus pirmiesiems nekrozinio enterokolito klinikiniams požymiams. Tačiau naujuose analitiniuose straipsniuose teigiama, kad empirinis antibiotikų skyrimas, ypač iki ketvirtos gyvenimo dienos, kai nėra sepsio, šlapimo takų infekcijos, meningito, padidina nekrozinio enterokolito riziką (šansų santy-kis – 1,34 95 proc. CI: 1.04–1.73). Netinkamas ir neracionalus antibiotikų skyrimas, ypač neišnešiotiems mažo gimimo svorio naujagimiams, kuriems sepsis tik įtariamas, skatina atsparių antibiotikams mikroorganizmų pader-mių atsiradimą ir gali turėti ryšį tarp nekrozinio enterokokito išsivystymo ir galimos letalios baigties. O pradėjus skirti antibiotikus, vertėtų optimizuoti jų vartojimą. Tai reškia, kad antibiotikų skyrimą reikėtų baigti, jei kraujo pasėlyje per 48–72 val. neišauga mikroorganizmas ir naujagimiui nėra netu-ri laboratorinių ir klinikinių įtartos infekcijos požymių [57, 58].

Chorionamnionitas Chorionamnionitas – tai chorioninio audinio ir vaisiaus vandens plėvių

uždegimas. Tai gali sukelti priešlaikinį vaisiaus vandenų nutekėjimą, arba šis uždegimas gali išsivystyti nutekėjus vaisiaus vandenims ir labai užsitęsus gimdymui. Jei moteris pradeda karščiuoti, atsiranda kraujo pokyčių, būtinas gydymas antibiotikais ir kuo skubesnis gimdymo užbaigimas, nes nauja-gimis gali susirgti pneumonija, o moteriai gali prasidėti gimdos uždegimas.

Atlikta keletas studijų, kurių išvadose tvirtinama, kad kliniškai išreikš-tas chorionamnionitas ir nekrozinis enterokolitas turi tiesioginę priklauso-mybę (šansų santykis – 1,24; 95 proc. CI: 1,01–1,52; p=0,04).

Atlikti tyrimai patvirtino chorionamnionito bei naujagimių nekrozinio enterokolito reikšmingą ryšį (šansų santykis – 3,29: 95 proc. CI: 1,87+5,78; p 0,001) [61].

Kraujo komponentų perpylimas Pastarųjų aštuonerių metų retrospektyviosiose studijose įrodyta kraujo

komponentų transfuzijos bei nekrozinio enterokolito tiesioginė priklauso-mybė [67]. 2012 m. atliktoje metaanalizėje Mohamed ir Shah patvirtino, kad per 48 val. po eritrocitų masės perpylimo nekrozinio enterokolito rizika yra didelė [62]. Tai reikšmingai koreliuoja su naujagimių neišnešiotumu ir mažu jų gimimo svoriu (gimimo svoris 1250 g ir mažiau) [63].

16

Žarnyno kraujotakos sutrikimai esant širdies kraujagyslių sistemos įgimtoms ligoms Tikslinga prisiminti ir prenataliniu laikotarpiu ir iškart po gimimo,

besivystančius vaisiaus ir naujagimio audringus kraujotakos pokyčius. Vie-nas iš galimų nekrozinio enterokolito atsiradimo veiksnių – tai ductus venosus formavimasis. Tai įvyksta po anatominių – struktūrinių naujagimio kraujotakos formavimosi pokyčių jam gimus. Funkciškai tai susiformuoja jau užsivėrus prenataliai funkcionavusioms specifinėms vaisiaus kraujota-kos sistemoms. Ši funkcionavusi vaisiaus kraujotakos dalis persitvarko jau po gimimo, tačiau pati struktūra obliteruoja per pirmąsias septynias paras ir lieka kaip žinoma anatominė kraujotakos dalis, vadinama ligamentum venosum. Tai vaisiaus veninės kraujotakos dalies liekana, kuri kartais turi išreikštus funkcinius bei morfologinius požymius.

Kaip žinia, kraujas per venae umbilicalis patenka į vaisių ir įteka į ductus venosus, o iš jo į apatinę tuščiąją veną (v.cava inferior), dalis kraujo nuteka į vartų veną, kita – tiesiai į apatinę tuščiąją veną. Tačiau neišnešio-tiems naujagimiams veninės dalies obliteracija, kuri užtikrina kraujotaką tiesiogiai su apatine tuščiąja vena, gali sutrikti. Prasidėjus šiuo svarbiu prenataliniu laikotarpiu kraujotakos okliuzijai, padidėja slėgis vartų venoje ir tai gali trikdyti kraujotaką žarnoje. Atsiradę reiškiniai tolygūs portalinei hipertenzijai, tačiau jie yra praeinantys. Kartu gali vystytis veninė stazė ir išemija žarnoje, jeigu naujagimis neišnešiotas, atsiranda galimybės vystytis nekroziniam enterokolitui. Ši būklė dar įvardinamas kaip ,,snaudžiantis“ nekrozinio enterokolito paleidžiamasis mechanizmas.

17

1 pav. Vaisiaus ir naujagimio kraujotaka

Ductus venosus closure results in transient portal hypertension—Is this the silent trigger for necrotizing enterocolitis? Ryan Cauley a, Shaun M. Kunisaki d, Biren Modi a, David Zurakowski a, Steven J. Fishman a, Heung Bae Kima Journal of Pediatric Surgery (2013) 48, 2067–2074)

Galima teigti, kad nekrozinio enterokolito rizika, esant įgimtiems kairiosios širdies hipoplastiniams pokyčiams yra didelė. Kairiosios širdies hipoplazijos sindromas (KŠHS) yra viena sunkiausių įgimtų širdies ydų. KŠHS turi 1 iš 4000–6000 naujagimių. Negydant mirštamumas pirmaisiais gyvenimo metais būna didesnis kaip 90 proc. KŠHS yra širdies anomalijų kompleksas, kurį sudaro kairiosios širdies struktūrų (dviburio ir aortos vožtuvų, kairiojo skilvelio, kylančiosios aortos) hipoplazijos, stenozės arba atrezijos derinys. Tai reiškia, kad kairioji širdies pusė yra nesusiformavusi dar embrioninėje fazėje ir yra labai maža, neišsivysčiusi, kairysis širdies skilvelis neatlieka savo funkcijos, t. y. neaprūpina organizmo deguonimi prisotintu krauju. Naujagimiams, kuriems nustatyta ši įgimta patologija, atlikus aortos pilvinės dalies doplerografiją, randama sutrinkusi kraujotaka, dėl to gali vystytis nekrozinis enterokolitas [64, 65].

18

Diagnostika Nekrozinio enterokolito diagnozė nustatoma įvertinus nespecifinius

žarnyno veiklos sutrikimo simptomus, t. y. maisto netoleravimas, peristalti-kos sulėtėjimas, kraujo priemaišos išmatose ir specifiniai radiologiniai požymiai (fiksuota žarnos kilpa serijinėse rentgenogramose, laisvas oras pilvaplėvės ertmėje, žarnos sienelės pneumatozė, oras vartų venoje). Nekro-zinio enterokolito klasifikacijoje pagal Bell, kuri buvo patikslinta 1984 m. Walsh ir Kliegman, išskiriamos trys stadijos su joms būdingais radiolo-giniais požymiais. Pilvo organų rentgenologinis tyrimas išlieka šios ligos stadijos patikslinimui auksiniu standartu, tačiau dažnai jau esant komplikuo-tai ligos eigai ir jo prognostinė šiuo metu vertė ginčytina, nors radiologiniai požymiai turėtų būti vieni svariausių NEK sergančiųjų tyrimo metodų [74].

Pirmieji straipsniai, kuriuose aprašomos radiologinių tyrimo metodų galimybes diagnozuojant NEK, publikuoti 1964 m. Tai buvo laisvo oro pilvaplėvės ertmėje nustatymas, vėliau pastebėtos fiksuotos žarnos kilpos simptomas, žarnos pneumatozė arba oro sankaupos vartų venoje. Visa tai buvo atliekama naudojant radioaktyvią spinduliuotę. Tyrimai tapo įprasti, tačiau, vystantis technologijoms, pritaikius ultragarsinį tyrimą, atsirado galimybes ištirti ir nekroziniu enterokolitu sergančius naujagimius.

Jau 1984 m. pademonstruotos ir pateiktos medikų visuomenei pilvo organų echoskopinio tyrimo galimybės nustatant nekrozinį enterokolitą. Šiuo metu įrodyta, kad ultragarsinis tyrimas yra saugesnis, teikiantis dau-giau ir įvairesnės informacijos, rasti nekroziniam enterokolitui būdingų ultragarsinio tyrimo požymių, jis neturi absoliučių kontraindikacijų. Tai yra pigus, neinvazinis, dažnai netgi pirmojo pasirinkimo tyrimas, kurio metu nenaudojama jonizuojamoji spinduliuotė. Tyrimo rezultatai suteikia visaver-tę informaciją apie anatominę ir funkcinę organų būklę.

2005 m. Epelman ir kolegų paskelbtoje apžvalgoje nagrinėjami nekrozi-niam enterokolitui būdingi ultragarsinio tyrimų metu rasti patologiniai pokyčiai, kurie pirmą kartą bandyti įvertinti priklausomai nuo ligos kliniki-nės išraiškos, naujagimio būklės, gydymo būdo. Literatūroje skelbiamas ligonių, kurie buvo operuoti esant nekrozinim enterokolitui (iki 40 proc.) mirtingumas, kuris įvairiais literatūros duomenimis, varijuoja nuo 9 iki 40 proc., verčia vertinti ultragarsinio tyrimo galimybes kaip pirmojo pasirinki-mo tyrimą [74]. Neišnešiotiems naujagimiams, gydomiems intensyviosios tepapijos skyriuose, rentgenologiniai tyrimai atliekami ne tik įtarus nekrozi-nį enterokolitą. Todėl reikėtų pakankamai įvertinti pasirinktinį žarnyno būklės vertinimo tyrimo metodiką, žinant, kad ultragarsinis tyrimas neturi neigiamo poveikio organizmui. Tačiau, netgi atlikus pilvo organų rentgeno-gramą, galima nematyti pokyčių žarnoje, nes jie pradinėje ligos stadijoje bus

19

tik funkciniai, todėl tyrimą būtina kartoti, kartu didinama jonizuojamosios spinduliuotės galimo poveikio rizika.

Ultragarsinis tyrimas vienas plačiausiai naudojamų tiriant vaikus. Ultragarsinės diagnostikos saugumą vertina įvairios draugijos (Britų medici-ninio ultragarso draugija, Amerikos medicininio ultragarso institutas). Šiuo metu suformuluoti UG diagnostikos naudojimo pediatrijoje nuostatai:

1. Ultragarsinis diagnostinis tyrimas turi būti skiriamas gydytojo, nurodant indikacijas. Vengti vaikams nebūtinų tyrimų, netgi neke-liančių radiacijos pavojaus.

2. Tyrimas turi būti atliekamas patyrusio echoskopuotojo, išmanančio UG diagnostinę aparatūrą ir jos keliamas rizikas. Vienas didžiausių pavojų pediatrinėje ultragarsinėje diagnostikoje – tyrimą atliekan-čiojo nepatyrimas.

3. Operatorius privalo suprasti diagnostinės aparatūros parametrų kontrolę.

4. Jėgos nustatymai: aparatūrą suderinti taip, kad akustinis išėjimas būtų minimalus.

5. Tyrimas turi trukti kuo trumpiau, tik siekiant diagnozės nustatymo. 6. Aktyvus UG daviklis neturėtų būti laikomas vienoje paciento kūno

paviršiaus vietoje be būtino reikalo. 7. Doplerografija-pulsinės bangos arba spalvinis dopleris su kryptiniu

didinimu nerekomenduojamas akių, galvos ir nugaros smegenų tyrimams.

8. Terminis indeksas turi būti minimalus [147, 148]. Pradėjus taikyti ultragarsinį žarnyno bei jos kraujotakos tyrimą, tapo

aišku, kad gali būti proveržis tiriant naujagimius, kuriems įtariamas nekro-zinis enterokolitas ir sprendžiant apie galimą chirurginę intervenciją dar neįvykus žarnos perforacijai. Tyrimų analizė patvirtina ultragarsinio žarnos bei jos kraujotakos tyrimo specifiškumą ir jautrumą. Konkretus tyrimo pro-tokolas sudaromas įvertinus esamas technines bei žmogiškąsias galimybes. Pilvaplėvės ertmės bei žarnos tyrimo vertinimo kriterijai jau suformuoti, jų pritaikymas bei interpretavimas visiems suprantamas ir informatyvus. Žarnos sienelių pokyčių nustatymas ypač priklauso nuo radiologo, kuris tai atliko, kvalifikacijos ir patirties. Žarnyno kraujotakos vertinimas ypač subtilus mažo gimimo svorio neišnešiotiems naujagimiams, kurie dažniausiai būna intubuoti, turintys daug funkcinių bei anatomominių sutrikimų [75–77].

Ultragarsinio pilvaplvėvės organų tyrimo metu nustatomi objektyvūs ligos požymiai. Reikšmingi ultragarsinių tyrimų laimėjimai yra Doplerio reiškinio pritaikymas ir harmoninis vaizdavimas realaus laiko pilkosios ska-lės vaizdais. Žinoma, kad yra tiesioginė priklausomybė tarp rastų laisvo skysčio sankaupų ir žarnos perforacijos, aperistaltinių žarnos segmentų ir

20

blogos pasveikimo prognozės [76]. Nustačius žarnos sienelės išplonėjimą ir kraujotakos sutrikimus, pasireiškiančius bekraujagyslinėmis zonomis, gali-ma įtarti, kad vystosi žarnos nekrozė ir galima perforacija. Dėl nedidelės pacientų imties, statistinius tyrimų modelius sudėtinga sudaryti beveik dau-gelyje pasaulio klinikų. Tačiau naujausi tyrimai patvirtina šio tyrimo priva-lumus. 2013 m. atlikto tyrimo duomenimis, kad vertinant kelis ultragarsinio tyrimo metu rastus simptomus (laisvą orą pilvaplėvės ertmėje, orą vartų venoje, laisvo skysčio sankaupas bei žarnos pneumatozę), galima teigti, kad šio tyrimo jautrumas, prognozuojant sergančiojo NEK chirurginio gydymo baigtis siekia 57,7 proc. (95 proc. IC: 65,1–95,6), o specifiškumas – 71,0 proc.(95 proc. IC: 58,8–81) [78].

Vertinant atskirus diagnostikos kriterijus, randamus atliekant ultragar-sinį tyrimą sergantiesiems nekroziniu enterokolitu, tyrimo jautrumas siekia 82 proc., o specifiškumas – 96 proc. Rasta žarnos sienelės pneumatozė turi prognostinę reikšmę galimai žarnos stenozei, persirgus nekroziniu entero-kolitu [83]. 2007 m. Silva su kolegomis publikavo gana didelės imties tyri-mą, kuriame nagrinėjamos rastų ultragarsinio tyrimo metu patologinių darinių koreliacija su gydymo ir sveikimo prognozėmis. Radus tris iš septy-nių požymių (priesieninės pilvaplėvės hiperechogeniškumas, laisvo skysčio sankaupos, žarnos kraujotakos sutrikimai, žarnos pneumatozė, oras vartų venoje, pilvaplėvės sustorėjimas, žarnyno veiklos sutrikimai), sergančiųjų nekroziniu enterokolitu sveikimo eiga prognostiškai nepalanki (jautrumas – 82 proc. ir specifiškumas – 78 proc.) [76]. 2013 m. analitiniame straipsnyje pastebima, kad netgi trys iš minėtų požymių turi tiesioginę priklausomybę prognozuojant chirurginės intervencijos sėkmę bei paciento pasveikimo galimybę (čia ultragarsinio tyrimo specifiškumas – 71proc. (95 proc. IC: 58,8–81,3), o jautrumas 57,7 proc. (95 proc. IC: 65,1–95,6) [76].

2005 m. Fainngold ir kt. paskelbė pirmąjį straipsnį, kuriame aprašomi žarnų perfuzijos pokyčiai ultragarsinės doplerografijos metu, tiriant nauja-gimius, sergančius nekroziniu enterokolitu. Jau tuomet pastebėta, kad žarnos sienelės perfuzijos sutrikimus reikia vertinti kaip sutrikusią žarnos sienelės kraujotaką ir besivystančią arba esamą žarnos nekrozę [77]. Tai tikėtina, nes daugybė veiksnių, turinčių įtakos nekrozinio naujagimių enterokolito išsivystymui, skiriasi priklausomai nuo naujagimio brandos. Vieni veiksniai vyrauja esant giliam neišnešiotumui, kiti – gimus išnešiotam naujagimiui.

Dar kartą reikia pabrėžti, kad ultragarsinis pilvaplėvės organų tyrimas yra saugus, nesusijęs su jonizuojamąja spinduliuote, gali būti atliekamas pacientui nuo pat gimimo, tai nesusiję su jo transportavimu, gali būti karto-jamas tiek kartų, kiek reikia, vertinant galimus pokyčius ir keičiant gydymo taktiką. 2 lentelėje pateikiama įprastinė nekrozinio enterokolito gydymo schema pagal ligos stadijas.

21

2 lentelė. Nekrozinio enterokolito gydymas pagal Bell stadijas

Stadijos Gydymas I – įtariamas NEK Intensyvi paciento stebėsena, NEK gydymas, sepsio

profilaktika II – patvirtintas NEK Agresyvus medikamentinis gydymas ir NEK profilaktika III – vėlyvosios stadijos NEK Chirurginis gydymas

1.4. Konservatyvaus gydymo principai

Yra du nekrozinio enterokolito gydymo metodai: konservatyvus (jam priklauso ir profilaktika) ir chirurginis.

Pagrindinis nekrozinio enterokolito, kaip ir bet kurios kitos ligos, gydymo principas yra ankstyva šios ligos profilaktika. Svarbiausia šios pa-tologijos prevencija – sumažinti priešlaikinių gimdymų skaičių [84]. Moks-liniais tyrimais nustatyta, kad nekrozinis enterokolitas rečiau pasitaiko nau-jagimiams, maitinamiems motinos pienu, net tais atvejais, jei jie gydyti vaikų intensyviosios terapijos skyriuose. Nors nerasta ligos dažnio skirtumų tarp naujagimių, kurių vieni pradėti maitinti motinos pienu anksčiau, kiti vėliau [30]. Gydymas turi būti pradedamas nedelsiant, tik įtarus sindromą. Būtina atkurti normalią audinių perfuziją, skirti adekvačią sepsio profilaktiką ir nuolat stebėti paciento būklę.

Nekrozinio enterokolito profilaktika, remiantis įrodymais pagrįstų tyri-mų duomenimis [84–86]:

1. Antenatalinė gliukokortikoidų terapija. 2. Ankstyvas maitinimas motinos pienu (nėra duomenų apie sergan-

čiųjų nekroziniu enterokolitu minimalaus enterinio maitinimo (pie-no mišiniais) saugumą.

3. Standartizuotas maitinimo režimas nedideliais kiekiais (20–25 ml/kg per dieną) tolygiai didinant maisto kiekį.

4. Vengti potencialių rizikos veiksnių (sulėtėjęs vaisiaus augimas, sepsis, atviras arterinis latakas ir indometacino naudojimas, dirbti-niai pieno mišiniai, medikamentai, intoksikacija narkotinėmis me-džiagomis, kontrastinių medžiagų naudojimas ir kt.).

5. Nepakankamas skysčių kiekis ir netinkama mityba. 6. Ankstyva ligos diagnozė (anksti įvertinami galimi ligos požymiai

(jie gali būti ir nespecifiniai, bet svarbiausia – atmesti galimą patologiją), padidėjęs CRB, trombocitų skaičius, hiperglikemija, didėjantis skrandžio tūris, neaiškios kilmės metabolinė acidozė, atliekamas skubus klinikinis ir radiologinis tyrimas bei įvertinami jų metu rasti simptomai arba ligos požymiai).

22

7. Probiotikų vartojimas (atlikta per mažai tyrimų, todėl nėra sta-tistiškai patikimų duomenų) (4 lentelė).

8. Arginino vartojimas (nėra pakankamai atliktų tyrimų). Gydymas, remiantis įrodymais pagrįstų tyrimų duomenimis [31]. 1. Žarnyno ištuštinimas, skrandžio dekompresija, skysčių kiekio ir

kraujotakos palaikymas. 2. Prevencija ir skubus hipotenzijos, metabolinės acidozės, hiponat-

remijos gydymas. 3. Nuolatinė būklės stebėsena, siekiant kuo anksčiau nustatyti ir

gydyti sepsį (CRB, WBC, kraujo, cerebrospinalinio skysčio ir šlapimo pasėliai).

4. Dažnai kartojami laboratoriniai ir radiologiniai tyrimai, siekiant įvertinti ligos progresavimą ir komplikacijas (pvz., jeigu įtariame žarnų perforaciją, skiriame antibiotikus prieš anaerobinę infekciją).

5. Peritoninis drenažas stabilizuoja kritinę neišnešiotų naujagimių būklę, kai jiems neįmanoma atlikti laparotomijos.

6. Tėvų konsultavimas pooperacinės slaugos klausimais ir tolesnė neurologinio naujagimio vystymosi stebėsena.

3 lentelė. Šiuo metu taikomas ligos diagnostikos ir gydymo algoritmas [149–151] Tiriamoji kultūra: būtina paimti bakteriologinį kraujo pasėlį. Indikuotina paimti šlapimo, skreplių, seilių, cerebrospinalinio skysčio pasėlius Orogastrinio arba nazogastrinio zondo įterpimas į skrandį, siekiant pašalinti jo turinį Būtina skirti skysčių intraveniškai, siekiant palaikyti adekvačią audinių perfuziją ir inkstų funkciją Antibiotikai: skiriami plataus veikimo antibiotikai, siekiant padegti gramteigiamus, gram-neigiamus ir anaerobinius mikroorganizmus. Dažniausiai vartojami antibiotikai: penicili-nas ir aminoglikozidai, klindamicinas arba metronidazolis Anemijos ir koaguliopatijos korekcija: eritrocitų ir trombocitų masės perpildymas. Šviežiai šaldyta plazma skiriama koreguoti krešumo rodiklius Dažnai kartoti paciento išorinę apžiūrą, bent kas 6 val. iki stabilizuosis jo būklė Jeigu naujagimio būklė negerėja, o intensyvi terapija neefektyvi, arba atsirado komplika-cija (žarnų perforacija arba gangrena), būtina chirurginė intervencija

Skysčių skiriama palaikyti teigiamą kraujotakos tūrį ir įprastinę inkstų

funkciją, o antibiotikų – slopinti bakterijų dauginimąsi. Kiekvienas nauja-gimių centras naudoja skirtingas antibiotikų schemas, bet medikamentai skiriami pagal antibiotikogramą.

23

4 lentelė. Klinikiniai tyrimai su probiotikais siekiant išvengti NEK

Studijos Probiotikai Tiriamųjų skaičius

Tyrimo modelis

Rezultatai, NEK

paplitimas Hoyos [87] Lactobacillus acidophilus,

Bifidobacterium infantis 1237 Ne-RKT,

GA – 37 sav. 2,7 palyginti su 6,6 proc. (p<0,0002)

Dani ir kt. [88]

Lactobacillus GG 585

DB-RKT, GA<33 sav. arba GS <1500 g

1,4 palyginti su 2,7 proc.

Bin-Nun ir kt. [89]

Bifidobacterium infantis, Streptococcus thermophilus, Bifidobacterium bifidus

145 RKT, GS<1500 g

4 palyginti su 16,4 proc. (p = 0,03)

Lin ir kt. [90] Lactobacillus acidophilus, Bifidobacterium bifidus

434 DB-RKT, GS<1500 g

1,8 palyginti su 6,4 proc. (p<0,05)

Ne-RKT – nerandomizuotas kontroliuojamasis tyrimas, DB-RKT – „double blind“ ran-domizuotas kontroliuojamasis tyrimas, GA – gestacinis amžius gimimo metu, GS – gimimo svoris.

Remiantis bakterijų kultūrų pagrįstomis studijomis, neišnešiotų nauja-gimių, maitinamų motinos pienu, žarnyne vyrauja bifidobakterijos ir lakto-bacilos, o tai sąlygoja mažesnį kenksmingų mikroorganizmų – enterokokų arba Bacteroides štamų persistavimą žarnyne, kurie vyrauja pieno mišiniais maitinamų naujagimių žarnyne [91–93]. Atlikti tyrimai rodo, kad dėl šios priežasties motinos pienu maitinamiems prieš laiką gimusiems naujagi-miams rečiau pasireiškia nekrozinis enterokolitas arba jo klinika išreikšta silpniau [94, 95]. Remiantis šiais tyrimų duomenimis, atlikti tyrimai su pro-biotikais, kurių sudėtyje buvo bifidobakterijų ir laktobacilų, siekiant išsiaiš-kinti, koks jų poveikis nekrozinio enterokolito išsivystymo mechanizme (susirgimų atvejų mažėja arba sergamumas nekinta). 4 lentelėje pateikti tyrimai rodo, kad, taikant profilaktiką probiotikais, žymiai sumažėja nekro-zinio enterokolito atvejų rizikos grupės pacientams [96]. Šie duomenys yra džiuginantys ir patikimi, deja nežinomas ilgalaikis profilaktiškai vartojamų probiotikų imunologinis poveikis, be to, yra aprašyti atvejai, kai probiotikai buvo susiję su kliniškai patvirtinta naujagimių bakteremija ir sepsiu [92].

24

1.5. Chirurginio gydymo principai

Nekrozinis enterokolitas, kurio etiologija kol kas nepakankamai ištirta, pasireiškia audringais klinikiniais požymiais, kuriuos sąlygoja nekroziniai žarnos sienelės pokyčiai, jos prakiurimas, pilvaplėvės ertmės pūlinis užde-gimas. Kadangi šia liga dažniau serga neišnešioti ir ypač mažo gimimo svorio naujagimiai, todėl ir chirurginio gydymo pasirinkimą dažnai sąlygoja naujagimio organų branda, esamos įgimtos anomalijos, netgi pasirinkimas tarp laparotomijos ir pilvaplėvės ertmės drenažo išlieka prieštaringas.

Iki šiol nėra vieningos nuomonės ir nustatytų indikacijų dėl naujagimių, sergančių nekroziniu enterokolitu, chirurginio gydymo [96–99]. Pagrindinė ir vyraujanti nekrozinio enterokolito chirurginio gydymo indikacija – žarnos gangrena ir perforacija [100]. Tai nustatoma remiantis pneumoperitoneumo požymiais, atlikus apžvalginę pilvo organų rentgenologramą. Sąlyginės indikacijos chirurginiam gydymui:

1. Nestabili naujagimio būklė. 2. Gyvybinių funkcijų nykimas ir hematologiniai pokyčiai (pvz.,

Trombocitopenija, leukopenija). 3. Septinis šokas. 4. Progresuojantis ascitas. 5. Radiologiniai išplėtusios ir fiksuotos žarnų kilpos požymiai. 6. Radiologiniai skysčio pilvaplėves ertmėje sankaupos požymiai. Pagrindiniai chirurginio gydymo metodai [101, 102]. 1. Pilvaplėvės ertmės drenažas – žarnų dekompresijai ir susikaupu-

siam kontaminuotam turiniui pašalinti. Tai paliatyvi procedūra, atliekama labai mažo gimimo svorio naujagimiams, dėl kurių būk-lės negalima atlikti išplėstinės operacijos.

2. Laparatomija, pažeisto ligos žarnos segmento rezekcija, stomos suformavimas – operacija atliekama, kai naujagimis yra pakanka-mai geros būklės, bet, atliekant šią procedūrą, vėliau reikės antros atstatomosios operacijos.

3. Laparatomija, pažeisto ligos žarnos segmento rezekcija, pirminė anastomozė – tai pasirinkimo procedūra, atliekama stabilios būklės pacientams, esant lokalizuotam žarnos pažeidimui.

4. Laparatomija, apeinamosios anastomozės suformavimas. Atlieka-ma, kai išsivysto trumposios žarnos sindromas.

5. Aukščiau minėtų būdų derinys. Pagrindinis operacijos tikslas – pašalinti nesveiką žarnos dalį ir taip

išsaugoti dar nepažeistą jos dalį.

25

Literatūroje aprašoma, kad vienas iš patikimų simptomų, kuriam esant nusprendžiama pacientą operuoti, daugiau nei 24 val. randama fiksuota žarnos kilpa, atliekant pakartotines apžvalgines pilvo organų rentgenogra-mas. Šios netiesioginės indikacijos operacijai svarba aprašoma 2014 m. publikuotame straipsnyje, kuriame teigiama, kad jį nustačius ir operuojant, net 5,45 karto sumažėja mirtinos ligos gydymo baigtys [152].

Diagnostinė laparoskopija Laparoskopija galima ir naujagimiams, kurių svoris nesiekia 1000 g, tai

sudarė sąlygas apsiriboti nuo išplėstinių laparatomijų. Patirtis, atliekant tokio tipo intervencija netgi pasauliniu mastu nėra didelė, nes tai yra labai maži, dažnai turintys įgimtų sunkių patologijų pacientai, kuriems peritonito klinikinius požymius sunku įvertinti netgi patyrusiems vaikų chirurgams [117, 118]. Chirurginio gydymo apimties galimybes ir indikacijas gali įvertinti tik labai patyrę vaikų chirurgai. Būtina įvertinti tiek klasikinius peritonito požymius, tiek naujagimių, dažniau neišnešiotų, sergančių nekro-ziniu enterokolitu, ligos požymių visumą. Taip pat svarbu prognozuoti chi-rurginio gydymo baigtį, nes tai sumažina neteisingų indikacijų chirurginėms intervencijoms pasirinkimą, sumažėja diagnostinių klaidų.

26

2. DARBO METODIKA

2.1. Medžiagos rinkimas

Disertacinio darbo tyrimas atliktas Lietuvos sveikatos mokslų univer-siteto ligoninės Kauno klinikų Vaikų chirurgijos klinikoje, gavus Kauno regioninio biomedicininių tyrimų Etikos komiteto leidimą (Nr. BE-2-17).

Tyrimo metu vertinti duomenys pacientų, gydytų LSMUL Kauno klinikų Naujagimių reanimacijos ir intensyviosios terapijos skyriuje 2010–2014 m. ir jiems atliktas doplerinis ultragarsinis pilvaplėvės organų tyrimas kraujotakai viršutinėje pasaito arterijoje bei vartų venoje įvertinti. Pilvo or-ganų UG doplerografija atlikta esant maisto netoleravimo reiškiniams arba įtarus nekrozinį enterokolitą. Galutinės diagnozės kriterijai pagrįsti vado-vaujantis B. Bell sudaryta NEK klasifikacija, kuri modifikuota M. C. Walsh.

2.2. Tiriamųjų kontingentas

Tirtų ligonių ultragarsinio tyrimo duomenis nagrinėjome pagal mūsų parengtą ,,Ultragarsinio tyrimo protokolą ’’(1 priedas), gautus rezultatus perkeldami į kompiuterines duomenų laikmenas.

Buvo nagrinėti sekantys svarbiausi klinikiniai duomenys: - Gestacijos amžius. - Gimimo svoris. - Sepsis. - Bendras kraujo tyrimas. - Klinikiniai reiškiniai, nustatyti tiriamiesiems LSMUL Kauno klini-

kų Naujagimių reanimacijos ir intensyviosios terapijos stacionare. Vertinant anamnezę, klinikinius požymius, laboratorinius kraujo rod-

menų pokyčius, ultragarsinius, rentgenologinius ir kitus pokyčius, buvo diagnozuotas NEK.

Mes vadovavomės šiais NEK diagnozės kriterijais: IA NEK stadija (įtariamas NEK): - Nepastovi temperatūra. - Apnėja. - Bradikardija. - Letargija. - Stazė skrandyje. - Pilvo išsipūtimas. - Slaptas kraujas išmatose. - Rentgenologiškai patvirtinta žarnos spindžio dilatacija.

27

IB stadija: - Tokie patys požymiai kaip I A ir šviežias kraujas išmatose. II A stadija( patvirtintas, lengvos eigos): - Tokie patys požymiai kaip IB. - Auskultuojant neišklausomi žarnos veiklos garsai. - Pilvo skausmingumas. - Žarnos nepraeinamumo požymiai. - Žarnos sienelės pneumatozė. IIB stadija (patvirtintas, vidutinio sunkumo): - Tokie patys požymiai kaip IIA. - Lengva metabolinė acidozė. - Pilvo sienos edema. - Ascitas. IIIA stadija (progresuojantis, be žarnos perforacijos): - Tokie patys kaip ir II B stadijos. - Sunki apnėja. - Peritonitas. IIIB stadija (progresuojantis, su žarnos perforacija). - Tokie patys kaip ir III A. - Laisvas oras pilvaplėvės ertmėje. Įtraukimo į pilvaplėvės organų doplerinį tyrimą kriterijai: 1. Naujagimiai, kuriems įtariamas nekrozinis enterokolitas ir atliktas

pilvaplėvės organų echoskopinis tyrimas, vertinant kraujotaką viršutinėje pasaito arterijoje ir vartų venoje.

2. Naujagimiai, kuriems atliktas doplerinis pilvaplėvės organų tyrimas ir jo metu tirta kraujotaka viršutinėje pasaito arterijoje bei vartų venoje, tačiau nekrozinis enterokolitas nepatvirtintas.

Neįtraukimo į pilvaplėvės organų doplerinį tyrimą kriterijai: 1. Naujagimiai, sirgę nekroziniu enterokoltu, kuriems ultragarsinis

doplerinis pilvaplėvės organų tyrimas atliktas po operacijos. 2. Naujagimiai, kuriems atliktas pilvaplėvės organų ultragarsinis

tyrimas, tačiau kraujotakos būklė viršutinėje pasaito arterijoje bei vartų venoje netirta.

3. Naujagimiai, kurių ultragarsinio pilvaplėvės organų tyrimo duome-nys neinformatyvūs, esant objektyvioms priežastims (išpūstas žar-nynas, turinio pripildytas skrandis, dengiantis viršutinės pasaito arterijos žiočių sritį, laisvas oras arba skysčio sankaupos pilva-plėvės ertmėje).

4. Žarnos įgimtos anomalijos (atrezija), širdies ir kraujagyslių siste-mos įgimti defektai su ryškiais hemodinamikos sutrikimais, pacien-

28

tai, kuriems naudojami umbilikaliniai arteriniais, veniniai katete-riai, yra pilvo sienos defektų, pvz., omfalocelė.

Darbo metodikos schema pateikiama 2 paveiksle.

2 pav. Tiriamųjų pilvaplėvės organų doplerografiniam tyrimui

atrankos schema

2.3. Tyrimo eiga

Pacientams, kuriems nustatytas pilvo pūtimas, stazės reiškiniai skran-dyje (randama daugiau nei 20 proc. maisto), kraujas išmatose (nustatyta makroskopiškai arba mikroskopiškai), kraujo rodiklių uždegiminiai poky-čiai, rentgenologiniai NEK požymiai (fiksuota žarnos kilpa, segmentiškai išsipūtusi žarna, žarnos sienelės pneumatozė), priskirti sergančiųjų nekro-ziniu enterokolitu grupei. 33 pacientai, kuriems atliktas pilvo organų ultra-garsinis tyrimas ir matuota kraujotakos būklė viršutinėje pasaito arterijoje ir vartų venoje, tačiau NEK diagnozė nepatvirtinta, priskirti sveikų tiriamųjų grupei.

Tyrimas atliktas aparatu „GE Vivid S6“, sektoriniu 7 MHz dažnio davikliu. Visi tyrimai atlikti LSMUL Kauno klinikų Naujagimių reanimaci-jos ir intensyvios terapijos skyriuje, kartu su ultragarsinį tyrimą skyrusiu ir

29

pacientą gydžiusiu neonatologu, netrikdant gyvybinių paciento funkcijų ste-bėsenos.

Radiologo tyrimo patikimumo vertinimas atliktas analizuojant gautus duomenis. Tyrimo metu kiekvienam pacientui buvo atliekama pilvaplėvės organų echoskopija, kurios metu ieškoma laisvo skysčio sankaupų, stebima žarnos sienelės motorika, galimas jos sustorėjimas, pneumatozė, oras vartų venoje, bei kraujotakos reologiniai matavimai viršutinėje pasaito arterijoje ir vartų venoje.

Ultragarsinis pilvaplėvės organų tyrimas naujagimiams, sergantiems nekroziniu enterokolitu arba įtarus jį, atliktas naudojantis vieninga tyrimo metodika, kuri paremta ilgamete radiologo patirtimi ir taikant visaverčio tyrimo modelį. Tyrimas buvo atliktas vadovaujantis ultragarsinio tyrimo protokolu, kuriame surašomi vėliau analizuoti duomenys (1 priedas).

2.4. Gydytojo neonatologo, vaikų chirurgo ir radiologo apžiūra

Visi pacientai gydomi naujagimių reanimacijos ir intensyviosios tera-pijos skyriuje, kur įvertinama jų būklė, pokyčiai, numatomas gydymo ir tyrimų planas. Gydytojas radiologas, ultragarsinio pilvaplėvės organų dople-rinio tyrimo metu įvertina pilvaplėvės organų būklę, matuoja tūrinę krau-jotaką, vidutinį bei didžiausią kraujo tėkmės greitį viršutinėje pasaito arte-rijoje bei vartų venoje. Vaikų chirurgas apžiūri pacientą, įvertina objekty-vius tyrimų duomenis ir kartu su neonatologais ir radiologu sudaro tyrimo bei gydymo planą. Pakartotinis ultragarsinis doplerinis pilvaplėvės organų tyrimas galimas, atsiradus šio tyrimo poreikiui.

2.5. Ultragarsinio doplerinio pilvaplėvės organų tyrimo metodika

Pilvaplėvės organų tyrimas atliekamas aparatu „GE VIVID6“, kuriame naudojami sektoriniai 7 ir 8 MHz tyrimo davikliai. Tyrimas atliekamas, esant stabiliai naujagimio širdies kraujagyslių sistemos būklei (kraujo įsoti-nimas deguonimi 90–95 proc., širdies veikla stabili). Tyrimas atliekamas konsultuojantis su neonatologu. Pacientas tiriamas gulimoje padėtyje, steng-tasi nesukelti nepatogumų pacientui, kad galimi jo judesiai, pakitęs kvėpa-vimo dažnis bei amplitudė neiškreiptų matavimo rodmenų. Tirtiems nauja-gimiams viršutinėje pasaito arterijoje ir vartų venoje matuojamas maksi-malus bei vidutinis kraujotakos greičiai, kraujotakos tūris, kraujagyslės diametras ir tai atliekama ne mažiau tris kartus.

Tyrimui naudotas B režimas (pilkosios skalės) ir spalvinis doplerio reži-mas. Norint išvengti galimų matavimo duomenų klaidų, būtina, kad doplerio

30

daviklio kampas būtų ne mažesnis nei 60 laipsnių. Tai ypač svarbu apskai-čiuojant absoliučius kraujotakos matavimo rodiklius (maksimalus ir viduti-nis kraujotakos greitis, tūrinė kraujotaka), žarnyno kraujagyslių pasiprieši-nimas kraujo tėkmei gali būti įvertintas atliekant kraujo tėkmės spektrinės bangos analizę, matuojant išvestinius kraujotakos rodiklius (pasipriešinimo ir pulsacijos indeksai).

2.6. Kraujotakos viršutinėje pasaito arterijoje tyrimo metodika (3 pav.)

Tyrimo metu sektoriniu 7MHz davikliu surandama aorta ir iš jos atsiša-kojanti viršutinė pasaito arterija. Išmatuojamas jos skersmuo, naudojant B režimą, įvertinama anatominė kraujagyslės būklė (galimi trombai, krauja-gyslės spindis). Po to, naudojant spalvinį doplerio režimą, pasirinkus dople-rio lango padėtį viršutinėje pasaito arterijos centre, atliekama nuodugni spektrinė kraujotakos analizė, matuojami absoliutūs ir išvestiniai kraujo-takos rodikliai. Absoliutūs rodikliai: maksimalus sistolinis (angl. peak systolic velocity) ir minimalus diastolinis (angl. end diastolic velocity) krau-jotakos greičiai. Remiantis jais, apskaičiuojamas vidutinis kraujotakos grei-tis (angl. time averaged maks.imum velocity, mean flow velocity), tūrinė kraujotaka (angl. volumetric blood flow; ml/min.). Tyrimo metu apskaičiuojami ir išvestiniai du dydžiai:

Pulsacinis indeksas apskaičiuojamas pagal Gosling ir King formulę:

(PI) = (Vsist – Vdiast)/Vvid [145].

Pasipriešinimo indeksas apskaičiuojamas pagal Pourcelot formulę:

(RI) = (Vsist – Vdiast)/Vsist [146].

Abu išvestiniai indeksai automatiškai apskaičiuojami ir registruojami ultragarsinio aparato pateikiamų duomenų lentelėje. Juos galima suskai-čiuoti ir rankiniu būdu, jau atlikus tyrimui būtinus kraujotakos rodmenų maravimus. Išvestinių kraujotakos indeksų viršutinėje pasaito arterijoje privalumas yra tai, kad jie nepriklausomi nuo doplerio daviklio kampo.

31

3 pav. Doplerinio UG kraujotakos tyrimo viršutinėje pasaito

arterijoje schema

2.7. Kraujotakos vartų venoje tyrimo metodika (4 pav.)

Tyrimo metu naudojamas kambario temperatūros geliu suteptas daviklis, kuriuo tiriamas naujagimis. Tai atliekama siekiant nesukelti tiriamąjam diskomforto, kad nepadažnėtų jo kvėpavimas, o širdies susitraukimų dažnis išliktų pastovus. Šie veiksniai gali turėti įtakos veninės kraujotakos vartų venoje pokyčiams. Pacientui gulint inkubatoriuje, 60 min. po paskutinio maitinimo, sektoriniu 7 MHz davikliu atliekama apžvalginė pilvaplėvės organų echoskopija. Visi pacientai (29), kuriems nustatytas nekrozinis ente-rokolitas, tirti jau nutraukus maitinimą, t. y. pradėjus konservatyvų gydymą. Kitas etapas – pilvaplėvės organų doplerografinis tyrimas. Jo metu surandama vartų vena ir išmatuojamas jos diametras (matuojant atstumą tarp kraujagyslės vidinių sienelių). Spalvinio doplerio režimu (angl. color doppler imaging) registruojami absoliutūs rodikliai centrinėje venos dalyje, 1 cm. distaliau viršutinės pasaito venos (v. mesenterica superior) ir blužnies venos (v. lienalis) jungties. Registruojamas maksimalus ir vidutinis kraujo tėkmės greitis vartų venoje bei tūrinė kraujotaka tiriamojoje venoje. Rodiklių patikimumui matavimai atliekami apimant ne mažiau penkių tyrimo metu registruotų kraujotakos pulsinių bangų kompleksų. Rezultatai fiksuojami paciento ultragarsinio tyrimo protokole (1 priedas).

32

4 pav. Ultragarsinio doplerinio kraujotakos tyrimo vartų

venoje tyrimo schema

2.8. Sąsajų tarp NEK ir arterinės-veninės tūrinės kraujotakos santykio indekso (AVI) nustatymas

Siekdami įvertinti NEK sergančiųjų sąsajas su UG tyrimo metu regist-ruotais arterinės ir veninės tūrinių kraujotakų pokyčiais, apskaičiavome tyrimo metu išvestinį tūrinių kraujotakų viršutinėje pasaito arterijoje ir vartų venoje rodiklį. Tūrinių kraujotakų, registruotų viršutinėje pasaito arterijoje ir vartų venoje, tarpusavio santykį pavadinome AVI (arterinės-veninės kraujotakos indeksas).

Tiriamieji, norint įvertinti šio rodiklio patikimumą, suskirstyti į svei-kuosius ir sergančius NEK. Sergančiųjų grupė suskirstyta į tris pogrupius, vertinant jau kliniškai diagnozuotą NEK stadiją. Tyrimo metu įvertinome AVI santykį tarp sveikųjų ir sergančiųjų NEK ir tarp NEK stadijų tarpusa-vyje.

2.9. Palyginamųjų grupių analizė

Tyrimo metu sudarėme dvi tiriamųjų, sergančių NEK, grupes. Pirmąjai priskyrėme tirtuosius, kuriems nustatytas I ir IIA stadijos NEK (A grupė), antrajai – IIB ir III NEK stadijos sergančiuosius (B grupė). Sudarytos šios lyginamosios grupės ir ieškota reikšmingų kraujotakos pokyčių viršutinėje pasaito arterijoje ir vartų venoje, turinčių sąsają su chirurginio gydymo optimizavimu. Tiriamieji, kuriems nustatyta IIB ir III NEK stadijos, sudarė

33

atskirą grupę (B grupė). III NEK stadija, kuri dar literatūroje vadinama ,,chirurgine“ naujagimių nekrozinio enterokolito stadija, nes pacientai daž-niausiai ir operuojami, nustačius laisvą orą pilvaplėvės ertmėje( radiologinio tyrimo metu nustatytomas simptomas, būdingas III NEK stadijai), o II stadija – sąlygine chirurgine stadija, tačiau jos metu dar nėra žarnos per-foracijos. IIB NEK stadijos metu pacientams dažniausiai taikomas konser-vatyvus gydymo metodas, tačiau operuojant šioje stadijoje, ligonių poopera-cinis išgyvenamumas statistiškai reikšmingai geresnis. Siekiant optimizuoti NEK gydymą, nuspręsta ieškoti kraujotakos viršutinėje pasaito arterijoje ir vartų venoje rodmenų sąsajos su NEK ir galinčių optimizuoti chirurginio gydymo savalaikiškumą.

2.10. Statistinė duomenų analizė

Surinkti duomenys buvo kaupiami duomenų bazėje. Statistinė analizė atlikta programos SPSS 22.0 paketu. Analizuojant duomenis, buvo apskai-čiuojamos aprašomosios statistikos, tikrinamos statistinės hipotezės apie skirtumus tarp vidurkių dažnio bei požymių tarpusavio priklausomumo.

Tikrinat statistines hipotezes, reikšmingumo lygmuo pasirinktas 0,05. Kiekybinių kintamųjų skirstiniai įvertinti naudojant Kolmogorov-Smirnov testą. Dviejų nepriklausomų grupių vidurkiams palyginti taikytas paramet-rinis Student (t) testas, o daugiau nei dviejų grupių – parametrinė dispersinė analizė (ANOVA).

Kokybinių požymių tarpusavio priklausomumui vertinti taikytas chi kvadrato (χ2) kriterijus. Priklausomai nuo imčių dydžio buvo taikytas tikslusis (mažoms imtims) ir asimptominis chi kvadrato (χ2) kriterijus.

Ryšiai tarp požymių buvo vertinami Pearson, Spearman, Kendall ir vidinės klasės (angl. intraclass correlation coeficient – ICC) koreliacijos koeficientais.

Kiekybinių kintamųjų, tenkinusių skirstinio normališkumo sąlygą są-sajai nustatyti taikyta tiesinė linijinė regresinė analizė.

Prognozavimui, remiantis lyginamosios analizės reikšmingais skirtu-mais, buvo taikyta binarinė logistinė regresinė analizė. Kiekvienam prog-nostiniam modeliui buvo skaičiuotas AIC kriterijus (Akake’s Information Criterion).

Remiantis logistinės regresinės analizės modelio lygtimi, sudaryti prog-noziniai algoritmai, padedantys apskaičiuoti tikimybę NEK progresavimui.

34

𝑃{𝑦 = 1|𝑥1, … , 𝑥𝑛} =𝑒0𝑎 + 𝑎1𝑥1 + ⋯+ 𝑎𝑛𝑥𝑛

1 + 𝑒0𝑎 + 𝑎1𝑥1 + ⋯𝑎𝑛𝑥𝑛

P{y=1|x1, ..., xn} tikimybė, kad progresuos NEK, kurį prognozuoja parametrai x1, .. xn; aixi – regresijos koeficiento ir veiksnio (požymio) sandauga, e – natūrinio logaritmo pagrindas (2,72), n – veiksnių skaičius.

Kraujotakos maksimalaus, vidutinio tekėjimo greičio ir tūrinės kraujo-

takos matavimų santykiniam patikimumui patikrinti, taikėme vidinį klasės koreliacijos koeficientą (ICC).

Tirtų naujagimių maksimalaus bei vidutinio kraujotakos greičio vartų venoje vertinimo jautrumui ir specifiškumui palyginti naudotos ROC (Re-ceiver Operating Characteristics) kreivės, apskaičiuojant plotą po kreive (Area Under the Curve, AUC).

Tiriamų požymių jautrumas ir specifiškumas apskaičiuotas pagal šias

formules:

Jautrumas =ca

a+

,

Specifiškumas =db

d+

,

čia: a – tikrai teigiamų atvejų skaičius; b – tikrai klaidingai teigiamų atvejų skaičius; c – klaidingai neigiamų atvejų skaičius; d – tikrai neigiamų atvejų skaičius.

Papildomai buvo apskaičiuojamos ir pateikiamos parametrų prognozi-nės teigiamo (PTTV) ir neigiamo testų vertės (PNTV). PTTV – tikimybė, kad tiriamasis serga, jei diagnostinis testas yra teigiamas, t. y. sergančiųjų, kurių testas teigiamas (a), ir visų tirtųjų, kurių testas teigiamas (a+b) san-tykis. PNTV – tikimybė, kad tiriamasis sveikas, jei diagnostinis testas yra neigiamas, t. y. sveikų asmenų, kurių testas neigiamas (d), ir visų tirtų asmenų, kurių testas neigiamas (c+d) santykis.

Mes suskaičiavome tikėtinumo santykius. Tikėtinumo santykiai (angl. likelihood ratio) TS: teigiamas tikėtinumo

santykis TS+ – geras, jei daugiau nei 2,0, neigiamas tikėtinumo santykis TS– – geras, jei mažiau nei 0,5.

35

3. REZULTATAI

3.1. Bendrieji požymiai

Vertinta 62 naujagimių pilvaplėvės organų ultragarsinė doplerografija. 29 (46,8 proc.) pacientams diagnozuotas nekrozinis enterekolitas. 13 nusta-tytas I stadijos, 12 – II ir 4 III stadijos NEK. Visų tirtųjų naujagimių pasi-skirstymas pagal NEK diagnozę ir tarp NEK stadijų duomenys pateikti 5 pav.

5 pav. Tirtų naujagimių NEK procentinis pasiskirstymas

Tirtų pacientų gestacinio amžiaus (vidurkis (standartinis nuokrypis)) V(SN) – 27,8 (3,8) (min – 23, maks. – 40, mediana – 27,0) savaitės. 58 (93,5 proc.) naujagimių gestacijos amžius buvo <37 sav. Naujagimių gimimo svorio V(SN) – 1152,2 (577,4) (min – 462, maks. – 3610, media-na – 1054,0) g. 28 (45,2 proc.) naujagimių svoris buvo <1000 g, 27 (43,5 proc.) – 1000–1500 g, 7(11,3 proc.) – >1500 g. 25(40,3 proc.) tirtiems naujagimiams diagnozuotas sepsis.Pacientų hematokrito V(SN) – 43,5 (6,5) (min – 28,9, maks. – 60,0, mediana – 43,9) proc. 37 (59,7 proc.) naujagimių hematokritas ultragarsinio doplerinio žarnos tyrimo dieną buvo ≥42 proc.

Visų tyrime dalyvavusių naujagimių pasiskirstymas pagal gestacijos amžių, gimimo svorį, NEK diagnozę ir nustytą sepsį ir HT rodiklio, nusta-tyto UG tyrimo atlikimo dieną, pokyčius, pateikta 5 lentelėje.

36

5 lentelė. Tirtų naujagimių nekrozinio enterekolito, gestacijos amžiaus, svorio, sepsio bei hematokrito pasiskirstymas

Požymis n (proc.) Sveiki Sergantys nekroziniu enterokolitu

33(53,2) 29(46,8)

Gestacijos amžius, sav. <37 >37

58(93,5) 4(93,5)

Gimimo svoris, g <1000 1000–1500 >1500

28(45,2) 27(43,5) 7(11,3)

Sepsis nediagnozuotas diagnozuotas

37(59,7) 25(40,3)

Hematokritas, nustatytas UG tyrimo dieną (proc.) <42 ≥42

25(40,3) 37(59,7)

6 lentelėje pateiktais duomenimis, nekrozinis enterekolitas reikšmingai

koreliavo: a) su naujagimių gestacijos amžiumi (gestacijos amžius <37 sav. – 33

(100 proc.) naujagimiams, kuriems nediagnozuotas nekrozinis ente-rekolitas, ir 25 (86,2 proc.), kuriems jis diagnozuotas, p=0,027);

b) su sepsiu (diagnozuotas sepsis – 6 (18,2 proc.) naujagimiams, ku-riems nediagnozuotas nekroztinis enterekolitas ir 19 (65,5 proc.), kuriems jis diagnozuotas, p<0,001);

c) naujagimio gestacijos amžius reikšmingai koreliavo su jo svoriu (gestacijos amžius <37 sav. – 28 (100 proc.) naujagimių, kurių gi-mimo svoris <1000 g, 27 (100,0 proc.), kurių gimimo svoris 1000–1500 g ir 3 (42,9 proc.), kurių gimimo svoris >1500 g, (χ2=33,596, lls=2, p<0,001).

d) naujagimių hematokrito rodikliai, registruoti ultragarsinio dopleri-nio žarnos kraujotakos tyrimo dieną, reikšmingai koreliavo su pa-tvirtintu kliniškai sepsiu (hematokritas ≥42 proc. – 17 (45,9 proc.) naujagimių, kuriems nebuvo sepsio ir 20 (80,0 proc.), kuriems pa-tvirtintas sepsis, p=0,007).

37

6 lentelė. Tirtų naujagimių nekrozinio enterekolito, gestacijos amžiaus, svo-rio, sepsio bei hematokrito koreliacijos

Charakteristikos Gestacijos amžius

Svoris Sepsis Hematokritas

r; p Nekrozinis enterekolitas –0,3; 0,03 0,2; 0,1 0,5; <0,001 0,2; 0,06 Gestacijos amžius, sav. –0,4; <0,001 –0,2; 0,1 –0,2; 0,9 Gimimo svoris, g* 0,06, 0,7 0,2; 0,053 Sepsis 0,3, 0,007

r – Spearman koreliacijos koeficientas, p – reikšmingumo lygmuo; *r – Kendall koreliacijos koeficientas).

Tyrimo metu nustatėme, kad sepsis buvo nustatytas reikšmingai (p<0,05) daugiau naujagimių, sergantiems I, II, III laipsnio NEK nei sveikiesiems naujagimiams. Galime prognozuoti, kad sepsiui šansų santykis 8,55 [2,654–27,547] didesnis, jei pacientui diagnozuotas NEK.

6 pav. Sveikų naujagimių ir naujagimių, kuriems diagnozuotas

I, II, III stadijos NEK sepsio procentinis pasiskirstymas χ2=17,624; lls=3; p<0,001, remiantis chi kvadrato nepriklausomumo testu (Monte Carlo kriterijumi); *,**,***p<0,05.

Tyrimo metu nustatyta, kad hematokrito rodiklio vidurkis, registruotas ultragarsinio doplerinio žarnos tyrimo dieną, naujagimiams, kuriems diag-nozuotas III stadijos NEK buvo reikšmingai (p<0,05) didesnis nei sveikų naujagimių. Hematokrito rodiklis ≥42 proc. buvo: 16 (48,5 proc.), sveikiems

38

naujagimiams ir 10 (76,6 proc.) – I stadijos, 7 (58,3 proc.) – II stadijos, 4 (100,0 proc.) – III stadijos naujagimiams. Duomenys pateikti 7 pav.

7 pav. Sveikų naujagimių ir naujagimių, kuriems diagnozuotas

I, II, III stadijos NEK hematokrito rodiklio pasiskirstymo stačiakampė diagrama

Pastaba. Mažiausia reikšmė, pirmasis kvartilis, mediana, trečiasis kvartilis, didžiausia reikš-mė, reikšmė, nutolusi mažiau kaip 1/2 tarpkvartilinio skirtumo nuo trečiojo kvartilio. ap<0,05; F=2,541 ;lls=3 ;p=0,065; *F=1,388 ; lls=3 ;p=0,275; χ2=8,607; lls=3; p=0,035; *χ2=4,993; lls=3; p=0,172 (Remiantis F – Fišerio kriterijus ANOVA ir χ2 – Chi kvadratas neparametrinis Kruskal-Wallis testas; lls – laisvės laipsnių skaičius, V(SN) – vidurkis (standartinis nuokrypis). *n – siekiant padidinti tyrimo patikimumą atsitiktinumo principu iš sveikų grupės atrinkta 16 tiriamųjų).

39

3.2. Ultragarsinio doplerinio kraujotakos tyrimo viršutinėje pasaito arterijoje ir vartų venoje tyrimo rezultatai

3.2.1. Ultragarsinio doplerinio kraujotakos tyrimo viršutinėje pasaito arterijoje rezultatai Maksimalus kraujotakos greitis viršutinėje pasaito arterijoje buvo 36,5

(11,6) (min – 17,3, maks. – 69,0, mediana – 34,4) cm/sek.; vidutinis kraujotakos greitis viršutinėje pasaito arterijoje – 21,0 (6,7) (min – 10,0, maks. – 37,4, mediana – 19,5) cm/sek.; tūrinė kraujotaka viršutinėje pasaito arterijoje – 44,6 (20,8) (min – 15,2, maks. – 99,4, mediana – 39,9) ml/min.; viršutinės pasaito arterijos diametras – 0,2 (0,03) (min – 0,15, maks. – 0,3, mediana – 0,2) cm.

Tirtų naujagimių viršutinės pasaito arterijos maksimalaus bei vidutinio kraujotakos greičio, tūrinės kraujotakos viršutinėje pasaito arterijoije ir VPA diametro pasiskirstymas, atsižvelgiant į naujagimių nekrozinį enterekolitą reikšmingai nesiskyrė. Duomenys pateikti 7 lentelėje.

7 lentelė. Tirtų naujagimių viršutinės pasaito arterijos maksimalaus, vidu-tinio kraujotakos greičio ir tūrinės kraujotakos viršutinėje pasaito arterijoje ir arterijos diametro pasiskirstymas, atsižvelgiant į nekrozinį enterokolitą

Parametrai Sveiki Sergantys NEK

p reikšmė Bendras (V(SN))

Maksimalus kraujotakos greitis viršutinėje pasaito arterijoje, cm/sek.

38,4 (12,2)

34,2 (10,6)

0,2 36,5 (11,6)

Viršutinės pasaito vidutinis kraujotakos greitis arterijoje, cm/sek.

21,7 (6,9)

20,1 (6,4)

0,4 21,0 (6,7)

Tūrinė kraujotaka viršutinėje pasaito arterijoje, ml/min.

46,9 (20,6)

41,9 (21,1)

0,4 44,6 (20,8)

Viršutinės pasaito arterijos diametras, cm

0,21 (0,03)

0,2 (0,03)

0,3 0,2 (0,03)

3.2.2. UG doplerografinių matavimų patikimumo viršutinėje pasaito arterijoje įvertinimas Tirtiems naujagimiams viršutinės pasaito arterijos maksimalus, vidu-

tinis kraujotakos greitis, tūrinė kraujotaka ir arterijos diametras buvo matuo-jamas tris kartus. Santykiniam matavimų patikimumui taikėme vidinį klasės koreliacijos koeficientą (angl. intraclass correlation coeficient – ICC).

40

Kadangi ICC buvo labai dideli (>0,8) kiekvienam parametrui suskaičia-vome trijų matavimų vidurkį.

8 lentelė. Tirtų naujagimių viršutinės pasaito arterijos maksimalaus bei vidutinio kraujotakos greičio, kraujotakos tūrio, diametro matavimų vidinis ir tarpusavio vidinis klasės koreliacijos koeficientai

Parametras ICC [95 proc. PI] Maksimalus kraujotakos greitis viršutinėje pasaito arterijoje, cm/sek.

0,956 [0,933–0,972]

Vidutinis kraujotakos greitis viršutinėje pasaito arterijoje, cm/sek. 0,945 [0,916–0,965] Tūrinė kraujotaka viršutinėje pasaito arterijoje, ml/min. 0,912 [0,867–0,944] Viršutinės pasaito arterijos diametras, cm 0,882 [0,821–0,925]

ICC – vidinis klasės koreliacijos koeficientas, PI – pasikliautinasis intervalas.

Sekanti tyrimo rezultatų vertinimo dalis, nustatyti ar kraujotakos viršu-tinėje pasaito arterijoje rodmenys priklauso nuo tirtųjų gretutinių ligų (sep-sio), kraujo galimų reologinių požymių pokyčių (HT rodiklis), gimimo svo-rio ir gestacijos amžiaus. Ultragarsinio doplerinio tyrimo metu registruota maksimalus, vidutinis kraujotakos greitis viršutinėje pasaito arterijoje ir tū-rinė kraujotaka arterijoje. Sergančiųjų NEK ir sveikų tirtųjų grupėse nusta-tėme, kad šio tyrimo rodmenys neturėjo reikšmingų sąsajų su tirtųjų ges-tacijos amžiumi, gimimo svoriu, sepsiu, hematokrito rodikliu, kuris regist-ruotas UG doplerinio tyrimo atlikimo dieną. Duomenys pateikti 9 lentelėje.

41

9 lentelė. Tirtų naujagimių viršutinės pasaito arterijos maksimalaus bei vidutinio kraujotakos greičio, kraujotakos tūrio ir arterijos diametro pasiskirstymas, atsižvelgiant į gestacijos amžių, svorį, sepsį ir hematokritą

Požymis Maksimalus kraujotakos greitis viršutinėje pasaito

arterijoje, cm/sek.

Viršutinės pasaito vidutinis kraujotakos

greitis arterijoje, cm/sek.

Viršutinės pasaito arterijos kraujotakos

tūris, ml/min.

Viršutinės pasaito arterijos diametras, cm

V(SN) p

V(SN) p

V(SN) p

V(SN) p

Bendras 36,5 (11,6) 21,0 (6,7) 44,6 (20,8) 0,2 (0,03) Gestacijos amžius, sav.:

<37 >37

36,8 (11,7) 30,2 (9,7)

0,3

21,1 (6,7) 19,0 (7,8)

0,6

44,3 (21,1) 51,0 (15,1)

0,6

0,2 (0,03) 0,2 (0,05)

0,5

Gimimo svoris, g: <1000 1000–1500 >1500

39,4 (12,5) 33,6 (10,2) 36,4 (12,2)

F=1,7, lls=2, p=0,2

22,9 (7,2) 18,9 (5,6) 21,6 (6,7)

F=2,6, lls=2, p=0,1

45,8 (19,3) 40,6 (20,9) 57,9 (24,4)

F=1,83, lls=2, p=0,2

0,2 (0,03) 0,2 (0,02) 0,2 (0,02)

F=1,04, lls=2, p=0,4

Sepsis: nediagnozuotas diagnozuotas

36,7 (10,9) 36,2 (13,0)

0,9

20,9 (6,2) 21,1 (7,5)

0,9

43,1 (18,5) 47,1 (24,2)

0,5

0,2 (0,04) 0,2 (0,03)

0,9

Hematokritas (proc.): <42 ≥42

35,2 (8,6) 37,5 (13,4)

0,4

20,6 (5,7) 21,2 (7,4)

0,7

42,3 (19,7) 46,3 (21,6)

0,5

0,2 (0,04) 0,2 (0,03)

0,6

42

Maksimalus, vidutinis kraujotakos greitis ir tūrinė kraujotaka viršuti-nėje pasaito arterijoje nekoreliavo, vertinat sirgusiuosius NEK pagal jų ligos stadijas. Duomenys pateikti 10 lentelėje.

10 lentelė. Tirtų naujagimių, maksimalaus bei vidutinio kraujotakos greičio ir kraujotakos tūrio viršutinėje pasaito arterijoje pasiskirstymas, atsižvel-giant nekrozinio enterekolito diagnozę ir stadiją

n=62 Sveiki (n=33)

*(n=16) I stadijos NEK

(n=13) II stadijos NEK

(n=12) III stadijos NEK

(n=4) Maksimalus kraujotakos greitis viršutinėje pasaito arterijoje, cm/sek., V(SN)

38,44 (12,2)

*38,45 (13,0) 31,58 (10,84) 37,72 (10,5) 29,57 (4,25)

Vidutinis kraujotakos greitis viršutinėje pasaito arterijoje, cm/sek., V(SN) 21,72 (6,91)

*38,45 (13,0) 18,07 (6,15) 22,77 (6,34) 17,28 (2,44)

Tūrinė kraujotaka viršutinėje pasaito arterijoje, ml/min. 46,92 (20,5)

*47,76 (22,45) 37,49 (16,51) 48,68 (25,56) 29,4 (1,75)

Viršutinės pasaito arterijos diametras, cm, V(SN) 0,21 (0,03)

*0,21 (0,03) 021 (0,03)

0,21 (0,04) 0,19 (0,03)

Remiantis F – Fišerio kriterijus ANOVA ir χ2 – Chi kvadratas neparametrinis Kruskal-Wallis testas; lls – laisvės laipsnių skaičius, V(SN) – vidurkis (standartinis nuokrypis). *n – siekiant padidinti tyrimo patikimumą atsitiktinumo principu iš sveikų grupės atrinkta 16 tiriamųjų.

3.2.3. Pulsacijos ir pasipriešinimo indeksų viršutinėje pasaito arterijoje ryšys su NEK Pasipriešinimo indeksas viršutinėje pasaito arterijoje buvo 0,75 (0,17)

(min – 0,42, maks. – 1,0, mediana – 0,73). Šis indeksas buvo reikšmingai (p<0,001) mažesnis tiriamiesiems, kuriems nediagnozuotas nekrozinis ente-rekolitas. Duomenys pateikti 11 lentelėje.

Pulsacijos indeksas viršutinėje pasaito arterijoje buvo 2,12 (0,84) (min – 1,05, maks. – 5,62, mediana – 1,94). Jis taip pat reikšmingai (p<0,001) mažesnis tiriamiesiems, kuriems nediagnozuotas nekrozinis enterekolitas. Duomenys pateikti 11 lentelėje.

43

11 lentelė. Pulsacijos ir pasipriešinimo indeksų viršutinėje pasaito arteri-joje vidurkių pasiskirstymas, atsižvelgiant į naujagimių nekrozinį entere-kolitą

Pasipriešinimo indeksas Pulsacijos indeksas V(SN) p V(SN) p

Bendras 0,75 (0,17) 2,12 (0,84) Nekrozinis enterekolitas:

nediagnozuotas diagnozuotas

0,62 (0,1)

0,91 (0,08)

<0,001

1,66 (0,41) 2,69 (0,79)

<0,001

p reikšmė, remiantis parametriniu Student (t) testu dviem nepriklausomoms imtims.

Pasipriešinimo bei pulsacijos indeksai viršutinėje pasaito arterijoje svei-kų naujagimių buvo reikšmingai mažesni nei tų, kuriems diagnozuotas I, II, III stadijos NEK. Naujagimių, kuriems diagnozuotas I stadijos NEK, pasi-priešinimo bei pulsacijos indekso vidurkiai viršutinėje pasaito arterijoje bu-vo reikšmingai mažesni lyginant su tais naujagimiais, kuriems diagnozuotas II lstadijos NEK. Duomenys pateikti 12 lentelėje.

12 lentelė. Pulsacijos ir pasipriešinimo viršutinėje pasaito arterijoje indek-sų pasiskirstymas, atsižvelgiant į nekrozinio enterekolito stadiją

n=62 Sveiki tiriamieji

(n=33) *(n=16)

I stadijos NEK

(n=13)

II stadijos NEK

(n=12)

III stadijos NEK (n=4)

Pasipriešinimo indeksas viršutinėje pasaito arterijoje

V(SN)

0,62 (0,1) abc *0,63 (0,12)

0,89 (0,08)ad

0,92 (0,09) bd

1,0 (0) c

Pasipriešinimo indeksas viršutinėje pasaito arterijoje

<0,75 >0,75

30 (90,9)/*14 (87,5) 3 (9,1)/*2 (12,5)

0 13 (100)

1 (8,3) 11 (91,7)

0 2 (100)

44

12 lentelės tęsinys

n=62 Sveiki tiriamieji

(n=33) *(n=16)

I stadijos NEK

(n=13)

IIstadijos NEK

(n=12)

III stadijos NEK (n=4)

Pulsacijos indeksas viršutinėje pasaito arterijoje

V(SN) 1,66 (0,41) abc *1,65 (0,34)

2,52 (0,54) bd

2,71 (1,15)cd

3,7 (0,27) c

Pulsacijos indeksas viršu-tinėje pasaito arterijoje

<1,85 >1,85

26 (78,8)/*13 (81,3) 7 (21,2)/*3 (18,8)

1 (7,7) 12 (92,3)

2 (16,7) 10 (83,3)

0

2 (100)

Remiantis F – Fišerio kriterijus, ANOVA ir χ2 – chi kvadrata,s neparametrinis Kruskal-Wallis testas; lls – laisvės laipsnių skaičius, V(SN) – vidurkis standartinis nuokrypis). abcdp<0,05 sveikų tiriamųjų grupės atžvilgiu. *n – siekiant padidinti tyrimo patikimumą. atsitiktinumo principu iš sveikų tiriamųjų grupės atrinkta 16 tiriamųjų.

Daugkartiniam palyginimui pasipriešinimo ir pulsacijos indeksų viršu-tinėje pasaito arterijoje tarp grupių (sveiki ir sirgę I, II, III stadijos NEK), pasirinktas jų žymėjimas abc.

a – palyginimas sveikų ir sirgusiųjų NEK I stadija. b – palyginimas sveikų ir sirgusiųjų NEK IIstadija c – palyginimas sveikų ir sirgusiųjų NEK IIIstadija Tyrimo metu nustatėme, kad pasipriešinimo ir pulsacijos indeksai reikš-

mingai skiriasi tarp sveikų tirtųjų ir sirgusių NEK. Palygindami sirgusiųjų NEK grupes, priklausomai nuo ligos stadijos, reikšmingo pulsacijos ir pasipriešinimo indeksų skirtumo nenustatėme.

Remdamiesi ROC testu (8 pav.), gavome slenkstinę pasipriešinimo in-dekso reikšmę – 0,75, t. y. pasipriešinimo indekso reiškšmė viršutinėje pasai-to arterijoje >0,75 buvo 3 (9,1 proc.) naujagimiams, kuriems nediagnozuotas nekrozinis enterekolitas ir 26 (96,3 proc.), kuriems nekrozinis enterekolitas diagnozuotas (p<0,001). Remdamiesi binarine logistine regresine analize, galime prognozuoti, kad nekrozinio enterekolito diagnozės ŠS [95 proc. PI] didesnis 260,0 [25,467–2654,431], kai pasipriešinimo indeksas >0,75.

Remdamiesi ROC testu (8 pav.), gavome slenkstinę pulsacijos indekso reikšmę – 1,85. Pulsacijos indeksas viršutinėje pasaito arterijoje >1,85 buvo 7 (21,2 proc.) naujagimiams, kuriems nediagnozuotas nekrozinis enterekolitas ir 24 (88,9 proc.), kuriems nekrozinis enterekolitas diagnozuotas (p<0,001). Remdamiesi binarine logistine regresine analize, galime prognozuoti, kad nekrozinio enterekolito diagnozės ŠS [95 proc. PI] didesnis 29,714 [6,888–128,188], kai pulsacijos indeksas >1,85. Duomenys pateikti 8 pav.

45

8 pav. ROC kreivės slenkstinėms maksimalaus pasipriešinimo

ir pulsacijos indeksų reikšmėms viršutinėje pasaito arterijoje nustatyti, atsižvelgiant į naujagimių nekrozinį enterokolitą.

Plotas po kreive: pasipriešinimo indeksas 97,7 proc., jautrumas – 96,3 proc., specifišku-mas – 90,9 proc.; pulsacijos indeksas 90,4 proc., jautrumas – 88,9 proc., specifiškumas – 78,8 proc.

Pasipriešinimo ir pulsacijos indeksai viršutinėje pasaito arterijoje tie-siogiai ir reikšmingai koreliavo (r=0,716, p<0,001) (9 pav.). r=0,716, p<0,001 (r – Pearson koreliacijos koeficientas) tarpusavyje. Pulsacijos ir pasipriešinimo indeksų tarpusavio koreliacijos grafinė išraiška pateikta 9 pav.

46

9 pav. Pasipriešinimo ir pulsacijos indeksų viršutinėje pasaito

arterijoje koreliacija r=0,716, p<0,001 (r – Pearson koreliacijos koeficientas). Gauta tiesinė lygtis: y = 1,648 + 0,9870 × x, čia: x – pulsacijos indeksas, y – pasipriešinimo indeksas.

3.2.4. Pasipriešinimo ir pulsacijos indeksų viršutinėje pasaito arterijoje matavimo patikimumo įvertinimas Tirtiems naujagimiams pasipriešinimo ir pulsacijos indeksai buvo ma-

tuojamas tris kartus, prieš tai išmatavus maksimalų, minimalų kraujotakos greitį viršutinėje pasaito arterijoje ir suskaičiavus vidutinė kraujitakos greitį. Gostling ir King formule suskaičiuotas pulsacijos indeksas, o apskaičiuojant pasipriešinimo indeksą, apskaičiuota pagal Pourcelot formulę. Santykiniam matavimų patikimumui taikėme vidinį klasės koreliacijos koeficientą (ICC, angl. intraclass correlation coeficient) Kadangi ICC buvo labai dideli (>0,8) kiekvienam parametrui suskaičiavome trijų matavimų vidurkį. Duomenys pateikti 13 lentelėje.

47

13 lentelė. Tirtų naujagimių pasipriešinimo ir pulsacijos ir pasipriešinimo indeksų viršutinėje pasaito arterijoje trijų matavimų vidinis ir tarpusavio vidinis klasės koreliacijos koeficientas (ICC)

Indeksai ICC [95 proc. PI] Pasipriešinimo 0,985 [0,977–0,991] Pulsacijos 0,976 [0,963–0,985]

ICC – vidinis klasės koreliacijos koeficientas, PI – pasikliautinasis intervalas.

3.2.5. Ultragarsinio doplerinio kraujotakos tyrimo vartų venoje tyrimo rezultatai Tirtų naujagimių maksimalus kraujotakos greitis vartų venoje buvo 17,8

(50,0) (min – 8,9, maks. – 36,4, mediana – 17,2) cm/sek.; vidutinis krau-jotakos greitis vartų venoje – 10,9 (2,7) (min – 5,8, maks. – 19,4, mediana – 10,8) cm/sek.; tūrinė kraujotaka vartų venoje – 45,2(22,2) (min – 13,0, maks. – 117,7, mediana – 39,3) ml/min.; vartų venos diametras – 0,3 (0,06) (min – 0,19, maks. – 0,44, mediana – 0,28) cm.

Tirtų naujagimių maksimalus, vidutinis kraujotakos greitis ir tūrinė kraujotaka vartų venoje reikšmingai skyrėsi, atsižvelgiant į nekrozinį ente-reokolitą. Kiti vartų venos kraujotakos rodmenys, atsižvelgiant į naujagimių nekrotinį enterekolitą, gestacijos amžių, gimimo svorį, patvirtintą kliniškai sepsį bei hematokrito rodiklį, nustatytą ultragarsinio doplerinio tyrimo die-ną, reikšmingai nesiskyrė . Duomenys pateikti 14 lentelė.

14 lentelė. Tirtų naujagimių vartų venos maksimalaus bei vidutinio krau-jotakos greičio, kraujotakos tūrio ir venos diametro pasiskirstymas, atsižvel-giant į nekrozinį enterokolitą

Parametrai Sveiki NEK p reikšmė Bendras (V(SN))

Maksimalus kraujotakos greitis vartų venoje, cm/sek.

19,4 (5,5) 15,8 (3,6) 0,004 17,8 (4,8)

Vidutinis kraujotakos greitis vartų venoje, cm/sek.

11,5 (2,8) 10,1 (2,3) 0,03 10,9 (2,7)

Tūrinė kraujotaka vartų venoje, ml/min.

43,2 (22,1) 26,5 (8,6) <0,001 35,4 (19,0)

Vartų venos diametras, cm 0,28 (0,06) 0,3 (0,06) 0,2 0,29 (0,06)

48

Remdamiesi Pearson koreliacine analize gavome, kad maksimalaus bei vidutinio kraujotakos greitis tiesiogiai, reikšmingai koreliuoja (r=0,952, p<0,001). Tūrinė veninė kraujotaka vartų venoje koreliavo: su maksimaliu kraujotakos greičių – r=0,551, p<0,001, su vidutiniu kraujotakos greičiu – r=0,47, p<0,001. Vartų venos diametro rodmuo matuotas kiekvieno tyrimo metu ir svarbus skaičiuojant tūrinę kraujotaką vartų venoje, todėl matuotas kiekvieno atskiro tyrimo metu.

Vertinant kraujotakos rodmenis vartų venoje, tyrimo metu ieškojome galimų statistiškai reikšmingų sąsajų su galimai kraujo reologiniams požymiams poveikį turinčiais veiksniais – sepsiu ir hematokrito rodikliu, registruotu ultragarsinio doplerinio tyrimo atlikimo dieną. Sepsis nustatytas 25 (40,3 proc.) tirtiesiems, hematokrito rodiklis tyrimo dieną(≥42) – 37(59,7 proc.) tirtųjų. Sepsis ir hematokrito rodiklio padidėjimas galėjo turėti reikšmingą poveikį reologiniams kraujotakos vartų venoje pokyčiams, nes keičia kraujo viskoziškumo rodmenis. Ieškant visų tirtųjų (n=62) kraujota-kos vartų venoje rodmenų sąsajų su gestacijos amžiumi, nenustatėme reikš-mingų ryšių. Naujagimiams, kuriuos suskirstėme į tris grupes pagal gimimo svorį (gimimo svoris iki 1000 g, gimimo svoris 1000–1500g ir gimimo svo-ris daugiau 1500 g) vertinome jų kraujotakos savybes vartų venoje kiekvie-noje iš šių gimimo svorio grupių atskirai. Reikšmingo tyrimo rodmenų skirtumo, turinčio sąsajų tarp gimimo svorio ir kraujotakos reologinių rod-menų vartų venoje nenustatėme.

Kiekvieno tyrimo metu matuota vartų venos diametras. Atsižvelgiant į naujagimių nekrotinį enterekolitą, gestacijos amžių, svorį, sepsį bei hema-tokrito rodiklį, nustatytą ultragarsinio doplerinio žarnyno kraujotakos tyrimo atlikimo dieną, vartų venos skersmens rodmuo reikšmingai nesiskyrė (15 len-telė).

49

15 lentelė. Tirtų naujagimių maksimalaus bei vidutinio kraujotakos greičio, kraujotakos tūrio vartų venoje ir venos diametro pasiskirstymas, atsižvelgiant į naujagimių nekrozinį enterekolitą, gestacijos amžių, svorį, sepsį bei hematokritą

Požymis Maksimalus kraujotakos greitis vartų venoje,

cm/sek.

Vidutinis kraujotakos greitis vartų venoje,

cm/sek.

Tūrinė kraujotaka vartų venoje, ml/min.

Vartų venos diametras, cm

V(SN) p V(SN) p V(SN) p V(SN) p Bendras 17,8 (4,8) 10,9 (2,7) 35,4 (19,0) 0,29 (0,06) Gestacijos amžius, sav.:

<37 >37

18,0 (5,1) 14,5 (2,9)

0,2

11,0 (2,7) 9,5 (1,6)

0,3

27,9 (12,4) 35,9 (19,3)

0,4

0,3 (0,06) 0,29 (0,06)

0,9

Gimimo svoris, g: <1000 1000–1500 >1500

17,8 (4,8) 18,2 (5,3) 15,7 (5,0)

F=0,7, lls=2, p=0,5

11,0 (2,6) 10,9 (2,7) 10,0 (2,7)

F=0,46, lls=2, p=0,6

37,7 (20,9) 34,6 (18,9) 29,4 (9,4)

F=0,56, lls=2, p=0,6

0,29 (0,05) 0,28 (0,07) 0,34 (0,07)

F=2,23, lls=2, p=0,1

Sepsis: nediagnozuotas diagnozuotas

18,3 (4,8) 16,9 (5,3)

0,3

11,0 (2,6) 10,6 (2,8)

0,6

38,2 (19,8) 31,2 (17,3)

0,2

0,28 (0,06) 0,31 (0,06)

0,1

Hematokritas (proc.): <42 ≥42

18,4 (4,4) 17,4 (5,5)

0,5

11,1 (2,3) 10,7 (2,9)

0,5

40,8 (24,0) 31,8 (13,9)

0,1

0,28 (0,06) 0,3 (0,06)

0,4

p reikšmė, remiantis parametriniu Student t testu dviem nepriklausomoms imtims. Svorio grupėms, remiantis parametrine ANOVA (F – Fišerio kriterijus, lls – laisvės laipsnių skaičius) dispersine analize.

50

Tyrimo metu stebėtas tūrinės kraujotakos vartų venoje skirtumas tarp sveikų (n=33) ir sirgusiųjų naujagimių nekroziniu enterokolitu (n=29). Nau-jagimių grupę, kuriems diagnozuotas nekrozinis enterokolitas (n=29), su-skirstėme pagal tyrimo metu patvirtintą kliniškai NEK stadiją.I NEK stadija nustatyta 13 pacientų, II NEK stadija – 12, o III – 4. Ultragarsinio dopleri-nio kraujotakos vartų venoje rodmenis lyginome tarp sveikų (n=33) ir sir-gusių nekroziniu entrokolitu (n=29) grupių ir tarp NEK stadijų tarpusavyje. Suvienodinti tiriamųjų grupes sunku, nes sirgusiųjų NEK, pagal ligos sta-dijas, kiekis nevienodas. Tūrines kraujotakos vartų venoje rodmenų poky-čiai svarbūs NEK diagnozei ir jos stadijai nustatyti. Kraujotakos vartų ve-noje rodmenų registravimas sergant III NEK (n=4) stadija svarbus, net ir neregistravus kraujotakos viršutinėje pasaito arterijoje (n=2). Šis rodmuo gali leisti įvertinti kraujo pratekėjimo žarnoje sutrikimų žymius pokyčius, susijusius su žarnos audinių nekroze, negryžtamais pokyčiais, kurie randami operuojant III NEK stadija sergančiuosius. Mažas tiriamųjų kiekis (III NEK stadija – 4), sunkina atlikti statistiškai pagrįstą duomenų analizę, lyginamųjų grupių kraujotakos vartų venoje rodmenų skirtumus, nustatant naujagimių nekrozinio enterokolito stadiją.

Tyrimo metu nustatėme, kad tūrinės kraujotakos vartų venoje vidurkis sveikų naujagimių (n=33) buvo reikšmingai didesnis nei tų, kuriems diagno-zuotas I, II, III stadijos naujagimių nekrozinis enterekolitas(n=29).

Tyrimo metu nustatyta, kad tūrinė kraujotaka vartų venoje <37 ml/min. buvo visiems naujagimiams, kuriems diagnozuotas II arba III stadijos ente-rekolitas (BELL klasifikacija). Tūrinės kraujotakos vartų venoje rodmenų tarp sergančių nekroziniu enterokolitu (n=29) ir sveikų (n=33) statistiškai pa tikimi (p<0,001). Nustatytas ir reikšmingas kraujotakos tyrimo vartų venoje rodmuo, kuris koreliuoja su nekroziniu enterokolitu, tai maksimalus kraujo-takos greitis vartų venoje. Šio reologinio rodmens vartų venoje reikšmingu-mo lygmuo, lyginant sergančiuosius NEK (n=29) ir sveikus (n=33) nustaty-tas 0,004.Tūrinės kraujotakos rodmenų lyginamoji analizė tarp NEK stadijų sudėtinga, nes imčių kiekis nedidelis. Duomenys pateikti 16 lentelėje.

51

16 lentelė. Tirtų naujagimių, maksimalaus bei vidutinio kraujotakos greičio ir tūrinės kraujotakos vartų venoje pasiskirstymas, atsižvelgiant nekrozinio enterekolito stadiją

n=62

Sveiki (n=33) *(n=16)

I stadijos NEK (n=13)

II stadijos NEK (n=12)

III stadijos NEK (n=4)

Maksimalus kraujotakos greitis vartų venoje, cm/sek.

V(SN) 19,4 (5,5) abc *16,1 (3,5)

16,1 (3,5)a 16,4 (3,9) b 13,2 (2,7) c F=3,462; lls=3; p=0,022 *F=3,775; lls=3; p=0,018 χ2=9,896; lls=3; p=0,019 *χ2=9,165; lls=3; p=0,027

Maksimalus kraujotakos greitis vartų venoje, cm/sek.

>17,5 <17,5

22 (66,7)/*11 (68,8) 11 (33,3)/*5 (31,3)

3 (23,1) 10 (76,9)

4 (33,3) 8 (66,7)

0 4 (100)

+χ2=12,563; lls=3; p=0,006 *+χ2=9,951; lls=3; p=0,014

Vidutinis kraujotakos greitis vartų venoje, cm/sek.

V(SN) 11,5 (2,8)

*11,9 (3,3) 10,3 (2,3) 10,5 (2,3)b 8,6 (1,4) F=2,162; lls=3; p=0,1

*F=2,19; lls=3; p=0,104 χ2=6,395; lls=3; p=0,1 *χ2=5,637; lls=3; p=0,131

Vidutinis kraujotakos greitis vartų venoje, cm/sek.

>10,8 <10,8

21 (63,6)/*11 (68,8) 12 (36,4)/*5 (31,3)a

4 (30,8) 9 (69,2)

5 (41,7) 7 (58,3)

0 4 (100)a

+χ2=8,655; lls=3; p=0,029 *+χ2=8,05; lls=3; p=0,043

52

16 lentelės tęsinys

n=62

Sveiki (n=33) *(n=16)

I stadijos NEK (n=13)

II stadijos NEK (n=12)

III stadijos NEK (n=4)

Tūrinė kraujotaka vartų venoje, ml/min.

V(SN) 43,2 (22,1) abc *43,8 (23,5)

31,2 (7,5)a 25,5 (6,3) b 14,1 (3,5) c F=6,056 ;lls=3 ;p=0,001 *F=5,804 ; lls=3; p=0,002 χ2=16,44; lls=3; p=0,001 *χ2=12,774; lls=3; p=0,005

Tūrinė kraujotaka vartų venoje, ml/min., >37 <37

19 (57,6)/*9 (6,3) 14 (42,4)/*7 (43,8)

3 (23,1) 10 (76,9)

0 12 (100)

0 4 (100)

+χ2=16,709; lls=3; p=0,001 *+χ2=13,064; lls=3; p=0,004

Remiantis F – Fišerio kriterijus ANOVA ir χ2 – Chi kvadratas neparametrinis Kruskal-Wallis testas; lls – laisvės laipsnių skaičius, V(SN) – vidurkis standartinis nuokrypis). abcp<0,05 sveikos grupės atžvilgiu. *n – siekiant padidinti tyrimo patikimumą atsitiktinumo principu iš sveikų grupės atrinkta 16 tiriamųjų.

53

Daugkartiniam palyginimui pasipriešinimo ir pulsacijos indeksų viršu-tinėje pasaito arterijoje tarp grupių (sveiki ir sirgę I, II, III stadijos NEK), pasirinktas jų žymėjimas abc.

a – palyginimas sveikų ir sirgusiųjų NEK I stadija. b – palyginimas sveikų ir sirgusiųjų NEK IIstadija c – palyginimas sveikų ir sirgusiųjų NEK IIIstadija Daugkartinio palyginimo tarp sveikų grupės ir sirgusiųjų NEK I, II, III

stadijomis, nustatytas tūrines kraujotakos vartų venoje reikšmingas skirtu-mas, tačiau palyginant šios kraujotakos tyrimo vertes tarp sirgusiųjų NEK stadijų, reikšmingų skirtumų nenustatėme.

Remdamiesi ROC (Receiver operating characteristic) testu (10 pav.) ga-vome slenkstinę maksimalaus kraujotakos greičio vartų venoje reikšmę – 17,5 cm/sek., t. y., maksimalus kraujotakos greitis <17,5 cm/sek. buvo 11 (33,3 proc.) naujagimių, kuriems nediagnozuotas nekrozinis enterekolitas ir 22 (75,9 proc.), kuriems jis diagnozuotas (p=0,001). Remdamiesi binarine logistine regresine analize galime prognozuoti, kad nekrozinio enterekolito diagnozės ŠS [95 proc. PI] (šansų santykis [95 proc. pasikliautinasis intervalas] didesnis 6,286 [2,057–19,203], esant maksimaliam kraujotakos greičiui venoje <17,5 cm/s. Arba, remdamiesi kiekybine šio kintamojo išraiš-ka galime prognozuoti, kad maksimaliam kraujotakos greičiui padidėjus 1 cm/sek. ŠS [95 proc. PI] nekroziniam enterekolitui sumažėja 0,832 [0,726–0,954] proc. PTTV – 66,7 proc., PNTV – 75,9 proc, TS+ – 2,28: TS– – 0,3

Remdamiesi ROC testu (9 pav.) gavome slenkstinę vidutinio kraujotakos greičio vartų venoje reikšmę – 10,8 cm/sek., t.y., vidutinis kraujotakos greitis <10,8 cm/s buvo 12 (36,4 proc.) naujagimių, kuriems nediagnozuotas nekrozinis enterekolitas ir 20 (69,0 proc.), kuriems jis diagnozuotas (p=0,01). Remdamiesi binarine logistine regresine analize galime prognozuoti, kad nekrozinio enterekolito diagnozės ŠS [95 proc. PI] didesnis 3,889 [1,348–11,216], esant maksimaliam vidutiniam greičiui vartų venoje <10,8 cm/sek. Arba, remdamiesi kiekybine šio kintamojo išraiška galime prognozuoti, kad vidutiniam kraujotakos greičiui padidėjus 1 cm/sek. ŠS [95 proc. PI] diagnozuoti nekrozinį enterekolitą sumažėja 0,796[0,641–0,987] proc. PTTV – 62,5 proc., PNTV – 70 proc. TS+ – 1,19: TS– – 0,49 Remdamiesi ROC testu (9 pav.) gavome slenkstinę tūrinės veninės kraujotakos vartų venoje reikšmę – 36,7 ml/min., t. y. tūrinė veninė kraujotakos vartų venoje <37,0 ml/min. buvo 14 (42,4 proc.) naujagimių, kuriems nediagnozuotas nekrozinis enterokolitas ir 26 (89,7 proc.), kuriems jis diagnozuotas (p<0,001). Remdamiesi binarine logistine regresine analize galime prognozuoti, kad nekrozinio enterekolito diagnozės ŠS [95 proc. PI] didesnis 11,762 [2,959–46,756], esant tūrinei veninei kraujotakai vartų venoje <37,0 ml/min. Arba, remdamiesi kiekybine šio kintamojo išraiška galime prognozuoti, kad vidutiniam kraujotakos greičiui

54

padidėjus 1 ml/min. ŠS [95 proc. PI] galimybė diagnozuoti nekrozinį ente-rekolitą sumažėja 0,918 [0,869–0,97] proc. PTTV – 65,0, PNTV – 86,4 TS+ – 2,11, TS– – 0,18. Remdamiesi Pearson koreliacine analize gavome, kad maksi-malaus bei vidutinio kraujotakos greitis tiesiogiai, reikšmingai tarpusavyje koreliuoja (r=0,952, p<0,001). Tūrinė veninė kraujotaka vartų venoje koreliavo: su maksimaliu kraujotakos greičių – r=0,551, p<0,001, su vidutiniu kraujotakos greičiu – r=0,47, p<0,001. Duomenys pateikti 10 pav.

10 pav. ROC kreivės slenkstinei maksimalaus ir vidutinio kraujotakos greičio, tūrinės veninės kraujotakos vartų venoje reikšmėms nustatyti,

atsižvelgiant į naujagimių nekrozinį enterokolitą

3.2.6. UG doplerografinių matavimų patikimumo vartų venoje įvertinimas Tirtiems naujagimiams maksimalus, vidutinis kraujotakos greitis ir tū-

rinė kraujotaka vartų venoje, jos diametras buvo matuojamas tris kartus. Santykiniam matavimų patikimumui taikėme vidinį klasės koreliacijos koeficientą (angl. intraclass correlation coeficient – ICC) (17 lentelė), ku-riuo tikrinome registruotų rodmenų patikimumą. Kadangi ICC buvo labai dideli (>0,8) kiekvienam parametrui suskaičiavome trijų matavimų vidurkį,

55

kuriuose registruota ne mažiau penkių tyrimo metu registruotų kraujotakos pulsinių bangų kompleksų.

17 lentelė. Tirtų naujagimių arterijos ir venos maksimalaus bei vidutinio kraujotakos greičio, kraujotakos tūrio, diametro matavimų vidinis ir tarpu-savio vidinis klasės koreliacijos koeficientai

Parametras ICC [95 proc. PI] Maksimalus kraujotakos greitis vartų venoje, cm/sek. 0,968 [0,951–0,979] Vidutinis kraujotakos greitis vartų venoje, cm/sek. 0,956 [0,933–0,972] Tūrinė kraujotaka vartų venoje, ml/min. 0,906 [0,856–0,941] Vartų venos enos diametras, cm 0,922 [0,881–0,951]

ICC – vidinis klasės koreliacijos koeficientas, PI – pasikliautinasis intervalas.

3.2.7. AVI santykio indeksas Tyrimo metu palyginome arterinės ir veninės tūrines kraujotakas tarpu-

savyje, tikėdamiesi nustatyti reikšmingus šio santykio pokyčius, turinčius sąsajas su nekroziniu enterokolitu.

Sukurtas AVI (viršutinės pasaito arterijos – vartų venos kraujotakos tūrio) santykio indeksas, kurio nustatyta tyrimo metu skaitinė reikšmė – V(SN) – 1,4 (0,7) (min – 0,33, maks. – 3,59, mediana – 1,29). Duomenys pateikti 11 pav.

11 pav. Tiriamųjų AVI (viršutinės pasaito arterijos – vartų venos

kraujotakos tūrio) santykio indekso histograma

56

Atsižvelgiant į NEK stadiją, AVI indeksas skyrėsi reikšmingai (sirgu-siuosius III stadijos NEK atmetėme, nes n = 2 tiriamieji). Sveikųjų AVI indeksas buvo reikšmingai (p=0,04) mažesnis nei sergančiųjų II stadijos NEK (tarp sveikųjų ir sergančiųjų I stadijos NEK p=0,082). Sveikųjų šio indekso V(SN) buvo 1,23 (0,55) (min – 0,48, maks. – 2,57, mediana – 1,2), sergančiųjų I stadijos NEK – 1,25 (0,58) (min – 0,33, maks. – 2,37, media-na – 1,3), sergančiųjų II stadijos NEK – 1,94(0,96) (min – 0,91, maks. – 3,59, mediana – 1,9). Duomenys pateikti 12 pav.

12 pav. Tiriamųjų AVI indekso pasiskirstymas,

atsižvelgiant į tiriamųjų grupes ap=0,04, remiantis neparametriniu Mann-Whitney testu dviem nepriklausomoms imtims. Pastaba. Mažiausia reikšmė, pirmasis kvartilis, mediana, trečiasis kvartilis, didžiausia reikšmė, reikšmė, nutolusi mažiau kaip 1/2 tarpkvartilinio skirtumo nuo trečiojo kvartilio.

Tirto duomenų rinkinio tirtų sveikųjų AVI indeksas buvo reikšmingai (p=0,05) mažesnis nei sirgusiųjų NEK (atitinkamai: 1,23 (0,55) ir 1,6 (0,81)). Remdamiesi ROC testu (13 pav.) gavome slenkstinę AVI indekso reikšmę – 1,3, t. y. AVI>1,3 turėjo 11 (33,3%) tiriamųjų, kuriems nediag-nozuotas nekrozinis enterekolitas ir 16(59,3proc.), kuriems jis diagnozuotas (p=0,045). Remdamiesi binarine logistine regresine analize galime prog-nozuoti, kad nekrozinio enterokolito diagnozės ŠS [95proc. PI] didesnis

57

2,909 [1,013–8,355], esant AVI indeksui >1,3. Plotas po kreive 64 proc, jautrumas – 59,3 proc., specifiškumas – 66,7 proc. PTTV – 59,3 proc., PNTV – 66,7 proc. TS+ – 1,78: TS– – 0,61. Duomenys pateikti 13 pav.

13 pav. ROC kreivės slenkstinei maksimalaus AVI reikšmei nustatyti

Nagrinėjant AVI indekso pokyčių pasiskiristymą nustatėme tik slenkstinę šio indekso reikšmę nustatant nekrozinį enterokolitą ir lygi 1,3.

NEK sirgusiųjų grupę (n = 33) suskirstėme į dvi atskiras grupes: A gru-pė 16 (55,2 proc.) ir B grupė13 (44,8 proc.). A grupei priskyrėme pacientus, kuriems nustatyta IA, IB ir IIA NEK stadija; antrąjai – IIB ir III stadija sergančius pacientus. Mūsų tikslas – išsiaiškinti, ar tarp šių grupių tirtųjų nustatyta reikšmingų ultragarsinio doplerografinio tyrimo metu nustatytų kraujotakos tyrimo rodmenų skirtumų. Literatūros duomenimis, operuojant naujagimius, kol nėra žarnos perforacijos ir dar neatsirado ligos kompli-kacijų (IIB stadija pagall Bell), tikimybė mirti 1,32 karto mažesnė nei ope-ruojant juos esant III stadijos NEK. Tyrimo metu nustatyti reikšmingai di-desni tūrinės kraujotakos vartų venoje bei vartų venos diametrų vidurkiai A grupėje. Duomenys pateikti 18 lentelėje.

58

18 lentelė. Tirtų naujagimių viršutinės pasaito arterijos ir vartų venos mak-simalaus bei vidutinio kraujotakos greičio, tūrinės kraujotakos ir tirtų krau-jagyslių diametrų matavimų, PI, IR ir AVI indeksų pasiskirstymas, atsižvel-giant į skirtumus tarp A ir B grupių A grupė

(n=16) B grupė (n=13)

V(SN) Maksimalus kraujotakos greitis viršutinėje pasaito arterijoje , cm/sek.

33,0 (11,1) 35,9 (10,2) 0,348

Vidutinis kraujotakos greitis viršutinėje pasaito arterijoje, cm/sek.

18,8 (6,0) 22,0 (6,8) 0,183

Tūrinė kraujotaka viršutinėje pasaito arterijoje, ml/min.

40,1 (22,0) 44,4 (20,5) 0,622

Viršutinės pasaito arterijos diametras, cm 0,21 (0,04) 0,2 (0,03) 0,645 Maksimalus kraujotakos greitis vartų venoje, cm/s

16,0 (4,1) 15,6 (3,2) 0,93

Vidutinis kraujotakos greitis vartų venoje, cm/sek.

10,1 (2,5) 10,2 (2,0) 0,693

Tūrinė kraujotaka vartų venoje, ml/min. 30,8 (7,5) 21,2 (6,9) 0,003 Vartų venos diametras, cm 0,32 (0,06) 0,28 (0,04) 0,054 Hematokritas, proc. 44,6 (5,2) 45,9 (7,6) 0,313 PI indeksas 2,68 (0,94) 2,71 (0,85) 0,863 RI indeksas 0,9 (0,07) 0,92 (0,09) 0,329 AVI indeksas 1,33 (0,64) 2,0 (0,9) 0,068 n (proc.) Sepsis:

nediagnozuotas diagnozuotas

6 (37,5)

10 (62,5)

4 (30,8) 9 (69,2)

0,705

Gestacijos amžius, sav.: <37 >37

14 (87,5) 2 (12,5)

11 (84,6) 2 (15,4)

1,0

Gimimo svoris, g: <1000 1000–1500 >1500

6 (37,5) 5 (31,3) 5 (31,3)

6 (46,2) 5 (38,5) 2 (15,4)

χ=0,986,

lls=2, p=0,611

p reikšmė, remiantis neparametriniu Mann-Whitney testu, dviem nepriklausomoms imtims, *p reikšmė remiantis chi kvadrato nepriklausomumo testu.

59

Tūrinė kraujotaka vartų venoje reikšmingai skyrėsi atsižvelgiant į paly-ginamąsias A ir B grupes. Duomenys pateikiami 14 pav.

14 pav. A ir B grupių naujagimių tūrinės kraujotakos vartų venoje

stačiakampė diagrama p=0,003, lyginat A ir B grupes. Pastaba. Mažiausia reikšmė, pirmasis kvartilis, mediana, trečiasis kvartilis, didžiausia reikšmė.

Remdamiesi ROC (15 pav.) nustatėme slenkstinę tūrinės kraujotakos vartų venoje reikšmę. Nustatėme, kad tūrinė kraujotaka vartų venoje ≤24 ml/min. buvo 3 (18,8 proc.) tirtiesiems A grupėje ir 9 (69,2 proc.) – B grupėje (p=0,01). Remdamiesi prognostine analize nustatėme, kad tūrinė kraujotaka vartų venoje ≤ 24 ml/min. chirurginiam gydymui šansų santykį didina 9,75 [1,743–54,525]. Atlikus statistinę analizę, įrodoma, kad nusta-tant NEK indikacijas chirurginiam gydymui, remiantis tūrine kraujotaka vartų venoje, kad šio tyrimo PTTV – 75,0 proc., PNTV – 76,5 proc. Teigia-mas šio tyrimo tikėtinumo santykis TS+ – 3,69, o neigiamas tikėtinumo santykis TS– 0,38. Tikėtinumo santykis patvirtina chirurginio gydymo būtinumą, lyginant mūsų sudarytas ir tarpusavyje lygintas dvi (A ir B) grupes, vertinant galimą chirurginį gydymą. Duomenys pateikti 15 pav.

60

15 pav. ROC kreivės slenkstinei tūrinės veninės kraujotakos vartų venoje

reikšmei nustatyti, atsižvelgiant į skirtumus tarp A ir B grupių Plotas po kreive 82,7 proc., jautrumas – 69,2 proc., specifiškumas – 81,3 proc. PTTV – 75,0, PNTV – 76,5. TS+ – 3,69; TS– – 0,38.

Diferencijuojant tūrinės kraujotakos vartų venoje slenkstinius tyrimo rodmenis, registruotus atliekant vartų venos ultragarsinį doplerografinį tyrimą, nustatyta 24 ml/min. tūrinė kraujotaka. B tirtųjų grupėje, kurioje buvo sirgę IIB ir III NEK stadija sirgę tiriamieji, tūrinė kraujotaka vartų venoje ≤24 ml/min.

Vertinant A ir B grupių vartų venos diametro rodmenis, nustatėme jo pasiskirstymą. Duomenys pateikti 16 pav.

61

16 pav. A ir B palyginamųjų grupių vartų venų diametro pasiskirstymo

stačiakampė diagrama p=0,05. Pastaba. Mažiausia reikšmė, pirmasis kvartilis, mediana, trečiasis kvartilis, didžiau-sia reikšmė.

Remdamiesi ROC (17 pav.) nustatėme slenkstinę vartų venos diametro reikšmę. Gavome, kad vartų venos diametras <0,33 cm buvo pas 6 (37,5 proc.) A grupės tirtuosius ir 11 (84,6 proc.) – B grupės naujagimius (p=0,01). Remdamiesi prognostine analize gavome, kad vartų venos diametras <0,33 cm chirurginiam gydymui šansų santykį didina 9,167 [1,493–56,295]. Duomenys pateikti 17 pav.

62

17 pav. ROC kreivės slenkstinei venos diametro reikšmei nustatyti

Plotas po kreive 70,9 proc., jautrumas – 84,6 proc., specifiškumas – 37,5 proc. PTTV – 52,4, PNTV – 75,0. TS+ – 1,35: TS– – 0,41.

3.2.8. Tyrimo rodmenys, padedantys prognozuoti ir nustatyti NEK Duomenų dvinarė logistinė regresinė analizė buvo atliekama trimis eta-

pais. Iš pradžių į pirmąjį modelį buvo įtrauktos tik demografinės ir klini-kinės pacientų charakteristikos (gestacijos amžius, lytis, gimimo svoris, HT rodiklis tyrimo dieną, kraujotakos tyrimo duomenys viršutinėje pasaito arte-rijoje ir vartų venoje (kraujagyslių skersmuo, vidutinė, maksimali ir tūrinę kraujotaka juose, pulsacijos ir pasipriešinimo indeksai) ir atlikta duomenų rinkinio lyginamoji analizė, tarp dviejų naujagimių grupių, Šios grupės išskirtos, priklausomai nuo to, ar nustatytas NEK ar ne. Gauto pirminio mo-dulio imtis buvo 62. Atlikę duomenų rinkinio lyginamąją analizę gavome, kad naujagimių, kuriems diagnozuotas ir nediagnozuotas nekrozinis entero-kolitas reikšmingai (p<0,05) skyrėsi gestacijos amžius, sepsio buvimas, maksimalus, vidutinis kraujotakos greitis ir tūrinė kraujotaka vartų venoje, pasipriešinimo ir pulsacijos indeksai viršutinėje pasaito arterijoje. Duome-nys pateikti 19 lentelėje.

63

19 lentelė. Tirtų naujagimių gestacijos amžiaus, sepsio, hematokrito rodik-lis, maksimalus bei vidutinis kraujotakos greitis vartų venoje, tūrinė kraujo-taka vartų venoje, rezistentiškumo, pulsacijos indeksai viršutinėjs pasaito arterijoje, AVI indeksai atsižvelgiant į nekrozinį enterokolitą

Parametrai Tiriamųjų grupės p Sveiki

(n = 33) Sergantys NEK

(n = 29)

Gestacijos amžius, sav., V(SN) 26,8 (2,1)

29,0 (4,8) 0,03

Sepsis, n (proc.) nebuvo buvo

27 (81,8) 6 (18,2)

10 (34,5) 19 (65,5)

<0,001

Hematokritas (proc.), n (proc.) <42 ≥42

17 (51,5) 16 (48,5)

8 (27,6) 21 (72,4)

0,055

Maksimalus kraujotakos greitis vartų venoje, cm/sek., n (proc.)

>17,5 <17,5

22 (66,7) 11 (33,3)

7 (24,1) 22 (75,9)

0,001

Vidutinis kraujotakos greitis vartų venoje, cm/sek., n (proc.)

>10,8 <10,8

21 (63,6) 12 (36,4)

9 (31,0) 20 (69,0)

0,01

Tūrinė kraujotaka vartų venoje, ml/min., n (proc.)

>37 <37

19 (57,6) 14 (42,4)

3 (10,3) 26 (89,7)

<0,001

Pasipriešinimo indeksas viršutinėje pasaito arterijoje, n (proc.)

<0,75 >0,75

30 (90,9)

3 (9,1)

1 (3,7)

26 (96,3)

<0,001

Pulsacijos indeksas viršutinėje pasaito arterijoje, n (proc.)

<1,85 >1,85

26 (78,8) 7 (21,2)

3 (11,1) 24 (88,9)

<0,001

AVI indeksas <1,3 >1,3

22 (66,7) 11 (33,3)

11 (40,7) 16 (59,3)

0,045

V(SN) – vidurkis (standartinis nuokrypis).

Atliekant statistinę duomenų analizę, buvo vertintas regresorių tarpusa-vio koreliacija, ieškant tarpusavyje reikšmingai nesusijusių regresorių. Duo-menys pateikti 20 lentelėje.

64

20 lentelė. Parametrų, reikšmingai prognozuojančių NEK koreliacinė analizė

Parametrai, r; p

Maksimalus kraujotakos greitis vartų

venoje, cm/sek.

Vidutinis kraujotakos greitis vartų

venoje, cm/sek.

Tūrinė kraujotakos vartų venoje,

ml/min.

Pasipriešinimo indeksas viršu-tinėje pasaito

arterijoje

Pulsacijos indeksas viršu-tinėje pasaito

arterijoje

AVI indeksas

Sepsis: nebuvo buvo

r=0,243; p=0,057

r=0,204, p=0,112

r=0,197; p=0,124

r=0,335; p=0,009

r=0,351; p=0,006

r=0,252; p=0,053

Maksimalus kraujotakos greitis vartų venoje, cm/sek.

r=0,903; p<0,001

r=0,318; p=0,012

r=0,268; p=0,038

r=0,399; p=0,002

r=0,003; p=0,98

Vidutinis kraujotakos greitis vartų venoje, cm/sek.

r=0,294; p=0,02

r=0,167; p=0,203

r=0,367; p=0,004

r=0,034; p=0,799

Tūrinė kraujotaks vartų venoje, ml/min.

r=0,39; p=0,002

r=0,371; p=0,003

r=0,341; p=0,008

Pasipriešinimo indeksas viršutinėje pasaito arterijoje

r=0,669; p<0,001

r=0,265; p=0,041

Pulsacijos indeksas viršutinėje pasaito arterijoje

r=0,272; p=0,036

r – Spearman koreliacijos koeficientas, p – reikšmingumo lygmuo.

65

Remdamiesi vienaveiksme binarine logistine regresine analize (21 len-telė), galime prognozuoti, kad naujagimiams NEK diagnozuoti šansų san-tykis didesnis 8,6, jei buvo sepsis, 6,3, jei maksimalaus kraujotakos greitis <17,5 cm/sek., 3,9, jei vidutinis kraujotakos greitis vartų venoje <10,8 cm/sek., 11,8, jei tūrinė kraujotaka vartų venoje <37 ml/min., 260,0, jei pasipriešinimo indeksas >0,75 ir 29,7, jei pulsacijos indeksas >1,85 ir 2,9, jei AVI indeksas >1,3. Duomenys pateikti 21 lentelėje.

21 lentelė. Vienaveiksnė binarinė logistinė regresinė analizė prognozuojanti naujagimių NEK

Parametrai ŠS [95 proc. PI] p reikšmė Gestacijos amžius, sav., V(SN) 1,207 [1,005–1,449] 0,044 Sepsis, n (proc.):

nebuvo buvo

1

8,55 [2,654–27,547]

<0,001 Hematokritas (proc.), n (proc.) <42 ≥42

1

2,789 [0,964–8,071]

0,059

Maksimalus kraujotakos greitis vartų venoje, cm/sek., n (proc.) >17,5 <17,5

1

6,286 [2,057–19,203]

0,001

Vidutinis kraujotakos greitis vartų venoje, cm/sek., n(%) >10,8 <10,8

1

3,889 [1,348–11,216]

0,012

Tūrinė kraujotaks vartų venoje, ml/min., n (proc.) >37 <37

1

11,762 [2,959–46,759]

<0,001

Pasipriešinimo indeksas viršutinėje pasaito arterijoje, n (proc.) <0,75 >0,75

1

260,0 [25,467–2654,4]

<0,001

Pulsacijos indeksas viršutinėje pasaito arterijoje, n (proc.) <1,85 >1,85

1

29,714 [6,888–128,188]

<0,001

AVI indeksas <1,3 >1,3

1

2,909 [1,013–8,355]

0,047

ŠS – šansų santykis, PI – pasikliautinasis intervalas.

66

Įvertinę kintamųjų multikolinearumą pateikiame daugiaveiksnius bina-rinės logistinės regresinės analizės modelius su regresoriais reikšmingai prognozuojančius NEK (22 lentelė). Remiantis logistinės regresinės analizės modelio lygtimi, sudaryti prognoziniai algoritmai, padedantys apskaičiuoti tikimybę NEK progresavimui.

𝑃{𝑦 = 1|𝑥1, … , 𝑥𝑛} =𝑒0𝑎 + 𝑎1𝑥1 + ⋯+ 𝑎𝑛𝑥𝑛

1 + 𝑒0𝑎 + 𝑎1𝑥1 + ⋯𝑎𝑛𝑥𝑛

P{y=1|x1, ..., xn} tikimybė, kad progresuos NEK, kurį prognozuoja parametrai x1, .. xn; aixi – regresijos koeficiento ir veiksnio (požymio) sandauga, e – natūrinio logaritmo pagrindas (2,72), n – veiksnių skaičius. Regresinės analizės modeliai sudaryti 2, lyginant analizuojamus parametrus ir gavus jų reikšmingus skirtumus. Suskaičiuoti β regresijos koeficientai, kurie statistiškai aprašo nagrinėjamų nepriklausomų kintamųjų reikšmin-gumą kintamanjam. Standartizuotas regresijos koeficientas beta (β) leidžia įvertinti nepriklausomų kintamųjų įtakos reikšmingumą priklausomam kintamajam.

Galutinio etapo metu buvo kuriami 2 modeliai, sudaryti iš penkių regresorių: sepsio ir keturių iš atrinktų ultragarsinės viršutinės pasaito arte-rijos ir vartų venos doplerografijos rodmenų. Hematokroto rodiklis UG doplerinio žarnos tyrimo dieną (p=0,044), AVI indeksas (p=0,047), gesta-cijos amžius (p=0,044), vidutinis kraujotakos greitis vartų venoje (p=0,012) prognostinės reikšmės neturėjo, nes šie rodmenys yra multikolinearūs.

Logistinės regresijos modelių charakteristikos pateiktos 22 lentelėje.

67

22 lentelė. Tirtų naujagimių NEK prognostiniai daugiaveiksnės binarinės logistinės regresinės analizės modeliai

Analizuojami požymiai β regresijos koeficientas

ŠS [95 proc. PI]; p reikšmė nekroziniam

enterekolitui 1 modelis Sepsis buvo (x1) 1,882 6,568 [1,183–36,457];

p= 0,031 Tūrinė kraujotaks vartų venoje, ml/min. <37 ml/min. (x2)

2,127 8,392 [1,412–49,869]; p= 0,019

Pulsacijos indeksas viršutinėje pasaito arterijoje >1,85 (x3)

2,96 19,299 [3,724–100,018]; p <0,001

Konstanta = –4,05; p<0,001 2 modelis Maksimalus kraujotakos greitis vartų venoje <17,5 cm/sek. (x1)

1,914 6,782 [2,01–22,881]; p= 0,002

AVI indeksas >1,3 (x2) 1,309 3,703 [1,106–12,391]; p=0,034

Konstanta = –1,841; p=0,002 ŠS – šansų santykis, PI – pasikliautinasis intervalas, β – regresijos koeficientas.

Remiantis daugiaveiksnės binarinės logistinės regresinės analizės mo-deliu, suskaičiavus kiekvieno iš kintamųjų regresijos koeficientą (β) nusta-tėme, kad reikšmingiausi NEK yra sekantys nepriklausomi kintamieji: tūrinė kraujotaka vartų venoje ir pulsacijos indeksas viršutinėje pasaito arterijoje, kurių regresijos koeficientas daugiau 2. Mažau reikšmingi, vertinant regresi-jos koeficientą, yra maksimalus kraujotakos greitis vartų venoje ir nustatytas sepsis. Naujojo mūsų darbo metu skaičiuoto arterijos–venos indekso reikš-mė, mūsų atliktos duomenų analizės metu, mažiausia tarp nagrinėtų nepri-klausomų kintamųjų, tačiau jo vertė yra daugiau nei 1. Žinoma, kad standartizuotojo koeficiento modulis didesnis, tuo ši įtaka rekšmingesnė.

Remiantis 1 daugiaveiksnės binarinės logistinės regresinės analizės mo-deliu (teisingai prognozuoja 86,7 proc., Nagelkerke determinacijos koefi-cientas r2=0,6751, AIC kriterijus = 46,447), galime teigti, kad NEK diag-nozuoti šansų santykį didina 6,6 sepsis, 8,4 tūrinė kraujotaka vartų venoje <37 ml/min. ir 19,3 pulsacijos indeksas viršutinėja pasaito arterijoje >1,85.

Remiantis 2 daugiaveiksnės binarinės logistinės regresinės analizės mo-deliu (teisingai prognozuoja 70,0 proc., Nagelkerke determinacijos koefi-cientas r2=0,297, AIC kriterijus = 71,492), galime teigti, kad NEK diagno-zuoti šansų santykį didina 6,8 maksimalus kraujotakos greitis vartų venoje <17,5, cm/sek., ir 3,7 AVI indeksas >1,3.

68

4. REZULTATŲ APTARIMAS

Nekrozinis enterokolitas yra ūminė chirurginė naujagimių liga, kurios pirmieji išraiškos požymiai yra nespecifiniai [104]. Maisto netoleravimas, pilvo pūtimas, vėmimas skrandžio turiniu, tachipnėja, apnėja, mieguistumas, bradikardija, kūno temperatūros nestabilumas dažnai būna esant jau pradinei ligos stadijai (I stadija pagal Bell klasifikaciją), tačiau tai gali būti ir kitų naujagimiams būdingų būklių ir ligų išraiška (įgimtos žarnyno, kvėpavimo sistemos vystymosi anomalijos arba sepsis, įgimtos širdies ir kraujagyslių sistemos ligos) [106]. Šiuo metu, diagnozuojant NEK, vadovaujamasi Bell klasifikacija, modifikuota M. C. Walsh. Ligos stadijos skirstomos pagal sis-teminius, pilvaplėvės organų būklės ir radiologinius (rentgenologinius) po-žymius. Anksčiau naudotus rentgeno spinduliuote pagrįstus tyrimus, nusta-tant pokyčius pilvaplėvės ertmėje (fiksuota žarnos kilpa, žarnos dalies išsi-pūtimas, pneumatozė), keičia saugesnis ir daugiau informacijos suteikiantis ultragarsinis tyrimo metodas. Nors straipsnių apie ultragarso tyrimo prana-šumą prieš rentgenogramas pakankamai daug, iki šiol echoskopijos prog-nostinė nauda yra kontraversiška ir neaišku kada ir kaip dažnai reikėtų atlikti echoskopinius tyrimus įtariant NEK ir kaip tyrimo radiniai galėtų pasitarnauti terapiniams sprendimams gydant NEK sergančius naujagimius [128]. Šio tyrimo metu bandėme atsakyti į klausimus, ar ankstyva patiks-linta NEK diagnozė, pagrįsta ultragarsinio pilvaplėvės organų doplerinio ty-rimo, padėtų prognozuoti ligos eigą, aktyviau taikyti chirurginį gydymo metodą. Ar aktyvesnis chirurginis gydymas, pagrįstas objektyviais tyrimų rezultatais, padėtų sumažinti operuotų naujagimių, sirgusių NEK, išgyvena-mumą. Taip pat norėjome nustatyti svarbius veiksnius, galinčius turėti įta-kos NEK sergančio naujagimio gydymo taktikos pakeitimams.

Tyrimo metu naujagimius suskirstėme pagal pasaulyje priimtus standar-tus, kurie naudojami ir Lietuvoje. Neišnešiotais naujagimiais laikomi tie, kurie gimę 22–37 gestacijos savaičių. Bene populiariausias neišnešiotų nau-jagimių skirstymas yra pagal jų gimimo svorį: 1) normalaus svorio – dau-giau nei 2500 g; 2) mažo svorio – nuo 1500 iki 2500 g; 3) labai mažo svorio – nuo 1000 iki 1500 g; 4) ypač mažo svorio – 500–1000 g. Mūsų tirtų naujagimių, kuriems buvo atlikta pilvaplėvės organų doplerografija, gesta-cinio amžiaus vidurkis buvo 27,8 sav., iš jų – 93,5 proc. gestacijos amžius nesiekė 37 savaičių. Naujagimiai gimimo metu svėrė nuo 462 g iki 3610 g. Gimę iki 1000 g svorio – 28 naujagimiai, nuo 1000 iki 1500 g – 27 ir svėrę gimimo metu daugiau 1500 g – 7. Tačiau neradome tarpusavio ryšio tarp nekrozinio enterokolito ir gimimo svorio. Tai svarbu paminėti, nes, daugelio autorių duomenimis, NEK iki 7 proc. naujagimių, kurių gimimo svoris iki

69

1500 g, suserga nekroziniu enterokolitu.[9] Ligoninės, kurioje vyko tyrimas, statistikos duomenimis, tiriamuoju laikotarpiu (2010–2014) gydyti 69 naujagimiai, kuriems diagnozuotas NEK, tačiau tik 29 iš jų atliktas UG doplerografinis tyrimas. Taip pat reikėtų atkreipti dėmesį į tai, kad dalis pacientų buvo operuoti, atsiradus peritonito klinikai, nustačius laisvą orą pilvaplėvės ertmėje ir nespėjus atlikti pilvo organų doplerografijos.

Daugumoje atliktų studijų buvo patvirtinta, kad 90 proc. naujagimių, sirgusių nekroziniu enterokolitu, būdingas neišnešiotumas, t. y. jie gimę iki 37 gestacijos savaitės [12–15, 114]. Mūsų tyrime dalyvavę 93,5 proc. nauja-gimių gimę neišnešioti. Literatūros duomenimis nustatyta priklausomybė tarp sirgusiųjų nekrozinio enterokolito mirštamumo ir gimimo svorio bei gestacijos amžiaus [13, 14, 115]. Kanados neonatologų draugijos duome-nimis, net 5,1 proc. naujagimių, kurių gestacijos amžius iki 33 savaičių, sirgo nekroziniu enterokolitu (2003–2008 duomenimis) [18]. Mūsų tirti 4 pacientai gimę išnešioti, tačiau sirgę nekroziniu enterokolitu. Tai sudarė 6 proc. visų tirtų pacientų. Cituojamuoje literatūroje randami pavieniai straipsniai, kuriuose nagrinėjamas nekrozinis enterokolitas išnešiotiems naujagimiams, tačiau tai daugiau aprašomojo atvejų pobūdžio informacija, kurioje bandoma ieškoti sąsajų tarp išnešiotų naujagimių ir mitybos, širdies ir kraujagyslių sistemos būklių ir anomalijų chirurginio gydymo, sepsio. Mirštamumas, operuotų išnešiotų naujagimių, sirgusių NEK, literatūros duomenimis siekia iki 13 proc. Šių naujagimių chirurginio gydymo rezul-tatai žymiai geresni, nes organų funkcinė būklė pakankama, jų organų adap-tacinės galimybės didesnės. Tačiau NEK priežastys išnešiotiems vis dėlto yra tapačios kaip ir mažo gimimo svorio neišnešiotiems naujagimiams. Ši liga išnešiotiems naujagimiams pasireiškia esant sepsiui, policitemijai, įgimtiems širdies ir kraujagyslių sistemos ligoms. Tai sutampa su vienu mūsų atlikto tyrimo rezultatais, kuriame rastas stiprus tarpusavio ryšys tarp HT kiekio (≤ 42 proc.) ir sepsio, o šis veiksnys, t. y. sepsis turi stiprų ryšį su NEK. Ht rodiklis, siekiantis 42 proc. ir daugiau, nustatytas statistiškai. Ma-nome, kad reikėtų aptarti kiek plačiau kraujo klampumą, kurį rodo vienas iš jo viskoziškumo rodiklių – tai hematokritas [124]. Jau 1975 m. Rosema-ry D. publikavo straipsnį, apie galimą ryšį tarp padidėjusio hematokrito rodiklio ir nekrozinio enterokolito [122]. HT yra tik vienas iš dėmenų, kuriuos vertinant sprendžiama apie kraujo komponentų perpylimo būtinumą arba paciento būklę, tačiau mūsų tyrimo metu užregistruoti šio rodiklio pokyčiai, susiję su nekroziniu enterokolitu ir jo išplitimu. Tokius pat duo-menis pateikia ir daugiau autorių [125, 126]. Negalima hematokrito kiekio rodiklį vertinti izoliuotai, būtina ir bendros paciento būklės kontrolė. Ži-noma klinikinė situacija, kai įvykus NEK žarnos perforacijai, audringai vys-tosi peritonitas. Tuo metu kliniškai dažnai kraujyje randama tromboci-

70

topenija, ypač esant ,,pilviniam“ sepsiui. Atlikto tyrimo metu tik keturiems pacientams nustatytas III laipsnio NEK ir jie buvo operuoti, įvykus žarnos perforacijai, todėl teigti, kad trombocitų rodiklio sumažėjimas arba padidė-jimas būdingas naujagimiams, kuriems yra peritonitas, negalima, nes tirtųjų skaičius nepakankamas. Tikėtina, kad tiriant didesnę pacientų imtį, šie rezultatai galėtų būti tikslesni ir konkretesni, nes mūsų tirti tik 29 NEK sergantys naujagimiai (13 – I laipsnio nekroziniu enterokolitu ir 12 – II laipsnio ir minėti 4 – III NEK laipsnis) ir nustatyta, kad naujagimiui patvir-tintas laboratoriškai didesnis nei ≥42 proc. hematokrito rodiklis reikšmingai koreliavo su sepsiu, o sepsio klinika buvo susijusi su nekroziniu enterokolitu (p<0,001). Šių tirtų reikšmių tarpusavio ryšys patvirtina sepsį, kaip svarbų NEK sukeliantį veiksnį [123]. Daugelio naujagimių intensyviosios terapijos ir reanimacijos skyrių duomenimis, naujagimių sepsiui ir nekroziniam enterokolitui tenka didžioji nesėkmingų naujagimių gydymo atvejų.

Literatūros duomenų analizės, kurioje būtų vertinamas pooperacinis sirgusių nekroziniu enterokolitu ir operuotų pacientų mirtingumas, nėra daug. Tikėtina priežastis, su kuria susidūrėme ir mes tyrimo metu, labai nevienalytė ir nepakankama naujagimių imtis. Dažniausiai aprašomos atskiros tiriamųjų grupės: neišnešioti naujagimiai iki 23 gestacijos savaitės, arba gimę nuo 24 iki 34 gestacijos savaitės [132, 133, 135], tačiau ir tapačių imčių tyrimų rezultatai, įvairių autorių duomenimis, skiriasi.

Kiti autoriai chirurginio gydymo rezultatus vertina pagal naujagimio gimimo svorį. 500–750 g gimimo svorio naujagimių mirštamumas nuo NEK siekia 42 proc., tuo tarpu 1251–1500 g gimimo svorio naujagimių mirštamu-mas tik 16 proc. [98, 132]. Tačiau šių duomenų lyginti negalima, nes dažnai tyrimo metu vertinami tik keli veiksniai ir jų santykis su pacientu, sergančiu NEK.

Mes neišskyrėme atskirų operuotų naujagimių grupių, kurias būtų gali-ma apibūdinti pagal jų gimimo svorį ar gestacijos amžių, tačiau iš visų rastų nagrinėjama tema straipsnių surinkome duomenis, kuriuose vertinta tik NEK stadija, kurios metu naujagimiai buvo operuoti. Jei duomenys buvo pateikiami skirtingose gestacinio amžiaus arba gimimo svorio grupėse, apskaičiavome aritmetinį vidurkį, taip panaikindami visų kitų veiksnių įtaką. Tyrimo metu rasti duomenys nenustebino ir patvirtino, kad miršta-mumas operuojant naujagimį, sergantį trečios stadijos NEK, jau esant žar-nos perforacijai ir išsivysčius peritonitui, daugiau nei du kartus didesnis nei operuojant NEK be komplikacijų ir siekia 38,5 proc.

Nekrozinio enterokolito diagnozei patvirtinti kartais reikia turėti daug objektyvių veiksnių, todėl ir papildomi tyrimų rezultatai (pilvaplėvės organų doplerografija) padeda laiku priimti svarbius paciento gydymui sprendimus. 1984 m. Merritt su kolegomis aprašė žarnos sienelės pneumatozę ir rastą orą

71

vartų venoje tirdami ultragarsu [6]. Pirmieji pasiekimai, naudojant šį tyrimą, suteikė galimybes greičiau, paprasčiau ir fiksuoti patologinius pokyčius sergančiųjų NEK pilvaplėvės ertmėje. Ultragarsinis pilvaplėvės organų tyrimas pakankami saugus, pigus, radioaktyvioji spinduliuotė nenaudojama. Šiuo tyrimu nustatomi ir neabejotini NEK požymiai (žarnos sienelės pneumatozė, oras vartų venoje, skysčio sankaupos), bet stebima ir žarnos peristaltika, sienelės sluoksniuotumas, kraujotakos intensyvumas joje.

4.1. Kraujotakos tyrimo rodmenų viršutinėje pasaito arterijoje analizė

Pradėjus taikyti spalvinės doplerografijos bei realaus laiko pilkosios skalės ultragarsinį tyrimą, atsirado galimybė naujagimiams, sergantiems nekroziniu enterokolitu, įvertinti kraujotakos pokyčius, nustatyti šią ligą, stadiją arba prognozuoti gydymą [111, 112]. UG pilvo organų tyrimo metu matomi pokyčiai, būdingi žarnos sienelės uždegimui, žarnos fistulės, skys-čio sankaupos ir realiu laiku išmatuojamas sistolinis, diastolinį kraujotakos greitis ir tūrinė kraujotaka viršutinėje pasaito arterijoje bei vartų venoje. Ty-rimo metu apskaičiuojami ir išvestiniai kraujotakos rodikliai šiose krauja-gyslėse – PI (pulsacijos indeksas) ir RI (pasipriešinimo indeksas), kurių galimi pokyčiai būdingi esamai sutrikusiai kraujotakai, sergančiųjų NEK žarnoje [113].

62 tirtiems pacientams tyrimo metu atlikta viršutinės pasaito arterijos ir vartų venos ultragarsisnė doplerografija, įvertinta žarnos kraujotaka, iš kurių 29 sirgo NEK. Tirtųjų gestacinio amžiaus vidurkis buvo 27,8 savaitės, iš jų – 93,5 proc. gestacijos amžius nesiekė 37 savaičių. Tai sutampa su litera-tūros duomenimis, kuriuose taip pat akcentuojamas neiišnešiotumas, kaip svarbus veiksnys NEK išsivystymui [35]. Titri naujagimiai gimimo metu svėrė nuo 462 iki 3610 g. Naujagimiai, kuriems atliktas UG doplerografins tyrimas, pagal gimimo metu užregistruotą svorį pasiskirstė taip: gimę iki 1000 g svorio – 28 naujagimiai; nuo 1000 iki 1500 g – 27; svėrę gimimo metu daugiau 1500 g – 7. Vertinant koreliaciją tarp tiriamųjų gestacinio amžiaus ir diagnozuoto nekrozinio enterokolito, nustatyta, kad 25 (86,2 proc.) pacientams, kurių gestacinis amžius mažiau 37 savaičių nustatytas nekrozinis enterokolitas. Tačiau tyrimo metu neradome ryšio tarp nekrozinio enterokolito ir gimimo svorio, tačiau koreliacija tarp gestacijos amžiaus ir gimimo svorio nustatyta. Tai svarbu paminėti, nes, daugelio autorių duo-menimis, NEK iki 7 proc. naujagimių, kurių gimimo svoris iki 1500 g [9]. Medicinos statistikos skyriaus duomenimis, tiriamuoju laikotarpiu (2010–2014) LSMUL Kauno klinikų NRITS gydyti 69 sergantieji NEK nauja-gimiai, tačiau žarnyno UG doplerografinis tyrimas atliktas tik 29 naujagi-

72

miams, kuriems diagnozuotas NEK. Aptariami rezultatai atspindi tik tyrime dalyvavusių pacientų grupes.

NEK yra sunki ir didelį mirtingumą sąlygojanti naujagimių liga. Ankstyva ir tiksli diagnozė, laiku pradėtas gydymas yra būtini siekiant page-rinti ligos baigtį. Kliniškai įtariant NEK, diagnozė dažniausiai patvirtinama pilvo rentgenogramos tyrimu, radus žarnų pneumotozę, pneumope-ritoniumą. Didžiausias šio tyrimo trūkumas – tai radiologiškai matomi jau vėlyvi požymiai, kai NEK yra progresavęs ir tai susiję su radioaktyvia spinduliuote. Anksti nustatyta NEK diagnozė, dar prieš žarnos perforaciją, gali reikšmingai sumažinti naujagimių mirtingumą [127].

Patologiniai NEK radiniai yra susiję su išeminiais žarnos pokyčiais (koaguliacine nekroze). Žinoma, kad dažniausiai NEK pažeidžia distalinę ileum ir proksimalinę storosios žarnos dalį, o tai būtent atitinka viršutinės pasaito arterijos „kraujotakos maitinimo zoną“. Tam įtakos gali turėti krau-jotakos sistemos persiorganizavimas, kuris vyksta gimimo metu ir postna-taliniu laikotarpiu [129]. Nors dauguma studijų, kurios tyrinėjo echosko-pinius viršutinės pasaito arterijos (VPA) kraujotakos greičio rodmenis, nurodė padidėjusį kraujotakos greitį naujagimiams, kuriems įtariamas NEK [77, 128], mūsų tyrimo duomenimis, tirtų naujagimių viršutinės pasaito arterijos (VPA) maksimalaus bei vidutinio kraujotakos greičio, kraujotakos tūrio ir arterijos diametro pasiskirstymas, atsižvelgiant į naujagimių nekro-zinį enterekolitą, reikšmingai nesiskyrė. Tai reiškia, kmad tiesioginiai krau-jotakos rodmenys, registruoti tyrimo metu VPA neturėjo reikšmingų sąsajų su NEK. Nenustatėme ir kraujotakos VPA reikšmingų sąsajų su tirtųjų nau-jagimių gimimo svoriu, gestacijos amžiumi, patvirtintu sepsiu, ar HT rodik-liu, registruoto UG doplerografijos tyrimo atlikimo dieną.

Dėl skirtingų pateiktų kraujotakos greičių literatūroje sunku tiksliai atskirti, kur yra riba tarp įtarimų ir patvirtintų NEK atvejų, taip pat nebuvo apibrėžta kraujotakos greičio padidėjimo trukmė VPA. Viena studija, apra-šanti echoskopinius radinius eksperimentiniame triušio modelyje, aptiko tik laikinus VPA kraujotakos greičio ir RI padidėjimus po 1 ir 2 valandų, kai buvo dirbtinai sukeltas NEK [119]. Tokią didelę kraujotakos greičių varia-ciją VPA gali sąlygoti daug veiksnių: vaistai, suvartotas maisto kiekis, tyri-mo laikas atsižvelgiant į maitinimą [130]. Žinoma, kad enterinis maitinimas gerokai padidina maksimalų ir vidutinį kraujotakos greitį viršutinėje pasaito arterijoje, kuris maksimumą pasiekia 45 min. po maitinimo [128]. Todėl mūsų pacientų kraujotakos matavimai buvo atlikti praėjus bent 1 val. po paskutinio maitinimo.

Neišnešioti naujagimiai yra labiau jautrūs hipoksijai ir žarnyno išemijai, nes jų kraujagyslių pasipriešinimo reguliacijos sistemos yra silpniau išsi-vysčiusios [131]. Nesubrendęs žarnynas, didindamas žarnyno kraujotakos

73

tūrį ir aprūpinimą deguonimi, bando kompensuoti taip padidėjusius meta-bolinius išteklius reikalingus augimui. Dėl nevisavertiškos kraujospūdžio autoregulicijos, esant kardiovaskuliniam stresui, naujagimio organizmas ne-sugeba kompensuoti padidėjusių kraujotakos ir deguonies poreikio žarnyne, dėl to vystosi žarnų išemija [129].

Mezenterinės kraujotakos sumažėjimas, esant hipoksijai, gali sąlygoti žarnos sienelės morfologinį pažeidimą. Nors mezenterinės kraujotakos regu-liacijos mechanizmai naujagimiams nėra aiškūs, manoma, kad kraujotaka sutrinka iškart po gimimo daugumai naujagimių, kuriems vėliau išsivysto NEK [108]. Taip pat kelios prospektyviosios studijos nustatė, kad didelis kraujagyslių pasipriešinimas viršutinėje pasaito arterijoje, nustatytas atlie-kant doplerografinį tyrimą pirmąją gyvenimo dieną, yra susijęs su padidė-jusia rizika susirgti NEK [108, 110]. Kadangi NEK yra multifaktorinė liga, viena iš pagrindinių literatūroje aprašomų patofiziologijos hipotezių – žar-nyno išemija, dėl kraujotakos vazokonstrikcijos yra vienas iš esminių veiks-nių naujagimių nekrotinio enterokolito išsivystymui [108]. Kraujotakos pokyčių svarbą, sergant nekroziniu enterokolitu patvirtina faktas, kad 2009–2010 m. pradėti eksperimentiniai tyrimai, kai, sukėlus NEK eksperimenti-niams gyvūnams, buvo pradėta ieškoti kraujotakos pokyčių viršutinėje pa-saito arterijoje ir vartų venoje, būdingų šiai ligai [119]. Šiose kraujagyslėse tirta kraujotaka ir remiantis tyrimų rezultatais, galima teigti, kad PI (pul-sacijos indekso) didėjimas užfiksuotas, esant hipoksiniams – išeminiams procesams žarnoje Tai patvirtina ir mūsų tyrimo metu apskaičiuoti aukšti pasipriešinimo indeksai.

Šis išvestinis rodiklis didesnis naujagimiams, kuriems diagnozuotas NEK. RI viršutinėje pasaito arterijoje buvo reikšmingai (p<0,001) didesnis sirgusiems NEK nei sveikų naujagimių grupėje. Kadangi, mūsų tyrimo duo-menimis, RI tiesiogiai reikšmingai koreliavo su viršutinės pasaito arterijos pulsacijos indeksu (PI) (p<0,001), atitinkamai naujagimių PI buvo reikš-mingai (p<0,001) didesnis tiriamiesiems, kuriems diagnozuotas nekrozinis enterokolitas. E. Robel-Tilling [107] atlikta didelė prospektyvioji studija, kurioje tirti mažo svorio naujagimių VPA kraujotakos parametrų ir enterinio maitinimo netoleravimo sąsaja per pirmąją gyvenimo savaitę. Jie nustatė stiprią koreliaciją tarp patologiškai padidėjusių PI, RI ir mitybos netole-ravimo. Taip pat nustatė, kad sumažėjęs PI yra teigiamas prognostinis požy-mis ir leidžia nustatyti, kada naujagimis pradės toleruos enterinį maitinimą. Kadangi mūsų tirtiems naujagimiams pirmiausia pasireiškė mitybos netole-ravimas ir tik vėliau daliai iš jų – 29 (46,8 proc.) nustatytas NEK, o kitiems jis neišryškėjo ir jie buvo traktuoti kaip kontrolinė sveikų tiriamųjų grupė, mes galime teigti, kad aukšti pasipriešinimo ir pulsacijos indeksai rodo aiškią padidėjusią nekrozinio enterokolito riziką. Kadangi ankstyvas visa-

74

vertis gydymas yra būtinas norint sustabdyti NEK progresavimą [107], todėl labai svarbu identifikuoti kuo ankstesnius ir tikslesnius prognostinius veiks-nius, kol dar neišryškėjo klinikiniai ligos simptomai.Tyrimo metu nusta-tėme, kad pulsacijos indeksas viršutinėje pasaito arterijoje yra reikšmingas nepriklausomas regresorius, prognozuojant nekrozinio enterokolito diag-nozę.

Remdamiesi ROC testu, apskaičiavome slenkstinę pasipriešinimo in-dekso reikšmę – 0,75, t.y. pasipriešinimo indeksas >0,75 buvo 3 (9,1 proc.) naujagimiams, kuriems nediagnozuotas nekrozinis enterekolitas ir net 26 (96,3 proc.), kuriems nekrozinis enterekolitas diagnozuotas (p<0,001). RI jautrumas siekia net 97,7 proc., o specifiškumas – 90,9 proc., o tai rodo šio naujo, iki šiol kituose straipsniuose neaptarto išvestinio kraujotakos VPA rodiklio svarbą. Taip pat apskaičiavome slenkstinę pulsacijos indekso reikš-mę – 1,85. Pulsacijos indeksas >1,85 buvo 7 (21,2 proc.) naujagimiams, kuriems nediagnozuotas nekrozinis enterekolitas ir 24(88,9 proc.), kuriems nekrozinis enterekolitas diagnozuotas (p<0,001). PI jautrumas siekia 90,4 proc., o specifiškumas – 78,86 proc. Mūsų duomenimis, tai pirmoji studija, kuri pateikia slenkstinius VPA kraujotakos echoskopijos tyrimo metu rastus duomenis, kurie padėtų prognozuoti ir atrinkti naujagimius, kuriems yra padidėjusi NEK išsivystymo rizika. Remdamiesi binarine logistine regresine analize, galime prognozuoti, kad nekrozinio enterekolito diagnozės ŠS didesnis net 260, kai RI >0,75 ir didesnis 29,7, kai PI >1,85. Ši studija rodo, kad VPA echoskopinis doplerio tyrimas gali būti naudingas norint identi-fikuoti naujagimius, kuriems yra padidėjusi NEK rizika ir aiškiai numatyti rizikos laipsnį, kuris gali būti būtinas pasirenkant gydymo metodus, infor-muojant tėvus.

Mūsų tirtoje NEK sergančiųjų grupėje (iš viso 29), 13 (21 proc.) nauja-gimių diagnozuotas I laipsnio NEK, 12 (19,4 proc.) II laipsnio, 4(6,5 proc.) III laipsnio NEK, remiantis Bell klasifikacija, kurioje ligos stadijos apibrė-žiamos sisteminių, pilvo ir rentgenologinių požymių derinių. Todėl mano-me, kad naujų NEK požymių paieška ir išaiškinimas yra svarbi priežastimis šiems tyrimams tęsti. Norėdami įvertinti, ar yra ryšys tarp NEK sunkumo, RI ir PI, atlikome Spearmano testo koreliaciją. Kaip jau minėta, pasiprie-šinimo bei pulsacijos indeksai sveikų naujagimių buvo reikšmingai mažesni nei tų, kuriems diagnozuotas I, II, III laipsnio NEK. Naujagimių, kuriems diagnozuotas I laipsnio NEK, pasipriešinimo bei pulsacijos indekso vidur-kiai buvo reikšmingai mažesni lyginant su tais naujagimiais, kuriems diag-nozuotas II laipsnio NEK (p<0,001). Deja, mes negalime lyginti duomenų skirtumų su III laipsnio NEK grupe, nes iš šios grupės dviem pacientams iš keturių, arterinė kraujotaka echoskopijos metu neužfiksuota (tyrimo metu nustatyta VPA trombozė). Mūsų duomenimis, tai pirmieji rezultatai, kurie

75

rodo arterinės kraujotakos skirtumus priklausomai nuo NEK laipsnio. Šie duomenys aktualūs optimizuojant gydymą.

Šioje perspektyviojoje studijoje mes įrodėme, kad žarnyno kraujotakos doplerio echoskopijos tyrimas yra patikimas, saugus ir svarbus, diferenci-juojant naujagimius, turinčius padidėjusią NEK riziką ir sveikus. Išvestinių kraujotakos rodmenų pokyčiai viršutinėje pasaito arterijoje (RI, PI) gali gana tiksliai prognozuoti NEK tikimybę naujagimiams.Tiriamųjų imties trūkumas tyrimo metu (III NEK stadija sirgusiųjų –4 ir kraujotaka VPA neregistruota 2 tirtiesiems) nesudarė galimybės nustatyti PI ir RI pasiskirs-tymą atsižvelgiant į NEK stadijas. Ankstyvas aukštų RI ir PI aptikimas viršutinėje pasaito arterijoje gali paankstinti adekvatų ir laiku pradėtą gydy-mą siekiant išvengti NEK progresavimo ir tolesnių komplikacijų. Kadangi Pi ir RI koreliuoja – tai stipriai, reikšmingai koreliuojantys kintamieji, abiejų sudėti į daugiaveiksnį prognostinį modelį negalime. Be to sergančiųjų NEK RI <0,75 turėjo tik vienas tiriamasis, o visų kitų RI>0,75 ir šis kintamasis daugiaveiksnėje netinka.

4.2. Kraujotakos tyrimo vartų venoje rodmenų analizė

Sergant nekroziniu enterokolitu, atsiranda išeminių žarnos pokyčių, todėl trinka ir veninė kraujotaka, kurią galima fiksuoti vartų venoje. Ieškant informacijos LSMU Publikacijų duomenų bazėje „Medline“ (PubMed), „Cochrane Library“, „UpToDate“ sveikatos informacijos paieškos siste-mose, iki 2015 m. rasti tik du straipsniai, kuriuose publikuojami naujagimių, sergančių NEK, kraujotakos pokyčiai vartų venoje tyrimų duomenys [111, 116]. Mes tyrėme kraujotaką vartų venoje ir jos savitumus visiems tyrime dalyvavusiems 62 pacientams. Ištyrus kraujotaką vartų venoje, galima spręsti apie galimus išeminius pokyčius žarnoje, nes į ją suteka veninis kraujas iš viršutinės ir apatinės pasaito, blužnies, tulžinės, priebambio, kai-riosios ir dešiniosios skrandžio bei prievarčio venų (neporinių pilvaplėvės organų venų).

Šio tyrimo metu nustatėme, kad veninės kraujotakos sulėtėjimas būdin-gas sergantiesiems NEK ir tai sutampa su literatūroje aprašomų analogiškų tyrimo duomenimis [1, 2]. Pradėjus taikyti visceralinių organų neinvazinius ultragarsinius tyrimus, paaiškėjo, kad jie labai informatyvūs diagnozuojant nekrozinį enterokolitą arba stebint jo vystymąsi. JAV atliktų tyrimų duomenimis, kad vartų venos kraujotakos stebėsena svarbi diferencijuojant šią ligą nuo kitų žarnyno ligų arba būklių (žarnyno vazokonstrikcija, kepenų įgimta patologija) [3, 4]. Kraujotakai vartų venoje registruoti yra pakanka-mai geros sąlygos, nes kepenų audinys sudaro gerą akustinį foną išskirti

76

tiriamuosius organus, o pati vena neturi vožtuvų. Nekrozinio enterokolito eiga dažnai būna nenuspėjama, todėl, remiantis UG doplerinio tyrimo duo-menimis, galima geriau atpažinti, sergančiųjų šia liga kraujotakos pokyčius, jie skiriasi ir tarp sergančiųjų skirtingomis šios ligos stadijomis. Remiantis mūsų tyrimo rezultatais, galima teigti, kad sveikų naujagimių kraujotakos tūrio vartų venoje vidurkis buvo reikšmingai didesnis nei tų, kuriems diag-nozuotas I, II arba III laipsnio nekrozinis enterekolitas. Kraujotakos tūris vartų venoje <37 ml/min. užregistruotas visiems naujagimiams, kuriems diagnozuotas II arba III laipsnio NEK. Šio slenkstinio tūrinės kraujotakos rodiklio nustatymas gali būti labai svarbus. Atlikę operuotų naujagimių, sirgusių NEK, gydymo baigčių metaanalizę, nustatėme, kad operuotųjų II NEK stadijos metu išgyvenamumas didesnis. Tai reikštų, kad išmatavus tūrinės kraujotaką vartų venoje ir radus jį mažiau 37 ml/min, jau galima teigti, kad pacientas serga II arba III stadijos NEK. Šie ribiniai kraujotakos duomenys mūsų nustatyti pirmą kartą ir literatūroje nėra aprašyti. Tai galėtų būti vienas motyvų operuoti pacientą, aišku, atsižvelgiant ir į kitus ligos išraiškos požymius.

Tyrimo metu nustatėme, kad naujagimių maksimalus ir vidutinis kraujotakos greitis bei tūrinė kraujotaka vartų venoje reikšmingai skyrėsi tarp sergančiųjų nekroziniu entereokolitu ir sveikų naujagimių. Taip patvir-tina, kad veninės kraujotakos lėtėjimas, užregistruotas UG doplerinio tyrimo metu, yra prognostinis NEK veiksnys. Remiantis išsamia tyrimo metu užregistruotų kraujotakos vartų venoje duomenų analize galima teigti, kad nustatytos slenkstinės kraujotakos vartų venoje reikšmės, kurios svarbios prognozuojant šios sudėtingos etiologijos ligą, jos sunkumą. Kobayashi M ir kt. paskeltas tyrimas (2015), kuriame aprašomas sergančiųjų veninės tūrinės kraujotakos sulėtėjimas, sergant NEK, ir teigiama, kad veninės kraujotakos maksimalus greitis, jo tūrinė kraujotaka blogesnė esant nekrozinio entero-kolitui [111, 116]. Šio publikuoto tyrimo duomenys turi sąsajas su reikšmin-gais kraujotakos vartų venoje rodmenimis, nustatytais mūsų tyrimo metu. Hipotezė, kurią mes iškėlėme prieš pradedami ultragarsinius doplerografi-nius naujagimių, kuriems įtariamas NEK arba jie juo serga, tyrimus, buvo teisinga ir užregistruoti rodmenys reikšmingi NEK diagnostikai ir gydymui. Hipotezės esmė – lėtėjanti kraujotaka vartų venoje – tai reikšmingas NEK prognostinis rodmuo.

Tyrimo rezultatai nuteikė optimistiškai, buvo apdoroti du daugiaveiks-nės binarinės logistinės regresinės analizės modeliai ir viename jų yra tūrinė kraujotaka vartų venoje, užregistruota atliekant UG doplerinį tyrimą. Re-miantis šiuo rodmeniu, galima prognozuoti, kad NEK diagnozės ŠS [95 proc. PI] didesnis 4,684 [1,369–16,024], kai maksimalus kraujotakos greitis

77

venoje <17,5 cm/s ir 9,17 [2,168–38,779] ir kai tūrinė veninė kraujotaka vartų venoje <37,0 ml/min.

Šio tyrimo metu nustatyti slenkstiniai veninės kraujotakos rodmenys, svarbūs prognozuojant NEK diagnozę ir pagrindžiant indikacijas chirurgi-niam gydymui. M. Kobayashi ir kt. duomenimis, vartų venos doplerografija, kurios metu randamas tūrinės kraujotakos sulėtėjimas, yra svarbus veiksnys, rodantis, kad žarnoje vystosi išeminiai pokyčiai. Minėto straipsnio autoriai tyrimo metu matavo kraujotaką vartų venoje kelis kartus ir nustatė jų pokyčius, ryškėjant NEK klinikiniams požymiams [111]. M. Koboyashi ir bendraautorių tyrimo duomenimis, NEK sergančių naujagimių kraujotakos pokyčiai vartų venoje (kraujotakos maksimalus ir vidutinis greitis, tūrinė kraujotaka) sutampa su mūsų tyrimo metu nustatytais kraujotakos vartų venoje rodmenimis. Mūsų tyrimo ir publikuoto tyrimo duomenimis, kraujo tėkmės greitis, pratekančio veninio kraujo tūris mažėja sergant NEK.

Taigi, duomenys patvirtina hipotezę, kad neigiami reologiniai kraujo-takos pokyčiai, t. y. sulėtėjęs kraujotakos greitis vartų venoje yra būdingi sergant NEK. Tyrimo metu nustatytų kraujotakos rodmenų pokyčių svarbą galime pagrįsti jų prognostine verte. Mes nustatėme ir slenkstinę tūrinės kraujotakos vartų venoje reikšmę, kuri yra 36,7 ml/min. Remiantis šio tyrimo duomenimis, galima teigti, kad, esant tūrinei kraujotakai vartų ve-noje <37,0 ml/min., yra tikimybė, kad pacientui bus diagnozuotas NEK, ŠS [95 proc. PI] didesnis 11,762 [2,959–46,756]. Arba, remdamiesi kiekybine šio kintamojo išraiška, galime prognozuoti, kad vidutiniam kraujotakos grei-čiui vartų venoje padidėjus 1 ml/min., ŠS [95 proc. PI] tikimybė nekrozi-niam enterekolitui sumažėja 0,918 [0,869–0,97]. Panašūs rezultatai skelbti ir 2014 m. M. Kobayashi ir kt. autorių, kurie nustatė veninės tūrinės kraujota-kos sulėtėjimą sergančiųjų NEK vartų venoje [111], dar patikimiau pagrįs-dami mūsų hipotezę iškeltą, prieš atliekant tyrimą. Skirtingai nei minėtų autorių publikuotame tyrime, mūsų tyrimo duomenimis, reikšmingos ryšio tarp gimimo svorio ir maksimalaus bei vidutinio kraujotakos greičio vartų venoje bei jos diametro mes neradome. Šie mūsų rezultatų ir literatūros duomenų skirtumai galimi todėl, kad nedidelės tiriamųjų imtys. Tikėtina, kad esant didesnri tiriamųjų imčiai, rezultatai būtu tikslesni. Mūsų tyrimo metu nustatyta, kad maksimalus ir vidutinis kraujotakos greitis taip par reikšmingai skyrėsi tarp sveikų ir sergančių NEK, tačiau šių rodmenų P reikšmė (rodanti gauto ryšio (skirtumo) tikimybę) yra 0,001 ir 0,01. Todėl šie tyrimo rodmenys ir nenagrinėti, sudarant binarinę logistinę regresinę analizę. Kita vertus, šie veiksniai tarpusavyje proklausomi, t.y. multikoli-nearūs. Tūrinė veninė kraujotaka vartų venoje yra nepriklausomas regreso-rius, kurio p < mažiau 0,001. Deja, tyrimų, atliktų veninės kraujotakos vartų venoje naujagimiams, sergantiems NEK, labai mažai ir palyginti juos tarpu-

78

savyje sudėtinga. Tai susiję su pacientų specifine atranka šiam tyrimui, radiologo patirtimi ir sergančiųjų NEK nedidele imtimi. Reikėtų tik atkreipti dėmesį į tai, kad atliktoje japonų mokslininkų studijoje buvo matuojamas vartų venos spindis (S (cm2) 1/4 abπ/4), čia: a – minimalus venos skersmuo, b – maksimalus jos matmuo. Mūsų ir japonų tyrėjų šių duomenų neatitiki-mas tik teorinis, nes galutiniai tyrimo rodikliai (maksimalus, vidutinis krau-jotakos greitis ir tūrinė kraujotaka) tapatūs. Tyrimo metu mes matavome kraujagyslės spindį, o visi kiti reologiniai matavimo rodmenys pateikiami jau apskaičiuoti mūsų tiriamajam automatiškai ultragarsiniame tyrimo aparate gamintojo įrengtos automatinės veiksnių skaičiuoklės. Nustatėme, kad tūrinės kraujotakos viršutinėje pasaito arterijoje pokyčiai neturėjo reikš-mingos priklausomybės su sergančiųjų NEK ligos stadija. Tai galima būtu paaiškinti ir nedidele ligonių imtimi. Kita vertus, nustatėme, kad vartų venos kraujotakos reologiniai rodmenys neturėjo reikšmingos sąsajų su gimimo svoriu, gestacijos amžiumi, sepsiu, Hematokrito rodikliais, registruotais UG tyrimo atlikimo dieną. Tyrimo metu numatėme galimybę patikrinti tūrinių kraujotakų tarpusavio santykį, nes tiesioginio matavimo rodmenys (arteinės kraujotakos viršutinėje pasaito arterijoje ir vartų venoje), vertinant jų pasiskirstymą, atsižvelgiant į NEK ir NEK ligos stadiją, skyrėsi. Šis dviejų kraujotakos rodmenų palyginimas gali atsakyti į mums rūpimus klausimus, susijusius su chirirginio gydymo indikacijų, sergančiųjų NEK, pagrindimu.

4.3. AVI indekso analizė

Tyrimo metu iškelta hipotezė, kad tūrinės kraujotakos viršutinėje pasai-to arterijoje ir vartų venoje lyginamasis išvestinis indeksas gali turėti reikš-mingą sąsają su NEK prognoze, nustatant ligos stadiją. Literatūros duome-nimis, tokio kraujotakos tarpusavio lyginamojo indekso nėra. Šis naujas išvestinis tūrinės kraujotakos viršutinėje pasaito arterijoje ir tūrinės kraujo-takos vartų venoje tarpusavio santykio rodmuo galėtų būti reikšmingas diag-nozuojant naujagimiams NEK. AVI indekso rodmenys apskaičiuoti todėl, kad tyrimo metu mes registravome tūrines kraujotakas viršutinėje pasaito arterijoje ir vartų venoje, o jų palyginimas tapo patraukliu rodmeniu, kuris netyrinėtas ir neaprašytas. Klinikinė šio indekso reikšmė dar neaiški, tačiau surinkti ir statistiškai pagrįsti mūsų tyrimo duomenys pagrindžia tūrinių kraujotakų viršutinėje pasaito arterijoje ir vartų venoje sąsajas su NEK ir indikacijas chirurginiam gydymui. Galimybė patikrinti tūrinių kraujotakų viršutinėje pasaito arterijoje ir vartų venoje santykio, kurį įvardijome AVI indeksu, sąsajas su naujagimių NEK, gali pagrįsti UG doplerinio žarnos kraujotakos tyrimo svarbą.

79

Surinkus tyrimo metu nustatytus tūrinės kraujotakos matavimo duo-menis minėtuose kraujagyslėse, nustatėme, kad šis santykis (jo matematinė išraiška) turi reikšmingą sąsają su nekroziniu enterokolitu ir NEK stadija. Naujas indeksas buvo pavadintas AVI (arterinės veninės kraujotakos indek-sas). Arterinei ir veninei tūrinei kraujotakai įtakos turi daug veiksnių, tačiau mūsų tyrimo tikslas buvo nustatyti reikšmingus kraujotakos pokyčius, kaip veiksnius, galinčius prognozuoti NEK ir patikslinti jo stadiją. Palyginę kraujotakos parametrus viršutinėje pasaito arterijoje ir vartų venoje, nustėme reikšmingus jos santykio pokyčius, kurie dar tiksliau prognozuoja naujagi-mių NEK. Taigi, norime pabrėžti, kad statistiškai reikšmingo AVI indekso skirtumo tarp sveikų ir sergančių I NEK stadijos mes nenustatėme. Tyrimo duomenimis, naujai mūsų apskaičiuoto AVI indekso reikšmė svarbi diagno-zuojant II stadijos NEK. Nustatėme slenkstinę šio indekso reikšmę, kuri buvo 1,3. Tyrimo metu nustatėme, kad tais atvejais, kai indekso reikšmė di-desnė nei 1,3, galima prognozuoti, kad ŠS nustatyti neujagimių NEK didėja 2,909. Šio tyrimo patikimumui apskaičiavome ir tikėtinumo santykį (TS+ – 1,78: TS– – 0,61). AVI indekso statistinis įvertinimas, manome, galėtų būti reikšmingesnis, tiriant didesnę tiriamųjų imtį ir esant mažesnei jų dispersijai tarp grupių (vienoda NEK stadijomis sergančiųjų ir tiriamųjų imtis). Šio tyrimo metu keturiems naujagimiams kliniškai patvirtinta III NEK stadija, tačiau tik dviem registruota kraujotaka viršutinėje pasaito arte-rijoje. Lyginamoji tūrinių kraujotakų analizė viršutinėje pasaito arterijoje ir vartų venoje naujagimiams, sirgusiems III stadijos NEK neatlikta. Atsaky-mo, ar AVI indeksas reikšmingas diagnozuojant III stadijos NEK, mes netu-rime. Maža tiriamųjų, sergančių NEK, imtis yra problema, dėl kurios nega-lima daryti patikimų išvadų ir nustatyti AVI indekso reikšmę, diagnozuojant III stadijos NEK, tačiau galima tik prognozuoti, kad etais atvejais, kai AVI indeksas daugiau nei 1,94, tikėtina III stadijos NEK. Šią išvadą padarėme remdamiesi teoriniu sanprotavimu ir rodmenimis, kurie nustatyti sergan-tiems II stadijos NEK.

4.4. Lyginamųjų grupių tyrimo analizė

Laiku skirtas sergančiųjų NEK chirurginis gydymas, atliktos metaanali-zės duomenimis, 1.32 karto didina pacientų išgyvenamumą [153]. Chirur-ginis šios ligos gydymas, dar neprakiurus žarnai, sudaro sąlygas optimaliai siekti visiško pasveikimo. Literatūroje, aptariant indikacijas chirurginiam gydymui, dažniausiai remiamasi radiologiniais tyrimais (pneumoperitoneu-mas). III stadijos NEK dar vadinama chirurgine NEK stadija, nes jos metu randama laisvo oro pilveplėvės ertmėje. Atliekant apžvalgines pilvo organų

80

rentgenogramas, pacientui tenka ir radioaktyviosios spinduliuotės krūvis. NEK serga naujagimiai, kurių dauguma yra neišnešioti, jų gyvybiniai orga-nai dar nepakankamai išsivystę, jiems nustatytos patologinės būklės (surfak-tanto trūkumas, atviras Botalo latakas ir kt.), todėl ir radioaktyvioji spindu-liuotė naudojama esant griežtoms indikacijoms. Patikimo, paprasto, pigaus ir informatyvaus tyrimo, NEK diagnozės patvirtinimui ir indikacijų chirurgi-niam gydymui nustatyti, paieška užsitęsė iki ultragarsinio pilvaplėvės organų tyrimo atsiradimo. Literatūroje nebediskutuojama apie šio tyrimo galimybes, tačiau ieškoma patikimesnių rodmenų, kurie tiksliau nustatytų NEK, jo stadiją ir indikacija chirurginiam gydymui.

Sąlyginės indikacijos chirurginiam gydymui nustatomos, esant IIB stadijos NEK ir jos patvirtinamos radiologiniais tyrimais (žarnos sienelės pneumatozė, dujos vartų venoje). Mūsų tyrimo metu ieškojome reikšmingų kraujotakos viršutinėje pasaito arterijoje ir vartų venoje slenkstinių rodme-nų, kurie pagrįstų naujagimių, sergančių NEK, chirurginį gydymą.

Tirtuosnaujagimius, kurie sirgo NEK, suskirstėme į dvi grupes. A grupė – visi IA, IB, ir IIB stadijos NEK sergantieji. B grupė – IIB ir III sta-dijos NEK sergntys naujagimiai. Šios dvi grupės reikalingos ieškant tyrimo metu registruotų reikšmingų kraujotakos viršutinėje pasaito arterijoje ir vartų venoje rodmenų, kurie pagrįstu naujagimių NEK chirurginį gydymą. A grupėje buvo 55,2 proc. tirtųjų, B grupėję – 44,8 proc. Tyrimo metu nustatėme, kad reikšmingiausi kraujotakos viršutinėje pasaito arterijoje ir vartų venoje rodmenų skirtumai tarp lyginamųjų grupių yra tūrinė kraujotaka vartų venoje ir vartų venos diametras. Kraujotakos rodmenys viršutinėje pasaito arterijoje, registruoti tiesioginiai ir išvestiniai kraujotakos reologiniai rodikliai neturėjo reikšmingo skirtumo vertinat juos tarp lyginamųjų A ir B grupių. Šios grupės nesiskyrė ir vertinat gestacijos amžių, gimimo svorį, patvirtintą sepsį, ir HT rodiklį, kuris registruotas UG dople-rinio tyrimo atlikimo dieną.

Literatūroje nerasta tokių lyginamųjų grupių ir jų kraujotakos viršuti-nėje pasaito arterijoje ir vartų venoje rodmenų pasiskirstymo, todėl disku-tuoti sudėtinga. Reikia pažymėti, kad tyrimo metu radome reikšmingų rodmenų skirtumų ir nustatėme jų slenkstines vertes, kurios reikšmingos pagrindžiant indikacijas naujagimių NEK gydymui.

Tūrinė kraujotaka vartų venoje reikšmingai skyrėsi tarp A ir B grupių tiriamųjų (p= 0,003). Tyrimo metu nustatėme slenkstinę tūrinės kraujotakos vartų venoje reikšmę, kuri, mūsų tyrimo duomenimis, yra 24 ml/min. (p=0,01). Remdamiesi prognostine analize, galime teigti, kad tūrinė kraujo-taka vartų venoje ≤ 24 ml/min., didina šansų santykį naujagimių NEK chirurginiam gydymui 9,75. Šio tyrimo statistinis patikimumas aukštas: tei-giamas tikėtinumo santykis – 3,69, neigiamas tikėtinumo santykis – 0,38.

81

Tikėtinumo santykis patvirtina chirurginio NEK gydymo būtinumą, lyginant mūsų tyrimo metu sudarytas ir lygintas dvi (A ir B) grupes tiriamųjų.

Tyrimo metu nustatytos slenkstinės tūrinės veninės kraujotakos rodme-nys reikšmingi diagnozuojant NEK ir optimizuojant chirurginį gydymą.

4.5. Kraujotakos viršutinėje pasaito arterijoje ir vartų venoje rodmenų, reikšmingų diagnozuojant NEK, analizė

Mūsų duomenimis, tai pirmoji studija, kuri pateikia aiškius slenkstinius kraujotakos rodmenis, kurie leistų prognuozuoti NEK. Mūsų atliktamo tyrimo metu nagrinėti kraujotakos savitumai, naujagimiams, sirgusiems NEK, viršutinėje pasaito arterijoje ir vartų venoje. Tyrimo metu mes anali-zavome tiesioginio matavimo ir išvestinius kraujotakos VPA ir VV, juos lyginome tarpusavyje, sudarydami dvi tiriamųjų grupes (A ir B), patiks-lindami kraujotakos pokyčius, pagrindžiančius chirurginį NEK gydymą.

Pirmame tyrimo rodmenų analizės etape, nagrinėjant klinikines ir demografines tirtųjų, kuriems atliktas pilveplėvės organų doplerinis tyrimas, juos suskirsčius į dvi grupes (sveiki ir sergantys) ir atlikus lyginamąją analizę, nustatyta, kad sveikųjų grupėje tirti 33 naujagimiai, o sirgusiųjų NEK – 29. Viso tyrimo imtis – 62. Atlikę lyginamąją analizę nustatėme, kad naujagimiams, kuriems diagnozuotas ir nediagnozuotas NEK reikšmingai skyrėsi (p<0,05) gestacijos amžius (p=0,03), sepsio buvimas (p<0,001), maksimalus kraujotakos greitis vartų venoje (p=0,001), vidutinis greitis vartų venoje (p=0,01), tūrinė kraujotaka vartų venoje ( p<0,001), pasiprie-šinimo indeksas viršutinėje pasaito arterijoje (p<0,001) pulsacijos indeksas VPA ( p<0,001), ir naujasis mūsų apskaičiuotas AVI indeksas (p=0,045).

Antrame tyrimo rodmenų regresinės analizės etape ieškojome regre-sorių koreliaciajos ir nustatėme tarpusavyje reikšmingai nesusijusius regre-sorius. Atlikę vienaveiksmę binarinę ligistinę analizę nustatėme, kad NEK diagnozės prognozei reikšmingiausias yra sepsis (ŠS didesnis 8,6), Vertin-dami kraujotakos vartų venoje tyrimo rodmenis, nustatėme, kad diagnozuoti tiriamąjam NEK galima, kai maksimalus kraujotakos greitis vartų venoje mažesnis nei 17,5 cm/sek., šansų santykis didesnis 6,3, jei vidutinis greitis vartų venoje mažesnis nei 10,8 cm/sek. šansų santykis didesnis 3,9, jei tūrinė kraujotaka vartų venoje <37 ml/min., šansų santyskis didesnis 11,8 Analizuodami kraujotakos viršutinėje pasaito arterijoje rodmenis, nusta-tėme, kad tais atvejais, kai pasipriešinimo indeksas viršutinėje pasaito arteri-joje mažesnis nei 0,75 šansų santykis diagnozuoti naujagimių NEK didesnis 260,0, jei pulsacijos indeksas mažesnis nei 1,85, šansų santykis diagnozuoti naujagimių NEK didesnis 29,7. Mūsų tyrimo metu apskaičiuoto naujo AVI

82

indekso reišmė, diagnozuojant naujagimių NEK, taip pat nustata, remiantis binarine regresine analize, t. y. jei AVI indeksas daugiau 1,3, diagnozuoti NEK šansų santykis disdesnis 2,9.

Toliau analizuodami duomenis, sudarėme dvi prognostinės analizės modelius, kuriuos taikant, galima tiksliau diagnozuoti naujagimių NEK.

Kintamųjų reikšmingumui nustatyti mes apskaičiavome ir regresijos koeficientą, kuris patikslino mūsų tyrimo metu iškeltas ir tikrintas hipotezes. Tūrinės kraujotakos vartų venoje regresijos koeficientas – 2,127, pulsacijos indekso viršutinėje pasaito arterijoje regresijos koeficientas – 2,96, o pirmajame logistinės analizės modelyje pateikto požymio, nepriklausomo regresoriaus (sepsis), koeficientas – 1,882. Šie veiksniai turi reikšmingas są-sajas su NEK diagnostika.

Remiantis pirmuoju daugiaveiksnės binarinės logistinės regresinės ana-lizės modeliu (teisingai prognozuoja – 86,7 proc., Nagelkerke determina-cijos koeficientas r2=0,6751, AIC kriterijus = 46,447), galima teigti, kad NEK diagnozuoti šansų santykį didina 6,6 sepsis, 8,4 kraujotakos tūris vartų venoje <37 ml/min. ir 19,3 pulsacijos indeksas >1,85.

Antrajame modelyje analizuoti du požymiai, kurie taip pat patikimai prognozuoja NEK. Maksimalaus kraujotakos greičio sulėtėjimas mažiau 17,5 ml/sek., ir naujas mūsų tyrimo metu apskaičiuotas AVI indeksas, kurio skaitinė išraiška mažiau nei 1,3 Šių požymių regresiniai koeficientai: maksi-malaus kraujotakos greitis < 17,5 ml/sek. – 1,914, AVI indeksas <1,3 – 1309.

Remiantis antruoju daugiaveiksnės binarinės logistinės regresinės ana-lizės modeliu (teisingai prognozuoja 70,0 proc., Nagelkerke determinacijos koeficientas r2=0,297, AIC kriterijus = 71,492), galima teigti, kad NEK diagnozuoti šansų santykį didina 6,8 maksimalus kraujotakos greitis vartų venoje <17,5, cm/sek., ir 3,7 AVI indeksas >1,3.

83

IŠVADOS

1. Viršutinės pasaito arterijos ir vartų venos kraujotakos tyrimų rezultatai neturi sąsajų su naujagimio gestacijos amžiumi, gimimo svoriu, lytimi ir įgimtom būklėm.

2. Pulsacijos indekso padidėjimas daugiau 1,85 viršutinėje pasaito arteri-joje ir tūrinės kraujotakos sumažėjimas vartų venoje mažiau 37 ml/min. yra reikšmingi veiksniai diagnozuojant nekrozinį enterokolitą.

3. Tūrinė kraujotaka vartų venoje mažiau 24 ml/min. yra reikšmingas rodmuo, pagrindžiantis indikacijas chirurginiam nekrozinio enterokolito gydymui.

4. Sepsis, mažėjanti tūrinė kraujotaka vartų venoje ir didėjantis pulsacijos indeksas viršutinėje pasaito arterijoje yra prognostiniai nekrozinio enterokolito rodmenys.

84

STUDIJOS TRŪKUMAS

Tirdami nekroziniu enterokolitu sergančiuosius, susidūrėme su pacientų imties problema, o tai yra daugelyje skelbiamų nekrozinio enterokolito tyri-mų studijų [13]. NEK sergančiųjų būklė gali labai greitai kisti, todėl tyrimo ir gydymo eiga koreguojama dažnai, o prospektyviniai šia liga sergančiųjų tyrimai sudėtingi [121]. Mes atlikome pilvaplėvės organų doplerinį tyrimą 62 pacientams. 29 iš jų buvo nustatytas nekrozinis enterokolitas, tačiau tik keturi operuoti. 2014 m. paskelbtose studijose, kuriose nagrinėjami kraujo-takos pokyčiai vartų venoje, vienoje jų tirti 72 pacientai, kitoje – 24 sirgę NEK ir 25 – kontrolinės grupės tiriamieji [111, 116].

85

PRAKTINĖ DARBO REIKŠMĖ

Remiantis tyrimo duomenimis ir išvadomis, galima pateikti praktines naujagimių nekrozinio enterokolito diagnostikos ir gydymo rekomendacijas. Pacientams, kuriems įtariamas NEK, 60 min. po paskutinio maitinimo tikslinga atlikti pilvaplėvės organų ultragarsinį tyrimą. Ultragarsinės dople-rografijos metu, nustyti kraujotakos būklę viršutinėje pasaito arterijoje ir vartų venoje, registruojant tiesioginio matavimo rodiklius (vidutinis ir mak-simalus kraujotakos greitis viršutinėje pasaito arterijoje ir vartų venoje, tū-rinė kraujotaka tiriamose kraujagyslėse). Nustatyti išvestinius tyrimo rodik-lius viršutinėje pasaito arterijoje (pasipriešinimo ir pulsacijos rodikliai). Šių kraujotakos rodmenų pokyčiai, nustatyti mūsų tyrimo metu, leidžia pagrįsti indikacijas operaciniam gydymui ir patvirtinti naujagimių nekrozinio ente-rokolito diagnozę. Šie kraujotakos pokyčių rodmenys, kartu su įprastu ser-gančiųjų nekroziniu enterokolitu ištyrimu turėtų palengvinti diagnozės patvirtinimą ir optimizuoti chirurginį gydymą.

86

MOKSLINIŲ DARBŲ DISERTACIJOS TEMA SĄRAŠAS

1. Palepšaitis, Arvydas; Uktveris, Rimantas; Getman-Vaitiekūnienė, Anastasija; Barauskas, Vidmantas. Ultragarsinių doplerografinių kraujotakos pokyčių viršutinėje pasaito arterijoje ir vartų venoje naujagimiams, sirgusiems nekro-ziniu enterokolitu, lyginamoji duomenų analizė = Data analysis of doppler ultrasound registered superior mesenterica artery and portal vein blood flow alteration in newborn with nectrotic enteroclitis / Arvydas Palepšaitis, Rimantas Uktveris, Anastasija Getman-Vaitiekūnienė, Vidmantas Barauskas // Lietuvos bendrosios praktikos gydytojas. Kaunas : Vitae Litera. (Moksliniai darbai). ISSN 1392-3218. 2015, t. 19, Nr. 5, p. 297-303 : pav, lent. [Index Copernicus].

2. Palepšaitis, Arvydas; Barauskas, Vidmantas. Veiksniai, turintys įtakos

operuotų naujagimių, sirgusių nekroziniu enterokolitu, chirurginio gydymo metodui, jo apimčiai bei ankstyviesiems gydymo rezultatams (vieno Vaikų chirurgijos centro darbo analizė) = Factors significantly impacting method of surgery, its scope and early treatment results of newborns with necrotizing enterocolitis after surgery (work analysis of one children surgery center) / Arvydas Palepšaitis, Vidmantas Barauskas // Lietuvos bendrosios praktikos gydytojas. Kaunas : Vitae Litera. (Moksliniai darbai). ISSN 1392-3218. 2015, t. 19, Nr. 4, p. 238-243 : pav, lent. [Index Copernicus].

3. Palepšaitis, Arvydas; Kilda, Artūras; Ivanovienė, Rasa; Barauskas, Vidmantas.

Naujagimių nekrozinio enterokolito chirurginio gydymo rezultatai – metaanalizė = Meta analysis of outcomes of surgical intervention in newborns with necrotizing enterocolitis / Arvydas Palepšaitis, Artūras Kilda, Rasa Ivanovienė, Vidmantas Barauskas // Lietuvos akušerija ir ginekologija = Lithuanian obstetrics & gynecology. Kaunas: Vitae Litera. (Moksliniai dar-bai). ISSN 1392-5091. 2014, t. 17, Nr. 3, p. 186-191: pav, lent. [Index Coper-nicus].

4. Palepšaitis, Arvydas; Žilinskaitė, Ramunė; Kilda, Artūras. Neišnešiotų

naujagimių nekrozinis enterokolitas = Necrotic enterocolitis in premature newborns / Arvydas Palepšaitis, Ramunė Žilinskaitė, Artūras Kilda // Lietuvos bendrosios praktikos gydytojas. Kaunas: Vitae Litera. (Šeimos gydytojo stu-dijos). ISSN 1392-3218. 2011, t. 15, Nr. 5, p. 354-361.

87

Parengti pranešimai mokslinėms konferencijoms

1. Palepšaitis, Arvydas; Urbonienė, Aušrinė; Uktveris, Rimantas; Barauskas, Vidmantas. Doplerinės echoskopijos įtaka ankstyvai nekrozinio enterokolito diagnostikai ir gydymo rezultatų prognozei / A. Palepšaitis, A. Urbonienė, R. Uktveris, V. Barauskas // Lietuvos vaikų chirurgų draugijos konferencijos „Lietuvos vaikų chirurgija 2015“; [2015-05-29]: pranešimų tezės / paruošė: A. Urbonienė, V. Barauskas; Lietuvos vaikų chirurgų draugija. Lietuvos sveika-tos mokslų universitetAS. Kauno klinikos. Kaunas: LSMU Vaikų chirurgijos klinika, 2015. p. 17-17.

2. Palepšaitis, Arvydas; Barauskas, Vidmantas. Veiksniai, įtakojantys dėl nekro-

zinio enterokolito operuotų naujagimių, chirurginio gydymo ankstyvuosius rezultatus / A. Palepšaitis, V. Barauskas // Lietuvos vaikų chirurgų draugijos konferencijos „Lietuvos vaikų chirurgija 2015“; [2015-05-29]: pranešimų tezės / paruošė: A. Urbonienė, V. Barauskas; Lietuvos vaikų chirurgų draugija. Lietuvos sveikatos mokslų universitetAS. Kauno klinikos. Kaunas: LSMU Vaikų chirurgijos klinika, 2015. p. 12-12.

3. Lukošiūtė, Aušra; Palepšaitis, Arvydas; Uktveris, Rimantas; Barauskas,

Vidmantas; Viščiulytė, Jurgita. Factors influencing portal vein flow in preterm infants in the early neonatal period / A. Lukosiute, A. Palepsaitis, R. Uktveris, V. Barauskas, V. Visciulyte // The 12th Conference of the Baltic Association of Paediatric Surgeons : May 17-19, 2012, Riga, Latvia : Fianal programme and abstracts / University Children's Hospital of Latvia, Rīga Stradiņŝ univer-sity; Editor: Maija Treilona. Riga : Rīga Stradiņŝ university, 2012. (Varies.), ISBN 978-9984-793-03-0. p. 52, no. O. 31.

4. Viščiulytė, Jurgita; Palepšaitis, Arvydas; Uktveris, Rimantas; Lukošiūtė, Auš-

ra; Barauskas, Vidmantas. Faktoriai, įtakojantys neišnešiotų naujagimių v. portae kraujotaką ankstyvoje naujagimystėje / J. Viščiulytė, A. Palepšaitis, R. Uktveris, A. Lukošiūtė, V. Barauskas // Lietuvos vaikų chirurgų draugijos konferencija „Lietuvos vaikų chirurgija 2012“: pranešimų tezės / paruošė: D. Malcius, V. Barauskas ; Lietuvos vaikų chirurgų draugija. Lietuvos sveikatos mokslų universitetas. Kauno klinikos. Kaunas : LSMU Vaikų chirurgijos klinika, 2012. p. 19.

88

BIBLIOGRAFIJOS SĄRAŠAS

1. Phillip Gordon, MD, PhD, Robert Christensen, MD, Jörn-Hendrik Weitkamp, MD, and Akhil Maheshwari, MDMapping the New World of Necrotizing Enterocolitis (NEC):Review and Opinion of Pediatrics, Tulane School of Medicine, New Orleans, LAWomen’s and Newborn Program, Intermountain Healthcare, Salt Lake City, UTDepartment of Pediatrics, Vanderbilt University Medical Center, Nashville, TNDe-partments of Pediatrics and Pharmacology, University of Illinois at Chicago, Chicago, ILEJ Neonatol Res. ; 2(4): 145–172. 2014

2. Lin P, Stoll B. Necrotizing enterocolitis. Lancet 2006;368:1271–83. 3. Neu J, Walker WA. Necrotizing enterocolitis. N Engl J Med 2011; 364:255–64. 4. Patole S. Prevention and treatment of necrotizing enterocolitis on preterm neonates.

Earl Hum Dev 2007;83:635–42. 5. Yee WH, Soraisham AS, Shah VS, et al. Incidence and timing of presentation of

necrotizinenterocolitis in preterm infants. Pediatrics 2012;129:298–304. 6. Cicero T. Silva Alan Daneman, Oscar M. Navarro , Aideen M. Moore, Rahim

Moineddin, J. Ted Gerstle, Ashok Mittal, Mary Brindle, Monica Epelman Correlation of sonographic findings and outcome in necrotizing enterocolitis. Pediatr Radiol (2007) 37:274–282

7. 1990 m. gruodžio 19 d. Lietuvos sveikatos apsaugos ministro įsakymas Nr. 413 „Dėl naujagimio (vaisiaus) gyvybingumo kriterijų ir registravimo tvarkos pakeitimų” . LR SAM.1991.

8. WHO: recommended definitions, terminology and format for statistical tables related to the perinatal period and use of a new certificate for cause of perinatal deaths. Modification recommended by FIGO as amended October 14, 1976. Acta Obstet Gynecol Scand. 1977; 56(3): 247-53.

9. Akhil Maheshwari, Laura L Corbin, Robert L Schelonka.Neonatal necrotizing enterocolitis 1 Division of Neonatology and Center for Neonatal and Pediatric Gastrointestinal Disease, Department of Pediatrics, University of Illinois at Chicago, IL, 2 Division of Neonatology, Department of Pediatrics, Oregon Health and Sciences University, Portland, OR, USA Research and Reports in Neonatology 2011:1, 39–53

10. JS Dorling, B Manktelow, ES Draper, Antenatal umbilical Doppler abnormalities: an independent risk factorfor early onset neonatal necrotizing enterocolitis in premature infantsVM.Neonatal Unit, Leicester Royal Infirmary, Leicester, UK.Department of Health Sciences, University of Leicester, Leicester, UKActa Pædiatrica2008 97, pp. 327–33111

11. Hsueh W, Caplan MS, Qu XW, Tan XD, De Plaen IG,Gonzalez-Crussi F. Neonatal necrotizing enterocolitis: clinical considerations and pathogenetic concepts. Pediatr Dev Pathol2003;6–23.

12. Stoll BJ, Kanto WP Jr, Glass RI, Nahmias AJ, Brann AW Jr. Epidemiology of necro-tizing enterocolitis: a case control study.J Pediatr 1980; 96: 447–51.

13. Stoll BJ. Epidemiology of necrotizing enterocolitis. Clin Perinatol 1994; 205–18. 14. Llanos AR, Moss ME, Pinzon MC, Dye T, Sinkin RA, Kendig JW. Epidemiology of

neonatal necrotising enterocolitis: a populationbased study. Paediatr Perinat Epidemiol 2002; 16: 342–49.

15. Guthrie SO, Gordon PV, Thomas V, Thorp JA, Peabody J, Clark RH. Necrotizing enterocolitis among neonates in the United States. J Perinatol 2003; 23: 278–85.

16. W Lin, Barbara J StollNecrotising enterocolitisLancet 2006; 368:1271–83.

89

17. Rabl R. Necrotizing enterocolitis in premature infants. Beitr Pathol Anat. 1957; 117:266–282.

18. Eroess A, Loerinczi K, Nemeth N. Enterocolitis necroticans in newborn infants. Kinderarztl Prax. 1959; 27:403–406.

19. Berdon WE, Grossman H, Baker DH, Mizrahi A, Barlow O, Blanc WA. Necrotizing enterocolitis inthe premature infant. Radiology. 1964; 83:879–887.

20. Mizrahi A, Barlow O, Berdon W, Blanc WA, Silverman WA. Necrotizing enterocolitis in the premature infant. J Pediatr. 1965; 66:697–705.

21. Bhandari V, Bizzarro MJ, Shetty A, et al. Familial and genetic susceptibility to major neonatal morbidities in preterm twins. Pediatrics.2006;117(6):1901–1906

22. Treszl A, Heninger E, Kalman A, Schuler A, Tulassay T, Vasarhelyi B. Lower prevalence of IL-4 receptor alpha-chain gene G variant in very-low-birth-weight infants with necrotizing enterocolitis. J Pediatr Surg. 2003;38(9):1374–1378.

23. Heninger E, Treszl A, Kocsis I, Derfalvi B, Tulassay T, Vasarhelyi B.Genetic variants of the interleukin-18 promoter region (-607) influence the course of necrotising enterocolitis in very low birth weight neonates. Eur J Pediatr. 2002;161(7):410–411.

24. Banyasz I, Bokodi G, Vasarhelyi B, et al. Genetic polymorphisms for vascular endothelial growth factor in perinatal complications. Eur Cytokine Netw. 2006; 17(4): 266–270.

25. Moonen RM, Paulussen AD, Souren NY, Kessels AG, Rubio-Gozalbo ME, Villamor E. Carbamoyl phosphate synthetase polymorphisms as a risk factor for necrotizing enterocolitis. Pediatr Res. 2007; 62(2):188–190.

26. Henderson G, Craig S, Baier RJ, Helps N, Brocklehurst P, McGuire W.Cytokine gene polymorphisms in preterm infants with necrotisingenterocolitis: Genetic association study. Arch Dis Child Fetal NeonatalEd. 2009;94(2):F124–F128.

27. Habib Z, Arnaud B, Pascal DL, et al. CARD15/NOD2 is not apredisposing factor for necrotizing enterocolitis. Dig Dis Sci. 2005;50(9):1684–1687.

28. Szebeni B, Szekeres R, Rusai K, et al. Genetic polymorphisms ofCD14, toll-like receptor 4, and caspase-recruitment domain 15 arenot associated with necrotizing enterocolitis in very low birth weight infants. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2006; 42(1): 27–31.

29. Lucas A, Cole TJ. Breast milk and neonatal necrotising enterocolitis. Lancet. 1990; 336(8730):1519–1523.

30. Meinzen-Derr J, Poindexter B, Wrage L, Morrow AL, Stoll B, Donovan EF. Role of human milk in extremely low birth weight infants’ risk of necrotizing enterocolitis or death. J Perinatol.2009;29(1):57–62.

31. Sisk PM, Lovelady CA, Dillard RG, Gruber KJ, O’Shea TM. Earlyhuman milk feeding is associated with a lower risk of necrotizing enterocolitis in very low birth weight infants. J Perinatol. 2007;27(7): 428–433.

32. Updegrove K. Necrotizing enterocolitis: The evidence for use of human milk in prevention and treatment. J Hum Lact. 2004;20(3):335–339.

33. Sangild PT, Siggers RH, Schmidt M, et al. Diet- and colonizationdependent intestinal dysfunction predisposes to necrotizing enterocolitis in preterm pigs. Gastroenterology. 2006;130(6):1776–1792.

34. McGuire W, Bombell S. Slow advancement of enteral feed volumes to prevent necrotising enterocolitis in very low birth weight infants. Cochrane Database Syst Rev. 2008;2:CD001241.

90

35. Quigley MA, Henderson G, Anthony MY, McGuire W. Formula milk versus donor breast milk for feeding preterm or low birth weight infants. Cochrane Database Syst Rev. 2007;4:CD002971.

36. Uauy RD, Fanaroff AA, Korones SB, Phillips EA, Phillips JB,Wright LL. Necrotizing enterocolitis in very low birth weight infants:Biodemographic and clinical correlates. National Institute of ChildHealth and Human Development Neonatal Research Network. J Pediatr. 1991;119(4):630–638.

37. Lambert DK, Christensen RD, Baer VL, et al. Fulminant necrotizingenterocolitis in a multihospital healthcare system. J Perinatol. May 12, 2011.

38. Caple J, Armentrout D, Huseby V, et al. Randomized, controlled trial of slow versus rapid feeding volume advancement in preterm infants. Pediatrics. 2004;114(6):1597–1600.

39. Salhotra A, Ramji S. Slow versus fast enteral feed advancement in very low birth weight infants: A randomized control trial. Indian Pediatr. 2004;41(5):435–441.

40. Krishnamurthy S, Gupta P, Debnath S, Gomber S. Slow versus rapid enteral feeding advancement in preterm newborn infants 1000–1499 g: A randomized controlled trial. Acta Paediatr. 2010;99(1):42–46

41. Mustafa N. Sulemanji a, Humberto Azpurua b, Matthew Suh c, Kristina Potanos a, Ryan Cauley a, Shaun M. Kunisaki d, Biren Modi a, David Zurakowski a,Steven J. Fishman a, Heung Bae Kima Ductus venosus closure results in transient portal hyper-tension—Is this the silent trigger for necrotizingenterocolitis?,Journal of Pediatric Surgery (2013) 48, 2067–2074

42. Kamoji VM, Dorling JS, Manktelow B, Draper ES, Field DJAntenatal umbilical Doppler abnormalities: an independent risk factor for early onset neonatal necrotizing enterocolitis in premature infants..Acta Paediatr. 2008 Mar;97(3):327-31.

43. Salzman NH, Polin RA, Harris MC, et al. Enteric defensin expression in necrotizing enterocolitis. Pediatr Res. 1998;44(1):20–26.

44. Wolfs TG, Derikx JP, Hodin CM, et al. Localization of the lipopolysacchari-derecognition complex in the human healthy and inflamedpremature and adult gut. Inflamm Bowel Dis.2010;16(1):68–75.

45. Puiman PJ, Burger-Van Paassen N, Schaart MW, et al. Paneth cell hyperplasia and metaplasia in necrotizing enterocolitis. Pediatr Res.2011;69(3):217–223.

46. Bevins CL, Salzman NH. Paneth cells, antimicrobial peptides and maintenance of intestinal homeostasis. Nat Rev Microbiol. 2011;9(5): 356–368.

47. Coutinho HB, da Mota HC, Coutinho VB, et al. Absence of lysozyme (muramidase) in the intestinal Paneth cells of newborn infants with necrotising enterocolitis. J Clin Pathol. 1998;51(7):512–514.

48. Schaart MW, de Bruijn AC, Bouwman DM, et al. Epithelial functionsof the residual bowel after surgery for necrotising enterocolitis in human infants. J Pediatr Gastro-enterol Nutr. 2009;49(1):31–41

49. Quigley MA, Henderson G, Anthony MY, McGuire W. Formula milk versus donor breast milk for feeding preterm or low birth weight infants. Cochrane Database Syst Rev. 2007;4:

50. Intestinal microcirculatory dysfunction and neonatal necrotizing enterocolitis ZHANG Hong-yi, WANG Fang and FENG Jie-xiongChinese Medical Journal 2013;126 (9)

51. Cintra A, Martins J, Patricio F, Higa E, Montero E. Nitricoxide levels in the intestines of mice submitted to ischemia and reperfusion: L-arginine effects. Transplant Proc 2008; 40: 830-835.

91

52. van Haver E, Oste M, Thymann T, Sys S, Lamers W, WeynsA, et al. Enteral feeding reduces endothelial nitric oxide synthase in the caudal intestinal microvasculature of pretermpiglets. Pediatr Res 2008; 63: 137-142.

53. Grenz A, Clambey E, Eltzschig H. Hypoxia signaling during intestinal ischemia and inflammation. Curr Opin Crit Care 2012; 18: 178-185.

54. Lim JC1, Golden JM, Ford HR Pediatr Surg Int. 2015 Jun;31(6):509-18. doi: 10.1007/s00383-015-3697-9. 2015 Apr 9.Pathogenesis of neonatal necrotizing enterocolitis.

55. Clark JA, Doelle SM, Halpern MD, Saunders TA, Holubec H, Dvorak K, Boitano SA, Dvorak B. Intestinal barrier failure during experimental necrotizing enterocolitis: protective effect of EGF treatment. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2006; 291(5):G938.

56. Sharma R, Hudak ML, Tepas JJ, et al. Impact of gestational age on the clinical presentation and surgical outcome of necrotizing enterocolitis. J Perinatol 2006; 26: 342-347.

56. Huda S, Chaudhery S, Ibrahim H, Pramanik A. Neonatal necrotizing enterocolitis: clinical challenges, pathophysiology and management. Pathophysiology 2014;

57. Nanthakumar NN, Fusunyan RD, Sanderson I, Walker WA. Inflammation in the developing human intestine: A possible pathophysiologic contribution to necrotizing enterocolitis. Proc Natl AcadSci U S A. 2000;97:6043–8.

58. De la Cochetiere MF, Piloquet H, des Robert C, Darmaun D, Galmiche JP, Roze JC. Early intestinal bacterial colonization and necrotizing enterocolitis in premature infants: The putative role of clostridium. Pediatr Res. 2004;56:366–70.

59. Hunter CJ, Bean JF. Cronobacter: An emerging opportunistic pathogen associated with neonatal meningitis, sepsis and necrotizing enterocolitis. J Perinatol. 2013; 33: 581–5.

60. Mohamed A, ShahCronobacter: an emerging opportunistic pathogen associated with neonatal meningitis, sepsis and necrotizing enterocolitis. Hunter CJ, Bean JF.J Perinatol. 2013 Aug;33(8):581-5.

61. Hunter CJ, Bean JF. Chorioamnionitis as a risk factor for necrotizing enterocolitis: a systematic review and meta-analysisJ Pediatr. 2013 Feb;162(2):236-42.

62. Mohamed A, ShahTransfusion associated necrotizing enterocolitis: a meta-analysis of observational dataPediatrics. 2012 Mar;129(3):529-40.

63. Harsono M, Talati A, Dhanireddy R, Elabiad MT. Are packed red blood cell transfu-sions protective against late onset necrotizing enterocolitis in very low birth weight infants? E-PAS; 2011:509.

64. Frommelt PC, Gerstenberger E, Baffa J, Border WL, Bradley TJ, Colan S et al (2013) Doppler flow patterns in the right ventricleto- pulmonary artery shunt and neo-aorta in infants with single right ventricle anomalies: Impact on outcome after initial staged palliations. J Am Soc Echocardiogr 26:521–529.

65. Mustafa N. Sulemanji a, Humberto Azpurua b, Matthew Suh c, Kristina Potanos a, Ryan Cauley a, Shaun M. Kunisaki d, Biren Modi a, David Zurakowski a, Steven J. Fishman a, Heung Bae Kima Ductus venosus closure results in transient portal hypertension—Is this the silent trigger for necrotizing enterocolitis?Journal of Pediatric Surgery (2013).

66. Viswanathan S, McNelis K, Super D, Einstadter D, Groh-Wargo S, Collin M. A Standardized Slow Enteral Feeding Protocol and the Incidence of Necrotizing Enterocolitis in Extremely Low Birth Weight Infants. JPEN J Parenter Enteral Nutr. 2014 Oct 14.

92

67. F. Gomez Mart, M. Saenz de Pipa, J. Perez Rodrıguez and J. Quero Jimenez F. Gomez Mart, M. Saenz de Pipa, J. Perez Risk factors for the development of necrotizing enterocolitis: A case-control study Department of Neonatology, La Paz University Hospital, Madrid, SpainJournal of Neonatal-Perinatal Medicine 6 (2013) 311–318.

68. Margareta Ahle, MD,a Peder Drott, MD, PhD, and Roland E. Andersson, Epide-miology and Trends of Necrotizing Enterocolitis in Sweden: 1987–2009, MD, PhDcPEDIATRICS Volume 132, Number 2, August 2013.

69. Sankaran K, Puckett B, Lee DSC, et al; Canadian Neonatal Network. Variations in incidence of necrotizing enterocolitis in Canadian neonatal intensive care units. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2004;39(4):366–372.

70. Luig M, Lui K; NSW and ACT NICUS Group. Epidemiology of necrotizing entero-colitis— Part I: changing regional trends in extremely preterm infants over 14 years. J Paediatr Child Health. 2005;41(4):169–173.

71. Guner YS, Friedlich P, Wee CP, Dorey F,Camerini V, Upperman JS. State-basedanalysis of necrotizing enterocolitis outcomes. J Surg Res. 2009;157(1):21–29

72. Holman RC, Stoll BJ, Curns AT, Yorita KL,Steiner CA, Schonberger LB. Necrotising enterocolitis hospitalisations among neonates in the United States. Paediatr Perinat Epidemiol. 2006;20(6):498–506.

73. Llanos AR, Moss ME, Pinzòn MC, Dye T,Sinkin RA, Kendig JW. Epidemiology of neonatal necrotising enterocolitis: a population-based study. Paediatr Perinat Epidemiol. 2002;16(4):342–349.

74. Dilli D, Oguz SS, Ulu HO, et al. Sonographic findings in premature infants with necrotizing enterocolitis. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2009;94:232–3.

75. Braccini G, Lamacchia M, Boraschi P, et al. Ultrasound versus plain film in the detection of pneumoperitoneum. Abdom Imaging 1996;21:404–12.

76. Silva CT, Daneman A, Navarro OM, et al. Correlation of sonographic findings and outcome in necrotizing enterocolitis. Pediatr Radiol 2007;37:274–82.

77. Faingold R, Daneman A, Tomlinson G, et al. Necrotizing enterocolitis: assessment of bowel viability with color Doppler US. Radiology 2005;235:587–94.

78. Deepak Louis, Kanya Mukhopadhyay, Kushaljit Singh Sodhi, Vanita Jain, and Pra-veen KumaSuperior mesenteric artery Doppler is poor at predicting feed intolerance and NEC in preterm small for gestational age neonatesJ Matern Fetal Neonatal Med, 2013; 26(18): 1855–1859.

79. Lindley S, Mollitt DL, Seibert JJ, et al. Portal vein ultrasonography in the early-diagnosis of necrotizing enterocolitis. J Pediatr Surg 1986;21:530–2.

80. Miller SF, Seibert JJ, Kinder DL, et al. Use of ultrasound in the detection of occultbowel perforation in neonates. J Ultrasound Med 1993;12:531–5.

81. Kim WY, Kim WS, Kim IO, et al. Sonographic evaluation of neonates with early-stagenecrotizing enterocolitis. Pediatr Radiol 2005;35:1056–61.

82. Dördelmann M, Rau GA, Bartels D, et al. Evaluation of portal venous gas detectedby ultrasound examination for diagnosis of necrotizing enterocolitis. Arch DisChild Fetal Neonatal Ed 2009;94:F183–7.

83. Dilli D, Oguz SS, Erol R, et al. Does abdominal sonography provide additional infor-mation over abdominal plain radiography for diagnosis of necrotizingenterocolitis in neonates Choi YY.Pediatr Surg Int 2011;27:321

84. Reilly MC, Vohra S, Rac VE, Dunn M, Ferrelli K, Kiss A, Vincer M, Wimmer J, Zayack D, Soll RFNecrotizing enterocolitis in newborns: update in pathophysiology and newly emerging therapeutic strategiesKorean J Pediatr. 2014 Dec;57(12):505-13.

93

85. Kim JK, Kim YS, Yoo HS, Ahn SY, Choi SH, Seo HJ, et al. Analysis of prognostic factors of laparotomy for necrotizing enterocolitis in extremely low birth weight infants. Korean J Pediatr 2010;53:

86. Terrin G, Scipione A, De CurtisUpdate in pathogenesis and prospective in treatment of necrotizing enterocolitis. Biomed Res Int. 2014;2014

87. Hoyos ABReduced incidence of necrotizing enterocolitis associated with enteral administration of Lactobacillus acidophilus and Bifidobacterium infantis to neonates in an intensive care unit..Int J Infect Dis. 1999 Summer;3(4):197-202.

88. Dani C, Biadaioli R, Bertini G, Martelli E, Rubaltelli FF.Probiotics feeding in prevention of urinary tract infection, bacterial sepsis and necrotizing enterocolitis in preterm infants. A prospective double-blind study..Biol Neonate. 2002 Aug; 82(2): 103-8.

89. Bin-Nun A, Bromiker R, Wilschanski M, Kaplan M, Rudensky B, Caplan M, Ham-merman COral probiotics prevent necrotizing enterocolitis in very low birth weight neonates.J Pediatr. 2005 Aug;147(2):192-6.

90. Lin HC, Hsu CH, Chen HL, Chung MY, Hsu JF, Lien RI, Tsao LY, Chen CH, Su BH.Oral probiotics prevent necrotizing enterocolitis in very low birth weight preterm infants: a multicenter, randomized, controlled trial.Pediatrics. 2008 Oct;122(4):693-700.

91. Morgan J, Young L, McGuire W Delayed introduction of progressive enteral feeds to prevent necrotising enterocolitis in very low birth weight infants..Cochrane Database Syst Rev. 2014;12.

92. Intestinal dysbiosis: novel mechanisms by which gut microbes trigger and prevent disease. Underwood MA Prev Med. 2014 Aug;65:133-7.

93. Chen AC, Chung MY, Chang JH, Lin HCPathogenesis implication for necrotizing enterocolitis prevention in preterm very-low-birth-weight infants. J Pediatr Gastro-enterol Nutr. 2014 Jan;58(1):7-11.

94. Colaizy TT. CurrDonor human milk for very low birth weights: patterns of usage, outcomes, and unanswered questions, Curr Opin Pediatr. 2015 Feb 13.

95. Stanger J, Zwicker K, Albersheim S, Murphy JJ Human milk fortifier: an occult cause of bowel obstruction in extremely premature neonates JJ J Pediatr Surg. 2014 May;49(5):724-6.

96. Sharma R, Tepas JJMicroecology, intestinal epithelial barrier and necrotizing entero-colitis. Pediatr Surg Int. 2010 Jan;26(1):11-21.

97. Yigit S. Guner, MD, Nikunj Chokshi, MD, Mikael Petrosyan, MD, Jeffrey S. Upperman, MD, Henri R. Ford, MD, Tracy C. Grikscheit, MDNecrotizing entero-colitis — bench tobedside: novel and emerging strategies Seminars in Pediatric Surge-ry (2008) 17, 255-265.

98. Henry MC, Lawrence Moss R. Surgical therapy for necrotizing enterocolitis: bringing evidence to the bedside. Semin Pediatr Surg 2005;14(3):181-90.

99. Josef N, Walker WA. Necrotizing enterocolitis. N Engl J Med2011;364:255–264. 100. Suply E, Leclair MDSpontaneous Intestinal Perforation and Necrotizing Enterocolitis:

A 16-Year Retrospective Study from a Single Center, Eur J Pediatr Surg. 2015 Feb 2 101. Gfroerer S, Fiegel H, Schloesser RL, Rolle UPrimary laparotomy is effective and safe

in the treatment of necrotizing enterocolitis. World J Surg. 2014 Oct; 102. Hofman FN, Bax NM, Van der Zee DC, et al. Surgery for necrotising enterocolitis:

primary anastomosis or enterostomy? Pediatr Surg Int 2004;20:481-3.

94

103. Muller A1, Schurink M, Bos AF, Hulzebos CV, Martijn A, Hulscher JB Clinical importance of a fixed bowel loop in the treatment of necrotizing enterocolitis.Cir Pediatr. 2013 Aug;24(3).

104. Lambert DK, Christensen RD, Henry E, Besner GE, BaerVL, Wiedmeier SE, Stoddard RA, Miner CA, Burnett J Necrotizing enterocolitis in term neonates: data from amultihospital health-care system. J Perinatol, 2007. 27(7): p.437-43.

105. Lambert DK, Christensen RD, Henry E, Besner GE, BaerVL, Wiedmeier SE, Stoddard RA, Miner CA, Burnett J Necrotizing enterocolitis in term neonates: data from amultihospital health-care system. J Perinatol, 2007. 27(7): p.437-43.

106. Kosloske AM. Epidemiology of necrotizing enterocolitis.Acta Paediatr Suppl, 1994. 396: p. 2-7 Noerr B. Current controversies in the understanding ofnecrotizing entero-colitis. Part 1. Adv Neonatal Care, 2003.3(3): p. 107-20.

107. Robel-Tillig E, Knüpfer M, Pulzer F, Vogtmann C., Blood flow parameters of the superior mesenteric artery as an early predictor of intestinal dysmotility in preterm infants. Pediatr Radiol, 2004. Dec;34(12): p. 958-62

108. Murdoch EM, Sinha AK, Shanmugalingam ST, Smith GC, Kempley ST., Doppler flow velocimetry in the superior mesenteric artery on the first day of life in preterm infants and the risk of neonatal necrotizing enterocolitis. Pediatrics, 2006. 118(5): p. 1999-2003.

109. Frederico CM, Yoshino TS, Alice DD, et al. Ultrasonography in diagnosis of necrotizing enterocolitis. Einstein 2009;7:91–95.

110. Sameh Ahmad Khodair et al.: Color Doppler Blood Flow Indices of the Superior Mesenteric Artery as an EarlyPredictor of Necrotizing Enterocolitis in Preterm Neonates. International Journal of Medical Imaging 2014; 2(2): 39-43.

111. Kobayashi M, Mizuno M, Matsumoto A, Wakabayashi G.Neonatal Portal Venous Blood Flowmetry by Doppler Ultrasound for Early Diagnosis of Ischemia in Intestinal Tract. European Journal of Pediatric Surgery. 2014.

112. Campbell S, Vyas S, Nicolaides KH. Doppler investigationof the fetal circulation. J Perinat Med, 1991. 19(1-2): p. 21-6.

113. Hsueh W, Caplan MS, Qu XW, Tan XD, De Plaen IG,Gonzalez-Crussi F. Neonatal necrotizing enterocolitis: clinical considerations and pathogenetic concepts. Pediatr Dev Pathol 2003; 6: 6–23.

114. Kliegman RM, Jensen HB, eds. Nelson’s Textbook of Pediatrics.18th edn. Phila-delphia: WB Saunders.

115. Fanaroff AA, Stoll BJ,Wright LL, CarloWA, Ehrenkranz RA, Stark AR, et al; NICHD Neonatal Research Network. Trends in neonatal morbidity and mortality for very low birthweight infants. Am J Obstet Gynecol. 2008;196:147 e1-8.

116. Mustafa Ali Akin, Ali Yikilmaz, Tamer Gunes, Dilek Sarici, Levent Korkmaz, M. Adnan Ozturk, and Selim Kurtoglu Quantitative assessment of hepatic blood flow in the diagnosis anmanagement of necrotizing enterocolitis The journal Matern Fetal Neonatal Medicine 2014. February.

117. Smith J, Thyoka M. JWhat role does laparoscopy play in the diagnosis and immediate treatment of infants with necrotizing enterocolitis? Smith J, Thyoka M.J Laparoendosc Adv Surg Tech A. 2013 Apr;23(4):397-401.

118. Corona Bellostas C1, Cañizo López A, Tardáguila Calvo AR, Zornoza Moreno M, Peláez Mata D, Cerdá Berrocal JA, Romero Ruiz RM, Parente Hernández ARole of laparoscopy in premature infants with suspicion of necrotizing enterocolitisCir Pediatr. 2011 Aug; 24(3):151-5.

119. Choi YH, Kim IO, Cheon JE, Kim JE, Kim EK, Kim WS, Yeon KM.Doppler

95

sonographic findings in an experimental rabbit model of necrotizing enterocolitisJ Ultrasound Med. 2010 Mar;29(3):379-86.

120. Bhatt A B, Tank P D, Barmade K B, Damania K R. Abnormal Doppler flow velocimetry in the growth restricted foetus as a predictor for necrotising enterocolitis. J Postgrad Med 2002;48:182

121. Cynthia D. Downard, Elizabeth Renaud, Shawn D. St. Peter, Fizan Abdullah ,Saleem Islame, Jacqueline M. Saito, Martin L. Blakely, Eunice Y. Huang, Marjorie J. Arca, Laura Cassidy, Gudrun Aspelund For the 2012 American Pediatric Surgical Association Outcomes Clinical Trials CommitteeTreatment of necrotizing entero-colitis: an American Pediatric Surgical Association Outcomes and Clinical Trials Committee systematic review Journal of Pediatric Surgery (2012) 47, 2111–2122

122. Rosemary D. Leake; Basil Thanopoulos; Roberta Nieberg, Hyperviscosity Syndrome Associated With Necrotizing EnterocolitisAm J Dis Child. 1975;129(10):1192-1194.

123. Brotschi B1, Baenziger O, Frey B, Bucher HU, Ersch J.JEarly enteral feeding in conservatively managed stage II necrotizing enterocolitis is associated with a reduced risk of catheter-related sepsis Perinat Med. 2009;37(6):701-5. doi: 10.1515/ JPM.2009.129.

124. Derienzo C, Smith PB, Tanaka D, Bandarenko N, Campbell ML, Herman A, Gold-berg RN, CottenCMFeeding practices and other risk factors for developing transfu-sion-associated necrotizing Feeding practices and other risk factors for developing transfusion-associated necrotizing enterocolitis.Early Hum Dev. 2014 May;90(5):237-40.

125. Jonathan Blau, Johanna M. Calo, Donna Dozor, RN, MS, Millicent Sutto, Gad Alpan, and Edmund F. La Gamma, Transfusion-Related Acute Gut Injury: Necrotizing Enterocolitis in Very Low Birth Weight Neonates after Packed Red Blood Cell Transfusion The Journal ofpediatrics March 2011.

126. Thomas Peter Fox and Charles GodavitarneWhat Really Causes Necrotising Enterocolitis? International Scholarly Research Network ISRN Gastroenterology Volume 2012.

127. Epelman, M., et al., Necrotizing enterocolitis: review of state-of-the-art imaging findings with pathologic correlation. Radiographics, 2007. 27(2): p. 285-305.

128. Bohnhorst, B., Usefulness of abdominal ultrasound in diagnosing necrotising enterocolitis. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed, 2013. 98(5): p. F445-50.

129. Schnabl, K.L., et al., Necrotizing enterocolitis: a multifactorial disease with no cure. World J Gastroenterol, 2008. 14(14): p. 2142-61.

130. Havranek, T., Z. Thompson, and J.D. Carver, Factors that influence mesenteric artery blood flow velocity in newborn preterm infants. J Perinatol, 2006. 26(8): p. 493-7.

131. Reber, K.M., C.A. Nankervis, and P.T. Nowicki, Newborn intestinal circulation. Physiology and pathophysiology. Clin Perinatol, 2002. 29(1): p. 23-39.

132. Bell MJ, Ternberg JL, Feigin RD, Keating JP, Marshall R, Barton L, et al. Neonatal necrotizing enterocolitis, therapeutic decisions based upon clinical staging. Ann Surg1978;187:1-7.

133. Guner YS, Friedlich P, Wee CP, Dorey F, Camerini V, Upperman JS. State-based analysis of necrotizing enterocolitis outcomes. J Surg Res 2009;157(1):21-9.

134. Bütter A, Flageole H, Laberge JM. The changing face of surgical indications for necrotizing enterocolitis. J Pediatr Surg 2002;37(3):496-9.

135. Eltayeb A.A., Mostafa M.M., Ibrahim N.H., Eltayeb A.A. The role of surgery in management of necrotizing enterocolitis. International Journal of Surgery 8 (2010) 458-461.

96

136. Tam AL, Camberos A, Applebaum H. Surgical decision making in necrotizing enterocolitis and focal intestinal perforation: predictive value of radiologic findings. J Pediatr Surg 2002;37:1688-9

137. Lee J.S., Polin R.A. Treatment and prevention of necrotizing enterocolitis. Seminars in Neonatology (2003)8, 449–459

138. Moss RL, Dimmitt RA, Henry MC, et al. A meta-analysis of perito-neal drainage versus laparotomy for perforated necrotizing enteroco-litis. J Pediatr Surg 2001; 36(8): 1210-3.

139. Wilson R, Kanto WP Jr, McCarthy BJ, Burton T, Lewin P, Terry J, Feldman RA. Epidemiologic characteristics of necrotizing enterocolitis: a population-based study. Am J Epidemiol. 1981 Dec;114(6):880-7

140. Luig M, Lui K; NSW & ACT NICUS Group. Epidemiology of necrotizing entero-colitis--Part II: Risks and susceptibility of premature infants during the surfactant era: a regional study. J Paediatr Child Health. 2005 Apr;41(4):174-9.

141. Horton KK. Pathophysiology and current management of necrotizing enterocolitis. Neonatal Netw 2005;24(1):37-46.

142. Wendy H. Yee, Amuchou Singh Soraisham, Vibhuti S. Shah, Khalid Aziz, Woojin Yoon, Shoo K. Lee, and the Canadian Neonatal Network Incidence and Timing of Presentation of Necrotizing Enterocolitis in Preterm Infants Pediatrics2012.

143. Tam AL, Camberos A, Applebaum H. Surgical decision making in necrotizing enterocolitis and focal intestinal perforation: predictive value of radiologic findings. J Pediatr Surg 2002;37(12):1688-91

144. L. Berman, R.L. Moss Necrotizing enterocolitis: an update. Semin. Fetal Neonatal Med., 16 (3) (2011), pp. 145–150

145. Gosling RG, King DH. Arterial assessment by Doppler shift ultrasound. Proc R Soc Med 1974; 67: 447–9

146. Pourcelot L. Diagnostic ultrasound for cerebral vascular diseases. In:Donaldi J and Levis S, editors. Present and future of diagnostic ultrasound. Rotterdam: Kooyter; 1976. p. 141–7.

147. WFUMB Symposium on Safety of Ultrasound in Medicine. Conclusions and recommendations on thermal and non-thermal mechanisms for biological effects of ultrasound. Kloster-Banz, Germany. 14–19 April, 1996. World Federation for Ultrasound in Medicine and Biology.Ultrasound Med Biol. 1998;24 Suppl 1:i-xvi, S1-58.

148. Gail R Ter Haar, Marvin C Ziskin, Hans-Dieter Rott, Francis A Duck, Kazuo Maeda-International recommendations and guidelines for the safe use of diagnostic ultra-sound in medicine Stanley B BarnettcorrespondenceemailReceived: December 29, 1999.

149. Eicher C, Seitz G, Bevot A, Moll M, Goelz R, Arand J, Poets C, Fuchs J. Surgical management of extremely low birth weight infants with neonatal bowel perforation: a single-center experience and a review of the literature. Neonatology 2012;101:285.

150. Troy A. Markel, Holly Engelstad, and Brenda B. Poindexter Predicting Disease Severity of Necrotizing Enterocolitis: How to Identify Infants for Future Novel Ther-apies J Clin Neonatol. 2014 Jan-Mar; 3(1): 1–9.

151. Clark RH, Gordon P, Walker WM, Laughon M, Smith PB, Spitzer ARCharacteristics of patients who die of necrotizing enterocolitis. J Perinatol. 2012;32(3):199.

152. Muller A. Schurink M. Bos A.F. Hulzebos C.V. Martijn A. Hulscher J.B.F. Kooi E.M.W. Clinical Importance of a Fixed Bowel Loop in the Treatment of Necrotizing Enterocolitis. Neonatology 2014;105:33-38.

97

PRIEDAI

ULTRAGARSINIO TYRIMO PROTOKOLAS

1. DOKUMENTINĖ ULTRAGARSINIO PILVAPLĖVĖS ORGANŲ TYRIMO DALIS 1.1. Gimimo data, gimimo svoris, gestacijos amžius

..........................................................................................................................................

UG tyrimo data ..........................................................................................................................................

2. Tiriama

kraujagyslė

Kra

ujag

yslė

s ske

rsm

uo

(cm

)

Mak

sim

alus

kra

ujot

akos

gr

eitis

(cm

/s)

Vid

utin

is kr

aujo

tako

s G

reiti

s (cm

/s)

Tūr

inė

krau

jota

ka

(ml/m

in.)

Pasi

prie

šini

mo

inde

ksas

Puls

acijo

s ind

eksa

s

2.1. Viršutinė pasaito arterija

2.2. Vartų vena

3. UG SIMPTOMAI KVADRANTUOSE

UG simptomai Kvadrantai

I II III IV V 2.1. Laisvas skystis pilvaplėvės ertmėje

(0 – nėra, 1 – skaidrus, 2 – drumstas)

2.2. Laisvas oras pilvaplėvės ertmėje (0 – nėra, 1 – yra)

2.3. Žarnų peristaltika (0 – normali, 1 – vangi, 2 – nėra)

98

4. UG SIMPTOMAI ŽARNŲ SEGMENTUOSE

UG simptomai Žarnos segmentai

Klu

binė

žar

na

Akl

oji ž

arna

Kyl

anči

oji s

toro

-si

os ž

arno

s dal

is

Sker

sinė

stor

osio

s ža

rnos

dal

is

Nus

ileid

žian

čioj

i st

oros

ios ž

arno

s da

lis

2.4. Žarnos sienelės storis (mm) 2.5. Žarnos sienelės sluoksniuotumas (0 – yra, 1 – nėra)

2.6. Žarnos peristaltika (0 – normali, 1 – vangi, 2 – nėra)

2.7. Žarnos sienelės pneumatozė (0 – nėra, 1 – yra)

2.8. Ribotas skystis šalia žarnos segmento (0 – nėra, 1 – yra)

99