Reimpresión de:Expert Opin Drug Saf. 2011 Sep;10(5):779-93

Autor: Martin K Church

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w w w . e x p e r t o p i n . c o m

Seguridad y eficacia de bilastina: unnuevo antihistamínico H

1 para el

tratamiento de la rinoconjuntivitisalérgica y la urticaria

on Drug Safety

Artículo original:Safety and efficacy of bilastine: a new H(1)-antihistamine for the treatment of allergic rhinoconjunctivitis and urticaria.Church MK. Expert Opin Drug Saf. 2011 Sep;10(5):779-93 © 2011 Informa UK, Ltd. Copyright de la traducción al castellano © 2011 Content Ed Net S.L. Aun cuando se ha tenido el máximo cuidado en recopilar y revisar la información proporcionada en esta publicación, los autores o los editores no son de ningún modo los responsables del uso de la información, ni tienen obligación de cualquier posible error, omisión o imprecisión en esta publicación, surgida o no por negligencia o por cualquier otra forma planteada a partir de entonces. Nada de lo dispuesto en el presente anuncio excluirá la responsabilidad que no puede ser excluida por la ley. Antes de la prescripción deberá revisarse la información sobre el producto aprobado. ES-FAE-IH-051811-RR

En la traducción en español de esta reimpresión, se han detectado distintas erratas que han sido corregidas. Se ha informado a la editorial y serán publicadas en el artículo original.

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Seguridad y eficacia de bilastina: un nuevo antihistamínico H1 para el tratamiento de la rinoconjuntivitis alérgica y la urticariaMartin K Church†Departamento de Dermatología y Alergia, Centro de Alergia Charité, Charité-Universitatsmedizin Berlin, Berlín, Alemania

Introducción: Los nuevos antihistamínicos H1 deberían ser eficaces para aliviar los síntomas de la enfermedad alérgica, tener una acción de inicio rápido y duración prolongada y no causar sedación ni interacciones con el citocromo P450. Se ha realizado una revisión de bilastina para determinar si el nuevo antihistamínico H1 cumple estos requisitos.Áreas cubiertas: Se realizó una búsqueda en Medline para identificar los es-tudios preclínicos y clínicos de bilastina, complementada con los artículos o resúmenes adicionales citados en las relaciones bibliográficas u obtenidos a partir de fuentes online e informes internos suministrados por Faes Farma. La revisión de estos datos indica que bilastina tiene una alta selectividad por los receptores H1, se absorbe rápida y eficazmente, no es metabolizada y es un sustrato de la glucoproteína P, lo cual limita su paso a través de la barrera he-matoencefálica. En la dosis recomendada de 20 mg, bilastina no tiene efecto sedante, no potencia los efectos del alcohol ni de los sedantes, no altera las pruebas de conducción de vehículos en condiciones reales, no es cardiotóxica y su eficacia es similar a otros antihistamínicos H1 de segunda generación en el tratamiento de la rinoconjuntivitis alérgica y la urticaria.Opinión del experto: Dadas sus características favorables farmacológicas y clínicas, probablemente la bilastina sea especialmente beneficiosa en la ur-ticaria, donde las recomendaciones establecen un aumento de las dosis de antihistamínicos H1 hasta cuatro veces si la dosis habitual es ineficaz.

Palabras clave: rinoconjuntivitis alérgica (allergic rhinoconjunctivitis), bilastina (bilastine), antihista-mínicos H1 (H1-antihistamines), seguridad (safety), urticaria(urticaria)Expert Opin. Drug Saf. 2011 Sep;10(5):779-93

1. Introducción

Los antihistamínicos H1 son agonistas inversos que se combinan y estabilizan la con-formación inactiva de los receptores H1 y, por tanto, interfieren con la acción de la histamina en los receptores H1 [1]. La bilastina (ácido 2-[4-[2-[4-[1-(2-etoxietil)-1H-benzimidazol-2-il] ácido piperidin-1-il]etil]fenil]-2-metilpropanoico; fórmula molecu-lar: C28 H37 N3O3; peso molecular: 463,61 g/mol) es un nuevo antihistamínico H1 no sedante indicado para el tratamiento de la rinoconjuntivitis alérgica y la urticaria [2].

Los antihistamínicos H1 de primera generación, algunos de los cuales están en uso clínico desde los años cuarenta, derivan de similar farmacóforo químico que los anta-gonistas muscarínicos colinérgicos, los ansiolíticos, los antipsicóticos y los antihiper-tensivos [3]. Por consiguiente, los antihistamínicos H1 de primera generación tienen escasa selectividad por los receptores y a menudo interaccionan con los receptores de otras aminas biológicamente activas, lo que provoca efectos antimuscarínicos, anti-α-adrenérgicos y antiserotoninérgicos. También atraviesan con facilidad la barrera

1. Introducción

2. Farmacocinéticaymetabolismodelabilastina

3. Selectividaddebilastinaparalosreceptores

4. Eficaciadebilastina

5. Seguridadneurológica

6. Seguridadcardiovascular

7. SeguridadyacontecimientosadversosenestudiosenFaseIIyIII

8. Conclusiones

9. Opinióndelexperto

Revisión

10.1517/14740338.2011.604029©2011InformaUK,Ltd.ISSN1474-0338Reservadostodoslosderechos:prohibidasureproduccióntotaloparcial

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hematoencefálica donde afectan a la neurotransmisión, indu-ciendo sedación y somnolencia [4-6]. Estos efectos limitan la dosis de estos fármacos y, por tanto, su eficacia.

Un avance fundamental en el desarrollo de antihistamíni-cos se produjo en los años 80 con la introducción de los an-tihistamínicos H1 de segunda generación [7], con una acción mínimamente sedante o no sedante por su penetración limi-tada de la barrera hematoencefálica. Sin embargo, aunque los antihistamínicos H1 de segunda generación son significativa-mente menos sedantes que sus homólogos de primera genera-ción, muchos de ellos penetran en cierta medida en el cerebro, donde pueden causar cierto grado de somnolencia o sopor, sobre todo cuando se utilizan en dosis altas. Según la revisión de 2010 de las recomendaciones de la iniciativa ARIA [8], cualquier nuevo antihistamínico H1 comercializado no debe-ría producir sedación ni interaccionar con el sistema metabó-lico del citocromo P450. También debería poseer un rápido

inicio de acción y una duración prolongada de la actividad y, por supuesto, debería ser eficaz para aliviar los síntomas de las enfermedades alérgicas.

Aunque este artículo se centra principalmente en la segu-ridad de bilastina, se abordarán en primer lugar su inicio de acción y su eficacia en el entorno clínico.

2. Farmacocinética y metabolismo de bilastina

Los estudios farmacocinéticos han demostrado que bilastina se absorbe rápidamente tras su administración oral, a la que sigue un descenso exponencial de la concentración plasmática en las 48 h siguientes (Figura 1). Tras la administración de una dosis oral única de 20 mg a voluntarios sanos, bilastina se absorbe rápidamente, con una concentración plasmática máxima media de 220 ng/ml alcanzada a las 1,3 h. Asimismo se ha demostrado que el volumen de distribución aparente de bilastina es de 1,29 l/kg, con una semivida de eliminación terminal de 14,5 h y una unión a proteínas plasmáticas del 84 - 90% [9].

En dos estudios con dosis únicas realizados en voluntarios sanos se investigó el efecto de la ingestión de alimentos sobre la biodisponibilidad de bilastina 20 mg. La biodisponibilidad se redujo en un 30% cuando bilastina se tomaba con alimen-tos ricos en grasas y en un 25% con comida convencional en comparación con los valores obtenidos en ayunas [2,10]. La administración conjunta de bilastina 20 mg y zumo de pome-lo redujo la biodisponibilidad en un 30%. Este efecto también puede observarse con otros zumos de fruta, aunque el grado de reducción de la biodisponibilidad podría variar entre fabri-cantes y tipos de fruta [2]. El mecanismo responsable de esta interacción es la inhibición de la OATP1A2, que, a diferencia de la glucoproteína P, facilita la captación de fármacos que son sustratos de este polipéptido transportador de aniones orgáni-cos [11]. Estos resultados deben tenerse en cuenta al analizar la administración de bilastina.

2.1 Metabolismo de bilastina2.1.1 Estudio in vitro del metabolismo intestinalSe añadió bilastina (10 - 1000 µM) a cultivos de células Caco-2 previamente sembrados en membranas de policarbo-nato y mantenidos en cultivo durante 15-20 días. Los resul-tados demostraron que no se producían metabolitos como resultado de la actividad metabólica de las células. Además, el uso de 3-metilcolantreno y vitamina D3, inductores del CYP1A1 y del CYP3A4, respectivamente, no indujeron la aparición de metabolitos, lo que indica la ausencia de metabo-lismo intestinal [12].

2.1.2 Estudios in vitro sobre las interacciones con el

citocromo P450 (CYP450)Para evaluar el posible metabolismo in vitro de bilastina, se in-cubaron microsomas hepáticos de origen humano con un alto

Aspectos destacados del artículo.

•LosnuevosantihistamínicosH1debencumplirestrictoscriteriosdeeficaciayseguridadparaqueselesconsidereeneltratamientodelasenfermedadesalérgicas.Bilastinaparececumplirestosrequisitos.

•BilastinatieneunaaltaselectividadporlosreceptoreshistamínicosH1,sufreunmetabolismoprácticamentenuloenlossereshumanos(un99,5%seexcretaintacto),sucapacidadparaatravesarlabarrerahematoencefálicaeslimitadaynointeraccionaconelsistemametabólicodelcitocromoP450.Estaspropiedadesaumentansuperfildeseguridad.

•LosestudiosclínicosindicanquelaeficaciadebilastinaessimilaraladeotrosantagonistasdelosreceptoresH1desegundageneración,comocetirizina,desloratadina,fexofenadinaylevocetirizinaenelaliviosintomáticodelarinoconjuntivitisalérgicaylaurticaria.

•Eliniciodelaacciónyladuracióndelaactividaddelabilastinaseasemejanalosdelacetirizinaylafexofenadina.Encuantoalosefectosadversos,laincidenciadesomnolenciafuesignificativamentemayorenlospacientestratadosconcetirizinaqueconbilastina.

•Bilastinanoafectasignificativamentealrendimientopsicomotor;nopotenciaelefectodepresordelalcoholodelorazepamniafectalacapacidadparaconducir.Bilastinanohademostradocambioscardíacosoelectrocardiográficosenlasdosisestudiadas(incluidasdosissupraterapéuticas),nisiquieraencasodeinteracciónconketoconazol.

•Dadassuscaracterísticasfarmacológicasyclínicasfavorables,seesperaquebilastinadesempeñeunafunciónimportanteeneltratamientodelaurticaria,frentealacual,lasrecomendacionesterapéuticasactualesindicanlaopcióndeaumentarladosisdeantihistamínicohastacuatrovecessilasdosisautorizadasnosoneficaces.

Enesterecuadroseresumenlospuntosfundamentalescontenidosenel

artículo.

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contenido en la enzima CYP450 en presencia y en ausencia de bilastina 20 µM. Bilastina no se metabolizó en estos siste-mas y, además, no indujo ni inhibió las enzimas específicas del CYP450: 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2E1 y 3A4 [13].

2.1.3 Estudios in vitro del metabolismo de bilastina en los

microsomasEl metabolismo in vitro de bilastina se estudió con micro-somas hepáticos obtenidos de ratas, conejos, perros y hu-manos. El metabolismo porcentual medio ± DE de bilasti-na 20 µM fue de 1,06 ± 2,61% en microsomas hepáticos de rata, de 9,14 ± 6,54% en microsomas hepáticos caninos y de 0,46 ± 6,87% en microsomas hepáticos humanos. No se de-tectó metabolismo en microsomas de conejos [13].

2.1.4 Estudio in vivo del metabolismo en ratasEl metabolismo presistémico in vivo también se estudió mediante la administración de una dosis única de bilastina 10 mg/kg a 30 ratas macho Wistar por tres vías, intraarterial, intravenosa y hepatoportal. No se observaron diferencias sig-nificativas en el área bajo la curva (AUC), aclaramiento o volu-men de distribución, lo que indica una contribución muy baja del hígado y el pulmón al metabolismo de la bilastina [14].

2.1.5 Metabolismo y excreción de [14C]-bilastina en

humanosLa absorción, metabolismo y excreción de bilastina se analiza-ron en un estudio en Fase I en seis voluntarios varones sanos. Cada voluntario recibió una dosis oral única de [14C]-bilastina de 20 mg y se recogieron orina y heces secuencialmente duran-te las siguientes 168 h. De la dosis administrada, una media del 67,0% (límites, 53,7 - 76,8%) fue eliminada por las heces y una media del 33,1% (límites, 25,3 - 46,8%) se eliminó en la orina durante el período total de recogida. La radiactividad total recuperada en orina y en heces representa una media de

100,1% (límites, 96,9 - 103,3%) de la dosis administrada al final del período de recogida de 168 h. Asimismo se caracteri-zaron e identificaron los metabolitos en plasma, orina y heces, con las conclusiones de que bilastina no se metaboliza en gra-do significativo en humanos y se elimina principalmente en forma inalterada en orina y heces [14].

2.1.6 Interacción con ketoconazolSe producen interacciones farmacológicas cuando la eficacia o la toxicidad de un fármaco se ve alterada por la administración de otro. Las interacciones farmacocinéticas suelen producirse como consecuencia de un cambio del metabolismo de los fármacos. La Directiva CPMP/EWP/560/95, una directriz para investigar las posibles interacciones farmacológicas, actualizada en el 2010 en el documento EMEA/CHMP/EWP/125211/2010, requiere la evaluación de la vía metabólica del citocromo P450 en todos los nuevos fármacos experimentales. El fármaco empleado en este tipo de estudio, el ketoconazol, es un antimicótico imidazólico que inhibe el citocromo P450 (CYP) 3A4 y el transporte me-diado por la glucoproteína P. La alteración de la actividad del CYP3A4 en el intestino delgado y el hígado puede influir sobre la eliminación presistémica y sistémica del fármaco [15]. Este efecto puede ser de especial interés para los antihistamínicos H1, puesto que la inhibición del metabolismo de otros dos antihis-tamínicos anteriores de segunda generación, la terfenadina y el astemizol, tras la administración concomitante de ketoconazol, inducía cardiotoxicidad [16].

Para evaluar la interacción con ketoconazol, se analizaron la farmacocinética y la seguridad de bilastina en estado esta-cionario después de su administración, en monoterapia o con ketoconazol, a 24 voluntarios sanos en un estudio estándard de interacción, unicéntrico, abierto y de dosis repetidas. Cada sujeto recibió ketoconazol 400 mg una vez al día durante 6 días consecutivos, seguidos de ketoconazol 400 mg junto con bilastina 20 mg una vez al día durante 6 días consecutivos. Después de 1 día de descanso farmacológico sin tratamiento, los voluntarios recibieron bilastina 20 mg una vez al día du-rante 6 días consecutivos.

Cuando se administraron concomitantemente bilastina y ketoconazol, el grado de absorción aumentó significativa-mente, reflejado por el aumento del área bajo la curva de la concentración plasmática de 24 horas (AUC0-24) de 1023 a 2060 ng·h/ml. La duración de bilastina en el plasma, sin em-bargo, no se modificó [17]. Puesto que bilastina no es me-tabolizada por el CYP3A4, estos datos sugieren un efecto inhibidor de ketoconazol sobre la glucoproteína P intestinal, responsable del aumento de la absorción de bilastina [18].

2.1.7 Efecto de la insuficiencia renalSe ha estudiado el efecto de la insuficiencia renal sobre la far-macocinética de bilastina en 24 pacientes: seis controles sanos y seis pacientes en cada categoría de insuficiencia renal: leve, moderada o grave. Las concentraciones plasmáticas medias de bilastina en los pacientes con insuficiencia renal generalmente

50 mg20 mg10 mg5 mg

2,5 mg

48444036322824Tiempo (h)

2016128400,01

0,1

Con

cent

raci

ón p

lasm

átic

a (n

g/m

l)

10

100

1000

1

Figura 1. Concentraciones plasmáticas de bilastina durante 48 horas tras la administración de dosis orales únicas en el nivel especificado.Datos de [9].

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fueron superiores a las del grupo control durante las primeras 12 horas después de la administración de la dosis. Sin embar-go, el aumento del AUC se mantuvo dentro del margen de seguridad (dentro del intervalo de confianza del 95% después de una dosis oral de bilastina 80 mg). En todos los sujetos, la excreción urinaria de bilastina fue esencialmente completa en el período final de recogida 48 a 72 h. Después de simular cinco dosis repetidas de bilastina 20 mg, no se observó ningún patrón de acumulación en ninguno de los grupos. La conclu-sión general del modelo farmacocinético fue que podían ad-ministrarse, de forma segura y eficaz, dosis orales de bilastina y pautas posológicas similares, con independencia de la tasa de filtrado glomerular [2].

2.2 Conclusiones sobre el metabolismo y la excreciónLos estudios farmacocinéticos preclínicos y clínicos han de-mostrado que bilastina tiene una cinética dosis-dependiente después de la administración oral. La bilastina se elimina inal-terada en un 99,5%; un 33% se excreta en orina y un 67%, en heces. La ausencia de metabolismo indica que es sumamente improbable que bilastina esté implicada en interacciones far-macológicas en las que participe el citocromo P450. Además, bilastina es un sustrato de la glucoproteína P. El riñón es la vía principal de eliminación de las concentraciones de bilastina que alcanzan la circulación sistémica. Aunque no hay necesi-dad específica de ajustar la dosis de bilastina en la insuficien-cia renal, se evitarán los fármacos o alimentos que inhiben la glucoproteína P intestinal, especialmente en pacientes tratados con dosis más elevadas y en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave.

3. Selectividad de bilastina por los receptores

3.1 Estudios preclínicosLos objetivos principales de los estudios preclínicos in vitro son establecer que un fármaco experimental tenga una alta afinidad por los receptores H1 de la histamina, pero escasa o nula actividad frente a los receptores de otras aminas y péptidos. El primero de ellos se estableció para bilastina al demostrar la inhibición dosis-dependiente de la unión es-pecífica de [3H]-pirilamina a los receptores H1 de histamina en el cerebelo de cobaya [19]. Los valores medios de Ki y pKi de 44,15 ± 6,08 y 7,37 ± 0,06 nM indicaron que la afinidad de bilastina por el receptor H1 es aproximadamente 3 y 5 veces superior a la de cetirizina y fexofenadina, res-pectivamente. Se confirmaron estos resultados en cultivos de células renales embrionarias humanas. Por el contrario, bilastina, en una concentración de 100 µM no modificó significativamente las curvas de concentración - respuesta inducidas por serotonina, bradicinina, leucotrieno D4, clo-ruro cálcico, acetilcolina, noradrenalina e isoproterenol en diferentes órganos aislados de ratas, cobayas y conejos, lo que indica la ausencia de actividad antagonista en los recep-tores 5-HT2A, receptores de bradicinina B1, receptores de

LTD4, receptores de calcio voltaje-dependientes de tipo N, receptores muscarínicos M2 y M3 y receptores adrenérgicos α1 y β2 [20]. Además, en un estudio en líneas celulares C6 de glioma de rata con expresión estable de cada uno de los cinco receptores muscarínicos humanos (M1-M5) se demos-tró que bilastina tenía una actividad antimuscarínica escasa o nula [20]. Estos estudios preclínicos aportan pruebas de que bilastina es un antihistamínico H1 con una alta selec-tividad por los receptores H1 y escasa o nula afinidad para otros tipos de receptores.

3.2 Evaluación clínica de la actividad anticolinérgicaLa posible actividad anticolinérgica de bilastina se evaluó en un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, unicéntrico, cruzado, en el que 20 voluntarios sanos recibieron dosis de bilastina de 20, 40 y 80 mg/día durante 7 días [21]. Se realizaron registros de reactividad pupilar los días 1 y 7 de cada período de tratamiento, antes de la administración y 1, 2, 4, 6, 8 y 24 horas después de la administración del fármaco. No se observaron efectos significativos sobre la reactividad pupilar con ninguna dosis de bilastina en ninguno de los puntos cro-nológicos valorados.

3.3 Conclusiones de los estudios de la selectividad por los receptoresLos estudios de unión a receptores demuestran que bilastina tiene una afinidad elevada por el receptor H1 de histamina y que presenta interacciones insignificantes con los receptores de otras aminas. Además, bilastina carece de los efectos secun-darios anticolinérgicos asociados a los antihistamínicos H1 de primera generación.

4. Eficacia de bilastina

Los estudios preclínicos in vitro y en modelos experimenta-les con animales han demostrado que bilastina es un poten-te antihistamínico H1 [19,22]. Esta afirmación está avalada por la valoración de bilastina en ensayos clínicos controla-dos con placebo.

En un estudio cruzado y doble ciego en el que 75 volunta-rios alérgicos se sometieron a una prueba de provocación con polen de gramíneas en la Vienna Challenge Chamber se demos-tró que bilastina tenía una eficacia similar a la de la cetirizina y fexofenadina sobre los síntomas nasales, aunque fexofenadina fue menos eficaz el día 2 (22 – 26 h después de la dosis), lo que sugiere que la duración de su acción es más breve que la de bilastina y cetirizina [23]. Estos resultados coinciden con los de otros estudios realizados en pacientes con rinitis alér-gica estacional. En el primero de estos estudios, un ensayo de 14 días, doble ciego, controlado con placebo, multicéntrico en el que participaron 721 pacientes en ocho países europeos [24], bilastina 20 mg una vez al día, fue significativamente más eficaz que placebo para reducir los síntomas nasales y no nasales, aliviar las molestias asociadas a la rinitis y mejorar las

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puntuaciones de los cuestionarios de calidad de vida relaciona-dos con la rinoconjuntivitis. Además, la eficacia de bilastina no fue diferente de la de desloratadina 5 mg una vez al día en el tratamiento sintomático de la rinitis alérgica estacional. Tan-to bilastina como desloratadina mostraron un perfil de acon-tecimientos adversos semejante al de placebo. En el segundo estudio, un ensayo de 14 días, doble ciego, controlado con placebo en el que participaron 683 pacientes en 61 centros de Europa [25], bilastina 20 mg una vez al día, fue significativa-mente superior al placebo y equivalente a cetirizina 10 mg para aliviar los síntomas de la rinitis alérgica estacional, aunque su perfil de acontecimientos adversos fue significativamente más favorable que el de cetirizina; menos pacientes en el grupo de bilastina experimentaron somnolencia.

En un estudio en Fase I en el que participaron 21 volun-tarios varones sanos, una dosis única de 20 mg de bilastina disminuyó la superficie de los habones inducidos por his-tamina en un 91 ± 2% y la de los eritemas en un 95 ± 1%, 4 horas después de la administración. En comparación, la inhibición de los habones y eritemas con una dosis única de cetirizina 10 mg fue del 77 ± 8% y del 86 ± 4%, res-pectivamente. Los valores de los dos fármacos del estudio no difirieron significativamente [26]. Estos resultados se confirmaron en un estudio clínico con 525 pacientes con urticaria crónica idiopática en los que bilastina 20 mg una vez al día, alivió significativamente los síntomas en compa-ración con placebo (p < 0,001) y mostró una eficacia similar a la de levocetirizina [27].

5. Seguridad a nivel del sistema nervioso central

Los antihistamínicos H1 de primera generación atraviesan con facilidad la barrera hematoencefálica. Su propensión a interfe-rir con la neurotransmisión de histamina mediada por recep-tores H1 en el SNC induce somnolencia, sedación y fatiga, con el consiguiente deterioro de la función cognitiva, la memoria y el rendimiento psicomotor. Además, los efectos antihistamíni-cos H1 sobre el cerebro son principalmente responsables de la toxicidad potencialmente mortal de los antihistamínicos H1 de primera generación en caso de sobredosis.

Sin embargo, aunque los antihistamínicos H1 de segunda generación son significativamente menos sedantes que sus ho-mólogos de primera generación, muchos penetran en cierta medida en el cerebro, donde pueden causar cierto grado de somnolencia, sobre todo cuando, se utilizan en dosis altas. Por ejemplo, la exploración mediante tomografía por emisión de positrones (PET) del cerebro humano demostró que una dosis oral única de cetirizina 10 y 20 mg producía una ocupación del 12,5 y del 25,2% de los receptores H1 en las cortezas pre-frontal y cingulada, respectivamente [28]. Estas observaciones explican los resultados clínicos repetidos de una superior inci-dencia de somnolencia o fatiga con cetirizina que con placebo [29-32]. Por el contrario, la ocupación de los receptores H1

por fexofenadina determinada mediante PET fue insignifi-cante (-0,1%) y, en las pruebas psicomotrices, fexofenadina no difirió significativamente de placebo [33]. Además, se ha demostrado que fexofenadina carece de efectos sobre el siste-ma nervioso central incluso en dosis supraterapéuticas de hasta 360 mg [34].

En la década de los 90, se puso de manifiesto que el moti-vo principal de la reducción de la penetración cerebral de los antihistamínicos H1 de segunda generación estribaba en que el paso a través de la barrera hematoencefálica estaba sujeta al control de proteínas transportadoras activas, incluida la bomba excretora ATP-dependiente, la glucoproteína P [35-37]. Tam-bién resultó evidente que los antihistamínicos diferían en su es-pecificidad como sustrato de la glucoproteína P; en particular, fexofenadina es un buen sustrato [38].

Estos estudios destacan la necesidad de un nuevo antihista-mínico H1 que sea un buen sustrato de la glucoproteína P para minimizar la penetración cerebral. Sin embargo, la interacción con la glucoproteína P no es el único factor limitante de la penetración cerebral; también parecen participar otros facto-res como la permeabilidad intrínseca y la unión plasmática y tisular cerebral [39]. Por consiguiente, se realizó una serie de investigaciones para determinar los posibles efectos de bilastina sobre el SNC.

5.1 Estudios preclínicos5.1.1 Estudios in vitro en células Caco para evaluar la inte-racción con la glucoproteína PSe realizaron estudios iniciales para analizar el paso de bilas-tina a través de las membranas biológicas en monocapas de células Caco-2 [40]. Las células Caco-2, células inmortaliza-das de adenocarcinoma colorrectal humano, se emplean de forma generalizada en los análisis in vitro para predecir la tasa de absorción de un fármaco a través de la barrera epitelial intestinal [41]. Los resultados de bilastina (10 - 1000 µM) demostraron una permeabilidad secretora 5 veces superior a la absortiva, lo que indica que, como la fexofenadina [42], bilastina es un sustrato de alta capacidad para uno o más sis-temas de transporte. Estos resultados se confirmaron al ob-servar que verapamilo, un inhibidor de la glucoproteína P, y naringina, uno de los principio activos del zumo de pomelo, influían sobre la permeabilidad de bilastina y fexofenadina; en menor medida influían probenecid, un inhibidor de la proteína transportadora de aniones orgánicos (OATP, orga-nic anion transporting polypeptides), y MK-571, un inhibidor asociado a la proteína de multirresistencia a fármacos (MRP, multidrug resistance-associated protein).

5.1.2 Estudios in vivo en ratas para evaluar la interacción

con la glucoproteína PSe ha estudiado en ratas el potencial de la glucoproteína P para modificar la farmacocinética de bilastina in vivo utilizando valspodar, un potente inhibidor de la glucoproteína P [43]. La hipótesis del estudio establecía que la inhibición inducida

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por valspodar, de la actividad de la glucoproteína P presen-te en las células epiteliales intestinales, aumentaría la absor-ción de bilastina si esta fuera un sustrato de la glucoproteí-na P. Los resultados demostraron que, tras la administración oral de valspodar 10 mg/kg en grupos de 4 a 5 ratas Wistar macho, las concentraciones plasmáticas máximas de bilastina administrada en dosis de 20 mg/kg, aumentaron 7,9 veces, de 0,70 ± 0,06 a 6,25 ± 0,53 µg/ml (media ± EEM); esta di-ferencia fue estadísticamente significativa (p < 0,05). El área bajo la curva (AUC) obtenida durante el período de observa-ción de 8 h también aumentó significativamente 6,7 veces, de 62,2 ± 10,4 y 471,6 ± 30,8 µg/ml (p < 0,05).

Este estudio preclínico demuestra claramente que bilastina es un buen sustrato de la glucoproteína P, lo que limitaría su paso a través de la barrera hematoencefálica.

5.1.3 Estudios in vivo en ratas para evaluar la distribución

tisular de [14C]- bilastinaPara evaluar el patrón de distribución tisular de bilastina en ratas, se administró [14C]-bilastina 20 mg/kg por vía oral. En diversos puntos cronológicos entre 15 minutos y 366 horas después, se sacrificó a los animales y se prepararon secciones de cuerpo entero para estudios de autorradiografía. Las secciones obtenidas a los 15 minutos demostraron principalmente distri-bución esofágica y gástrica que, a los 30 min, había alcanzado el intestino y empezaba a acumularse en los tejidos. La sección más relevante se tomó a las 2 h (Figura 2). En esta sección, se observaba una intensa radiactividad asociada al tracto gastro-intestinal y al hígado, así como radiactividad difusa en todos los demás tejidos. Sin embargo, no se observó radiactividad en el cerebro [44].

Estos datos respaldan las predicciones establecidas a partir del estudio descrito con valspodar, según las cuales, el paso de bilastina a través de la barrera hematoencefálica es limitado.

5.2 Estudios clínicos5.2.1 Evaluación de los efectos sobre el SNC en humanosEl efecto de bilastina sobre el SNC en humanos se evaluó en un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, unicéntrico y cruzado [21]. Se administró bilastina en dosis de 20, 40 y 80 mg/día durante 7 días a un grupo de 20 volunta-rios sanos. Los efectos sobre el SNC se evaluaron en función de los resultados obtenidos en las pruebas objetivas de rendi-miento psicomotor y a partir de escalas de evaluación subjetiva del estado de ánimo los días 1 y 7 de cada tratamiento antes de la administración del fármaco y 1, 2, 4, 6, 8 y 24 horas des-pués de la administración del mismo. Se utilizó como control positivo hidroxizina en dosis de 25 mg/día. El período de de-puración farmacológica entre cada tratamiento fue de 15 días.

Las pruebas objetivas evaluaron cuatro dominios indepen-dientes: actividad motora, percepción, atención e integración asociativa. La actividad motora se evaluó mediante la prueba motoras fina (FMT, fine motoric test), que mide la capacidad para los movimientos rápidos y precisos y requiere una bue-na coordinación visual-manual. La percepción se evaluó por medio de la prueba de la frecuencia crítica de la fusión de la intermitencia. La atención se evaluó mediante la prueba de cancelación ‘d2’ (D2T), que determina la atención y el reco-nocimiento de la información sensorial. Las habilidades aso-ciativas se evaluaron mediante el tiempo de reacción simple (SRT, simple reaction time), que mide la velocidad con que un paciente responde a una señal sensorial (visual) por medio de una acción motora (presionando un botón). Los resultados de estas pruebas el día 1 demostraron un deterioro continuo con hidroxizina, el control positivo, que fue el único fármaco que aumentó el tiempo de reacción simple más de 10 ms (Fi-gura 3A). Después de la dosis máxima de bilastina (80 mg), se observó un deterioro ligero, aunque significativo, mientras bilastina en dosis de 20 y 40 mg no fue diferente de placebo

Utero Médula ósea Riñón Glándula suprarrenal Pulmón Cerebro Ojo

Tejido mamario Intestino Hígado Corazón Glándula de Harder

Ausencia deradiactividad

Radiactividaddébil

Radiactividadmedia

Radiactividadintensa

Radiactividadmuy intensa

Figura 2. Autorradiografía de las secciones del cuerpo entero de una rata hembra, 2 horas después de la administración oral de [14C]-bilastina. Obsérvese la radiactividad difusa en todos los tejidos y la ausencia de radiactividad en el cerebro.Datos presentados en los Proceedings del 8th International Society for the Study of Xenobiotics Meeting [44].

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(Figura 3A). El día 7, no se observó ningún efecto importante en las pruebas objetivas de rendimiento psicomotor con cual-quier dosis de bilastina (Figura 3B).

Los parámetros subjetivos relacionados con el estado de áni-mo se evaluaron mediante dos instrumentos diferentes: una

escala analógica visual (EAV) y el cuestionario Profile of Mood States (POMS). La EAV está formada por cinco líneas hori-zontales de 100 mm en las que los sujetos debían localizar su posición entre dos estados extremos. Estos estados extremos se definieron por medio de las siguientes parejas de adjetivos

+10

Día 1 .B.A Día 7

+5

0

-5

POM

S: s

omno

lenc

ia (p

untu

ació

n)

-101 2 4 6 8 24

+10

+5

0

-5

-101 2 4 6 8 24

Tiempo después de la administración (h)

* * **

+30

A. B.

+20

+10

0

-10

-200 1 2 4 6 8 24

Tiempo después de la administración (h)

Tiem

po d

e re

acci

ón s

impl

e (m

s)

Día 7Día 1

+30

+20

+10

0

-10

-200 1 2 4 6 8 24

*

*

Figura 3. Efecto de la bilastina sobre el tiempo de reacción simple. Se administraron los fármacos del estudio durante 7 días y el registro se inició inmediatamente después de la administración el (A) día 1 y (B) el día 7. Los tratamientos se re-presentan con los símbolos siguientes: bilastina 20 mg; bilastina 40 mg; bilastina 80 mg; hidroxizina 25 mg (control positivo); placebo (control negativo).Datos de [21].*Indica diferencia estadísticamente significativa (p < 0,05) con respecto al nivel basal. Cada punto es la media de las observaciones en 20 sujetos.

Figura 4. Efecto de bilastina sobre la somnolencia. Se administraron los fármacos durante 7 días y el registro se inició inmediatamente después de la administración el (A) día 1 y (B) el día 7. Los tratamientos se representan con los símbolos siguientes: bilastina 20 mg; bilastina 40 mg; bilastina 80 mg; hidroxizina 25 mg (control positivo); placebo (control negativo).Datos de [21].*Indica diferencia estadísticamente significativa (p < 0,05) con respecto al nivel basal. Cada punto es la media de las observaciones en 20 sujetos. POMS: Profile of Mood States.

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opuestos situados a ambos extremos de las escalas: eufórico/deprimido, pasivo/activo, feliz/triste, relajado/ansioso o des-pierto/somnoliento. Como los cambios medios evaluados mediante la EAV para nerviosismo, depresión e ira se man-tuvieron por debajo de 10 mm durante todo el estudio, estos resultados no se analizaron individualmente. El cuestionario POMS consistió en una lista con 35 adjetivos, que los sujetos debían valorar en una escala de 0 (nada en absoluto) a 6 (extre-madamente). La principal observación con este cuestionario el día 1 fue que hidroxizina 25 mg causaba somnolencia intensa, que se iniciaba después de 1 h y duraba hasta 8 h después de la administración (Figura 4). Aunque bilastina 80 mg demostró una tendencia a la somnolencia el día 1, la diferencia no fue estadísticamente significativa. No se observó somnolencia con bilastina en dosis de 20 o 40 mg. Ni hidroxizina ni bilastina produjeron somnolencia significativa el día 7. Lo más intere-sante es que estos datos avalan la hipótesis del desarrollo de tolerancia a los efectos sobre el sistema nervioso central de los antihistamínicos H1 [45,46].

5.2.2 Interacción de bilastina con el alcoholLa interacción de bilastina con el alcohol se evaluó en un estu-dio aleatorizado, doble ciego, con doble simulación, controla-da con placebo, con control positivo, de dosis única, cruzado y de seis grupos [47]. Durante los seis períodos de tratamiento de 1 día, 24 voluntarios sanos tomaron 0,8 g de alcohol por kg de peso corporal junto con cuatro cápsulas que contenían bilastina 20 mg, bilastina 80 mg, cetirizina 10 mg, hidroxizina 25 mg o placebo. Además, el placebo se administró junto con una bebida sin alcohol en uno de los seis períodos para esta-blecer un valor basal. El período de depuración farmacológica entre los tratamientos fue de 7 días.

La principal variable valorada fue el efecto sobre el SNC mediante el análisis de los cambios inducidos en pruebas ob-jetivas y subjetivas de rendimiento psicomotor. Las pruebas psicomotrices objetivas fueron el número de golpes/segundo, grado de aparición de nistagmo, período temporal calculado, tiempo de reacción y tiempo motor al estímulo visual, um-bral de frecuencia de fusión de la intermitencia, número total de símbolos cancelados y número de símbolos correctamente

cancelados, número total de cuadrados punteados y número de cuadros correctamente punteados. El cuestionario subje-tivo del estado de ánimo incluyó embriaguez, somnolencia, actividad, agilidad, ira, atención, competencia, felicidad, hos-tilidad, interés y extroversión.

Exclusivamente el alcohol y todos los tratamientos activos asociados al alcohol indujeron un claro déficit en las pruebas ob-jetivas y subjetivas de rendimiento psicomotor en comparación con placebo. En las pruebas objetivas (Tabla 1), la puntuación total para el alcohol + bilastina 20 mg no fue significativamen-te diferente de la puntuación del alcohol exclusivamente. Sin embargo, las puntuaciones para el alcohol + bilastina 80 mg, alcohol + cetirizina 10 mg y alcohol + hidroxizina 25 mg fueron significativamente (p < 0,05) inferiores a la del alcohol exclu-sivamente. Sin embargo, no se observaron diferencias signifi-cativas entre alcohol + bilastina 80 mg y alcohol + cetirizina 10 mg. En las pruebas subjetivas (Tabla 1), no se observó una interacción estadísticamente significativa entre el alcohol y bi-lastina 20 mg, bilastina 80 mg o cetirizina 10 mg, mientras que la puntuación para el alcohol + hidroxizina 25 mg fue signifi-cativamente (p < 0,05) inferior a la del alcohol exclusivamente. Aunque la magnitud de las diferencias entre los tratamientos carecía de relevancia clínica aparente, se observó una tendencia a un estado de ánimo con menos atención y más somnolencia con cetirizina e hidroxizina en comparación con bilastina.

En conclusión, este estudio clínico en voluntarios jóve-nes sanos demostró que la administración de bilastina en la dosis terapéutica de 20 mg, en comparación con cetirizina e hidroxizina, no potenció los efectos depresores del alcohol sobre el SNC. Con bilastina en dosis de 80 mg, se observó interacción con el alcohol en las pruebas psicomotoras obje-tivas, pero no en las pruebas subjetivas. El control positivo, hidroxizina 25 mg, indujo una interacción con el alcohol en todas las pruebas psicomotrices.

5.2.3 Interacción de bilastina con lorazepamLa interacción de bilastina y lorazepam se evaluó en un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, cruzado, en 18 voluntarios sanos [10]. El estudio comprendió tres perío-dos de tratamiento con períodos de depuración farmacológica

Índice acumulado pruebas objetivas Índice acumulado pruebas subjetivas

123103612052

)SN(042)SN(632)SN(732)50,0<p(651)SN(202)50,0<p(681

)50,0<p(271)50,0<p(131

Tabla 1. Interacción entre bilastina y alcohol en pruebas psicomotoras objetivas y subjetivas.

PlaceboAlcohol 0,8 g/kg+ Bilastina 20 mg+ Bilastina 80 mg+ Cetirizina 10 mg+ Hidroxizina 25 mg

Excepto para el tratamiento con placebo, las dosis únicas de los fármacos del estudio se administraron junto con alcohol 0,8 g/kg. Los valores de significación en la tabla demuestran la diferencia con respecto a la respuesta al alcohol exclusivamente; NS, no estadísticamente significativo (p > 0,05). El alcohol y todos los tratamientos administrados con alcohol fueron significativamente diferentes (p < 0,05) con respecto a placebo. Cada resultado es la media de las observaciones en 24 sujetos.Datos presentados en el acta del 20º Congreso de la Sociedad Española de Farmacología Clínica [47].

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de 7 días. En cada período de tratamiento, todos los volunta-rios recibieron dos cápsulas una vez al día durante 8 días se-guidos a primera hora de la mañana y en ayunas. Las cápsulas contenían comprimidos de placebo, lorazepam 3 mg o bilasti-na 20 mg, correspondientes a los períodos de tratamiento con placebo, lorazepam y lorazepam + bilastina.

Los efectos sobre el SNC se evaluaron mediante pruebas objetivas y subjetivas de rendimiento psicomotor. Las pruebas objetivas consistieron en el número de golpes/segundo, núme-ro total de cálculos aritméticos realizados y el porcentaje de respuestas incorrectas, número de ítems visuales correctamen-te identificados y tiempo medio de identificación, número de reacciones correctas y tiempo de reacción media después de varios estímulos, reacción y tiempo motor para reaccionar a los estímulos simples, umbral de frecuencia de fusión de la in-termitencia, número total de símbolos anulados y número de símbolos correctamente anulados y número total de cuadrados punteados y número de cuadros correctamente punteados. Las pruebas subjetivas consistieron en un cuestionario del estado de ánimo con preguntas sobre somnolencia, nerviosismo, apa-tía, torpeza, pasividad, estrés, atención y eficacia.

En el análisis global de los efectos del fármaco el día 1, lorazepam 3 mg deterioró significativamente (p < 0,05) las pruebas objetivas y subjetivas de rendimiento psicomotor. Por el contrario, no se observaron diferencias significativas entre lorazepam exclusivamente y lorazepam + bilastina 20 mg. No se observaron diferencias estadísticamente significativas entre los resultados de los días 1 y 8 en todas las condiciones de tratamiento.

En conclusión, este estudio en voluntarios jóvenes sanos demostró la ausencia de interacción entre bilastina 20 mg y lorazepam; es decir, bilastina 20 mg no potencia los efectos depresores de lorazepam sobre el SNC.

5.2.4 Efectos sobre la capacidad real para conducirSe compararon los efectos agudos y subcrónicos de bilastina (20 y 40 mg/día) con los de hidroxizina (50 mg) sobre la capa-cidad real de conducción en 22 voluntarios sanos en un estu-dio controlado con placebo, aleatorizado, doble ciego, cruzado y de cuatro vías [48]. Los días 1 y 8 de cada período de trata-miento, los participantes realizaron una prueba de conducción

real en autopista en que la variable principal fue desviación estándar de la posición lateral (SDLP, standard deviation of la-teral position), una medida de zigzagueo (Tabla 2). Bilastina no alteró el valor de SDLP, mientras que hidroxizina lo aumentó significativamente en los 2 días. Dado que bilastina no indujo ningún deterioro de la conducción después de administrar do-sis únicas y repetidas, puede utilizarse con seguridad en dosis de hasta 40 mg en pacientes que deben conducir.

5.3 Conclusiones sobre los efectos de bilastina sobre el sistema nervioso centralLos datos preclínicos demuestran claramente que bilastina es un buen sustrato de la glucoproteína P, lo que limitaría su paso a través de la barrera hematoencefálica. Esta afirmación está avalada por los datos autorradiográficos obtenidos en rata que indican una insignificante penetración cerebral de bilastina cuando se administra a dosis de 20 mg/kg, que equivale a una dosis de 1400 mg en una persona de 70 kg.

Los datos clínicos obtenidos con bilastina a dosis de 20 mg, dosis clínica recomendada, e incluso a 40 mg (dosis doble) administradas por vía oral, bien en dosis única o en dosis re-petidas durante un máximo de 8 días, no demuestran signos objetivos ni subjetivos de depresión del SNC. Además, bilas-tina 20 mg no demostró ninguna interacción con el alcohol ni con la benzodiacepina hipnótica lorazepam. Cuando se ad-ministró con alcohol, bilastina 20 mg fue superior a cetirizina 10 mg, que potenció significativamente los efectos del alcohol sobre las pruebas objetivas del SNC. La ausencia de sedación inducida por bilastina 20 mg, en comparación con cetirizina 10 mg, está avalada por un estudio en la rinitis alérgica en el que un número significativamente menor de pacientes del grupo tratado con bilastina presentó somnolencia (1,8 frente al 7,5%; p < 0,001) y astenia (0,4 frente al 4,8%; p = 0,02) en comparación con el grupo tratado con cetirizina [25].

Bilastina a dosis de 80 mg, cuatro veces la dosis diaria clí-nica recomendada, causó sedación menor según las pruebas psicomotoras objetivas, pero no según las pruebas subjetivas. Asimismo, bilastina 80 mg potenció significativamente los efectos objetivos del alcohol, pero no los efectos subjetivos. En este aspecto, bilastina 80 mg no fue significativamente diferen-te de cetirizina 10 mg.

9,0±9,817,0±4,81obecalP)SN(9,0±3,91)SN(9,0±2,91gm02anitsaliB)SN(8,0±4,91)SN(8,0±8,81gm04anitsaliB

)50,0<p(0,1±1,12)100,0<p(0,1±1,32gm05anizixordiH

Tabla 2. Efecto de bilastina (20 y 40 mg/día) e hidroxizina (50 mg/día, control positivo) administradas durante 8 días sobre la desviación estándar de la posición lateral (SDLP, standard deviation of lateral position) en una prueba de conducción real.

SDLP el día 1 SDLP el día 8

Los datos se expresan como media ± EEM de las evaluaciones de 22 participantes. La significación estadística se expresa en comparación con placebo. NS, no estadísticamente significativa (p > 0,05).Datos de [48].

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6. Seguridad cardiovascular

Aunque los antihistamínicos ‘clásicos’ se usan en clínica des-de hace décadas, con la introducción de astemizol y terfena-dina en la década de los 80 se comprobó que los antihis-tamínicos H1 podían prolongar el intervalo QT cardíaco, e inducir arritmias ventriculares polimórficas, síncope e inclu-so parada cardíaca [49-51]. Por consiguiente, la evaluación del potencial torsadogénica de un nuevo antihistamínico se ha convertido en un elemento fundamental para el desarrollo de fármacos que exigen las autoridades sanitarias durante el proceso de registro.

6.1 Experimentos preclínicos in vitroLos experimentos in vitro demostraron que bilastina, como cetirizina, en concentraciones de 100 µM, no alteró signifi-cativamente la fuerza contráctil de la aurícula izquierda de cobaya estimulada eléctricamente. Por el contrario, astemizol y terfenadina a 100 µM redujeron significativamente la con-tracción auricular en un 82-83%. Estos datos, con concentra-ciones de 100 µM, unas 100 veces mayor que la concentración máxima terapéutica, indican que es improbable que bilastina sea cardiotóxica.

El mecanismo principal que subyace en un síndrome QT adquirido y en la arritmia, potencialmente mortal, torsades de pointes, es la inihibición de los canales de potasio codificados

por el hERG (el gen humano éter-a gogó [human ether-a-go-go-related gene]). En la práctica, la concentración de un fár-maco necesaria para producir un bloqueo semimáximo de la corriente de potasio hERG (CI50) se emplea como marcador indirecto de las propiedades arritmogénicas de las sustancias y es la prueba principal de la seguridad cardíaca de los fárma-cos [52]. La CI50 de bilastina para bloquear la corriente del canal hERG expresado en células HEK-293 fue de 6,5 µM. En comparación, en el mismo estudio se obtuvieron valores de 1,1 µM para cetirizina, de 12,5 µM para fexofenadina y de 1,4 µM para desloratadina [10]. Los valores publicados de la CI50 para terfenadina y astemizol se encuentran en el intervalo nanomolar [53].

6.2 Estudios clínicos para evaluar el potencial cardiotóxicoPara evaluar el efecto de bilastina sobre la repolarización ven-tricular, se realizó un estudio aleatorizado, doble ciego, con-trolado con placebo, con triple simulación, de dosis múltiples, con grupos cruzados y de cinco vías en 30 sujetos sanos [54]. El protocolo cumplía los requisitos de la ICH Harmonized Tripartite Guideline E14 sobre la evaluación clínica de la pro-longación del intervalo QT/QTc y el potencial arritmogéni-co de los fármacos no antiarrítmicos [55]. Se utilizaron dos dosis de bilastina: la dosis terapéutica prevista de 20 mg/día y su múltiplo de cinco veces 100 mg/día. Además, bilastina 20 mg/día se administró junto con ketoconazol 400 mg/día. Se incluyó, como control positivo, moxifloxacino, 400 mg/día [56]. Todos los fármacos se administraron una vez al día, con 240 ml/día de agua corriente, durante 4 días consecutivos. Los sujetos estuvieron en ayunas durante las 8 horas previas y durante 4 h después de cada dosis. El período de depuración farmacológica entre los tratamientos fue de 7 días.

Utilizando el método de QTcNi en el que el intervalo QT es corregido para la frecuencia cardíaca mediante una fórmula de corrección específica para un sujeto dado, los resultados (Figura 5) mostraron variaciones medias de los intervalos QTcNi el día 4 (valores del día 4 menos los valores basales en el punto cronológico correspondiente al día antes de iniciar el tratamiento). No se observó un aumento significativo de las variaciones del QTcNi medio respecto a los valores basales para el tratamiento con bilastina 20 y 100 mg o con placebo en cualquier punto cronológico durante las 24 horas siguien-tes a la administración. Sin embargo, se observó un aumen-to significativo (p < 0,05) para el tratamiento con bilastina + ketoconazol a las 4 h. El control positivo, moxifloxacino, demostró aumentos significativos (p < 0,05) de QTcNi entre 0,5 y 8 h y a las 16 h, lo que indica que el diseño del estudio tenía posibilidad de detectar variaciones del QTcNi. La pro-longación del periodo de registro hasta 72 horas no demostró cambios respecto a las 24 h.

La determinación de las concentraciones plasmáticas de bi-lastina durante este estudio demostró que las concentraciones más elevadas de bilastina se alcanzaban con la dosis de 100 mg,

15

10

5

0

-5

-10

-150 6 12

Tiempo (h) después de la administración el día 4

Varia

ción

med

ia d

el Q

TcN

i (m

s)

18 24

** *

*

**

*

** *

Figura 5. Efecto de bilastina sobre la variación media del QTcNi (intervalo QT corregido para la frecuencia cardíaca mediante una fórmula de corrección específica para un sujeto dado).Seadministraron los fármacosdurante4díasyel registrose iniciabainmediatamentedespuésdelaadministracióndelaúltimadosis.Lostratamientosserepresentanconlossímbolossiguientes: bilastina20 mg; bilastina 100 mg; bilastina 20 mg + ketoconazol400 mg; moxifloxacino 400 mg (control positivo); placebo(controlnegativo).Datosde[54].*Indicadiferenciaestadísticamentesignificativa(p<0,05)conrespectoalnivelbasal.Cadapuntoeslamediadelasobservacionesen30sujetos.

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seguida de la dosis de 20 mg administrada con ketoconazol 400 mg; bilastina 20 mg fue la más baja de las tres. El modelo farmacocinético/farmacodinámico indicó la ausencia de relación entre cualquier concentración bilastina y la respuesta cardiodi-námica. El aumento del QTcNi observado tras la administra-ción concomitante de bilastina y ketoconazol probablemente se deba al efecto directo de ketoconazol, por su capacidad para interrumpir, a esa dosis, el proceso de tráfico de las proteínas hERG a la membrana celular. [57]. Los autores llegaron a la con-clusión de que la administración oral de bilastina a dosis de 20 y 100 mg y de bilastina 20 mg con ketoconazol, era segura y bien tolerada en varones y mujeres sanos en este estudio [54].

6.3 Conclusiones de los estudios sobre la cardiotoxicidadLas evaluaciones de los efectos de bilastina sobre la función cardíaca demuestran claramente que bilastina en dosis únicas y múltiples de hasta 100 mg/día carece de potencial cardiotóxi-co. El único valor positivo registrado, una prolongación del QTcNi observada con bilastina + ketoconazol, parece deberse al efecto directo de ketoconazol sobre la función cardíaca.

7. Seguridad y acontecimientos adversos en estudios en Fase II y III

En el programa de desarrollo clínico de bilastina se ha evaluado a más de 5.100 sujetos, tanto voluntarios sanos como pacientes

con rinitis alérgica (estacional o perenne) o urticaria idiopática crónica incluidos en 26 ensayos clínicos (Tabla 3). De ellos, más de 3.000 pacientes o voluntarios recibieron bilastina, la mayoría en una dosis de 20 mg durante 2-4 semanas.

Como se muestra en la Tabla 3, la notificación de los acontecimientos adversos y los acontecimientos adversos po-siblemente relacionados con los fármacos fueron similares con todos los tratamientos y placebo. Los cuatro (0,18%) aconte-cimientos adversos graves (AAG) en el grupo bilastina estaban probablemente no relacionados con el fármaco y todos los pa-cientes se recuperaron por completo. En los estudios adiciona-les realizados durante el desarrollo clínico de bilastina, se han notificado 12 AAG aparecidos durante el tratamiento. Once se registraron en pacientes tratados con bilastina y ninguno de ellos se consideró relacionado con el fármaco.

La seguridad cardíaca se confirmó al observar que sólo se notificaron 15 (0,69%) acontecimientos adversos car-díacos con todas las dosis de bilastina en comparación con 11 (0,81%) en el grupo placebo. Ninguna de estas notifica-ciones correspondió a arritmia tipo torsades de pointes ni fue potencialmente mortal.

Los acontecimientos adversos relacionados con el tratamien-to y notificados con mayor frecuencia fueron los que afectaban al SNC, especialmente mareo, cefalea y somnolencia (Tabla 4). Aunque la incidencia de mareos y cefalea fue similar en am-bos grupos, la incidencia de somnolencia fue significativamen-te mayor en los pacientes tratados con cetirizina que en los que

Bilastina20 mg

Bilastinatodas las dosis

Cetirizina10 mg

Desloratadina5 mg

Levocetirizina5 mg

Placebo

Number of patients 1358 2186 686 242 165 1362At least one AE 35,6% 36,4% 36,6% 32,6% 37,6% 34,6%At least one rAE 12,7% 12,5% 14,3% 11,6% 15,8% 12,8%At least one SAE 0,15% 0,18% 0,15% 0% 0% 0%

Bilastina20 mg

Bilastinatodas las dosis

Cetirizina10 mg

Desloratadina5 mg

Levocetirizina5 mg

Placebo

Number of patients 1358 2186 686 242 165 1362Dizziness 0,96% 1,01% 0,29% 0,83% 0% 0,59%Headache 3,68% 3,29% 2,19% 1,24% 4,58% 3,38%Somnolence 3,46% 3,52% 7,58%*‡ 3,31% 6,06%§ 2,86%

Tabla 3. Porcentaje de pacientes con acontecimientos adversos (AA), acontecimientos adversos relacionados con el fármaco (AAr) o acontecimientos adversos graves (AAG) en estudios doble ciego en Fase II y III sobre bilastina; no se observaron diferencias estadísticamente significativas entre los grupos (prueba ANOVA).

Tabla 4. Porcentaje de pacientes con acontecimientos adversos sobre el SNC relacionados con el tratamiento (posible o probablemente) en estudios a doble ciego en Fase II y III sobre bilastina.

Número de pacientesAl menos un AAAl menos un AArAl menos un AAG

Número de pacientesMareoCefaleaSomnolencia

*p < 0,05 frente a desloratadina 5 mg.‡p < 0,001 frente a placebo y bilastina 20 mg (ANOVA más prueba de la t pareada).§p < 0,05 frente al placebo

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recibieron bilastina (p < 0,001), desloratadina (p = 0,0201) o placebo (p < 0,001). Además, la incidencia de somnolencia fue significativamente mayor en los pacientes tratados con levo-cetirizina que en los tratados con placebo (p < 0,0278) [58].

La seguridad a largo plazo de bilastina se evaluó durante un estudio abierto de extensión en el que 513 pacientes re-cibieron tratamiento con bilastina 20 mg/día durante 1 año [10]. Durante esta fase de extensión, 73 de los 513 sujetos se retiraron por diversas razones: 18 (3,5%) por acontecimientos adversos, 5 (1,0%) por falta de eficacia, 37 (7,2%) se perdieron para el seguimiento o decidieron abandonar, 8 (1,6%) por in-cumplimiento terapéutico y 5 (1,0%) por otras razones como embarazo o planificación de embarazo. Durante el período de tratamiento de 12 meses, el 68,8% de los sujetos comunica-ron al menos un acontecimiento adverso, con una media de 4,6 episodios notificados por pacientes entre los pacientes que notificaron cualquier acontecimiento. En general, la cefalea fue el acontecimiento adverso notificado con más frecuencia en 111 pacientes (21,6%). La incidencia de acontecimientos ad-versos relacionados con el tratamiento fue del 31,0%; la cefalea fue el acontecimiento adverso relacionado con el tratamiento más frecuente (49 notificaciones, 9,6%). Se notificaron 6 AAG durante el estudio, ninguno de los cuales se consideró relacio-nado con bilastina. No se notificó ninguna muerte.

8. Conclusiones

Bilastina es un nuevo antihistamínico H1 no sedante indicado para el tratamiento de la rinoconjuntivitis alérgica y la urtica-ria. Los estudios con animales de experimentación y humanos han demostrado que bilastina tiene una gran selectividad por los receptores H1 y un excelente perfil farmacológico. Bilastina se absorbe con rapidez y tiene una cinética proporcional a la dosis después de la administración oral. La ausencia de me-tabolismo indica que es sumamente improbable que bilastina esté implicada en interacciones farmacológicas en las que par-ticipe el citocromo P450.

Los datos preclínicos demuestran claramente que bilastina es un buen sustrato de la glucoproteína P, lo que limitaría su paso a través de la barrera hematoencefálica. Esta afirmación está avalada por los datos autorradiográficos obtenidos en rata que indican una insignificante penetración cerebral de bilasti-na cuando se administra a dosis de 20 mg/kg, que equivale a una dosis de 1400 mg en una persona de 70 kg.

Los datos clínicos obtenidos con bilastina a dosis de 20 mg, dosis clínica recomendada, e incluso a 40 mg (dosis doble) ad-ministradas por vía oral, bien en dosis única o en dosis repetidas durante un máximo de 8 días, no demuestran signos objetivos ni subjetivos de depresión del SNC. Además, bilastina 20 mg no mostró ninguna interacción con el alcohol o lorazepam. Bilastina en dosis de 80 mg, cuatro veces la dosis diaria clínica recomendada, causó sedación menor según las pruebas psico-motoras objetivas, pero no según las pruebas subjetivas. Bilas-tina 80 mg potenció significativamente los efectos objetivos del

alcohol, pero no los efectos subjetivos y, en este aspecto, no fue significativamente diferente de cetirizina 10 mg.

La seguridad cardíaca se demostró mediante el estudio del QT, que reveló que la administración de bilastina, a dosis ora-les de 20 y 100 mg y 20 mg junto con ketoconazol, es segura en sujetos sanos de ambos sexos. No se observó ningún efecto significativo sobre los parámetros del ECG tras la administra-ción de dosis únicas o repetidas de bilastina, con independen-cia de la dosis.

Teniendo en cuenta el completo espectro de estudios preclí-nicos y clínicos realizados, bilastina parece ser un antihistamí-nico H1 seguro y eficaz para el tratamiento de la rinoconjunti-vitis alérgica y la urticaria.

9. Opinión del experto

Un avance fundamental en el desarrollo de antihistamínicos fue la introducción de los antihistamínicos H1 de segunda ge-neración, con un efecto sedante mínimo consecuencia de su limitada penetración de la barrera hematoencefálica. Sin em-bargo, muchos de estos compuestos aún penetran en el cerebro en cierta medida y pueden causar un ligero grado de somno-lencia o sopor, sobre todo cuando se administran en dosis altas como sucede a menudo en el tratamiento de la urticaria cró-nica [59]. Actualmente, cualquier nuevo antihistamínico H1 comercializado deberá tener las propiedades siguientes, según las recomendaciones de la revisión de 2010 de las directrices de la del grupo ARIA [8].

Un nuevo antihistamínico H1:

1) Debe ser eficaz aliviando los síntomas de las enferme-dades alérgicas.

• En ensayos clínicos se ha demostrado que la eficacia de bilastina es similar a la de otros antagonistas de los receptores H1 de segunda generación, como ce-tirizina, desloratadina, fexofenadina y levocetirizina, en el alivio sintomático de la rinoconjuntivitis alér-gica y urticaria.

2) No debe producir sedación.• Bilastina es un sustrato de la glucoproteína P, lo que

dificulta su captación en el cerebro. Incluso con el doble de la dosis recomendada de 20 mg, bilasti-na no causa sedación significativa, no potencia los efectos del alcohol o los sedantes sobre el SNC y no tiene efectos perjudiciales en pruebas de conducción en condiciones reales. Bilastina es similar a fexofena-dina y superior a la cetirizina en cuanto a la ausencia de sedación.

3) No deberá interaccionar con el citocromo P450.• La ausencia de metabolismo de bilastina indica que

es sumamente improbable que esté implicada en interacciones farmacológicas en las que participe el citocromo P450.

4) No deberá ser cardiotóxico.• Bilastina, como ocurre con otros antihistamínicos

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H1 actualmente comercializados, carece de cardio-toxicidad demostrable.

5) Deberá tener un inicio de acción rápido.• Bilastina se absorbe con velocidad y la rapidez del

inicio de su acción es similar a la de cetirizina y fexo-fenadina.

6) Deberá tener una actividad de duración prolongada.• Los estudios realizados en la Vienna Challenge

Chamber sugieren que la duración de la actividad de bilastina es similar a la de cetirizina y más prolonga-da que la de fexofenadina.

Por tanto, bilastina cumple los requisitos del antihistamíni-co ‘ideal’, aunque con una advertencia menor. La ventaja de la penetración mínima de bilastina en el SNC por ser un sustrato de los polipéptidos transportadores de membrana como la glu-coproteína P y la OATP también representa un inconveniente. La absorción intestinal de bilastina se reduce y enlentece con alimentos y zumo de frutas, que disminuyen la actividad de la OATP1A2 [11], hecho que se tendrá en cuenta al considerar la administración de bilastina. Para limitar el potencial de acon-tecimientos adversos, en pacientes con insuficiencia renal mo-derada o grave o en pacientes que requieren dosis más altas de bilastina, se recomienda evitar su administración con alimen-tos o medicamentos (por ejemplo, ketoconazol) que inhiben la glucoproteína P intestinal, porque aumentan las concentracio-nes plasmáticas de bilastina.

Ante sus características farmacológicas y clínicas favora-bles, bilastina probablemente comparta la misma utilidad que otros antihistamínicos H1 no sedantes en el tratamiento de la rinoconjuntivitis alérgica. Sin embargo, se prevé una utilidad importante en el tratamiento de la urticaria, en particular, la urticaria espontánea crónica. Las actuales recomendaciones EAACI/GA2LEN/EDF/WAO para el tratamiento de la urti-caria [60] establecen el tratamiento de primera línea con an-tihistamínicos H1 de segunda generación y consideran la po-sibilidad de aumentar la dosis hasta cuatro veces si las dosis convencionales no son eficaces. La duración prolongada de la acción de bilastina, su eficacia y la ausencia de efectos sedan-tes sobre el SNC la convierten en una opción potencialmente atractiva para uso en esta situación clínica.

Declaración de conflictos de intereses

MK Church es consultor de FAES Farma y recibió honora-rios de FAES Farma para la redacción de este artículo. El au-tor también ha recibido honorarios por impartir conferencias o actuar como asesor para UCB Farma, Glaxo Smith Kline, Aventis y Schering Plough. Este trabajo ha sido financiado por FAES Farma. El trabajo editorial correspondió a Content Ed Net y FAES Farma aportó la financiación.

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Seguridad y eficacia de bilastina

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AdscripciónMartin K Church1,2 MPharm PhD DSc FA-AAAI†Dirección para la correspondencia†1Allergie-Centrum-Charite, Departamento de Dermatología y Alergia,Charite – Universitatsmedizin Berlin,Chariteplatz 1,D-10117, Berlín, AlemaniaTel.: +49 30 450 518 042;Fax: +49 30 450 518 972;Correo electrónico: mkc@southampton.ac.uk2Sir Henry Wellcome LaboratoriesSouth Block 825, Southampton General Hos-pital, Southampton,SO16 6YD, Reino Unido

NOMBRE DEL MEDICAMENTO: BILIDREN 20 mg comprimidos. COMpOsICIóN CuALITATIvA y CuANTITATIvA: Cada comprimido contiene 20 mg de bilastina. Excipientes: celulosa microcristalina, carboximetilalmidón sódico, sílice coloidal, estearato magnésico de origen vegetal. ACCIóN FAR-MACOLóGICA: Grupo farmacoterapéutico: Antihistamínicos de uso sistémico, otros antihistamínicos de uso sistémico. Código ATC: RO6AX. Bilas-tina es un antagonista de la histamina no sedante y de acción prolongada, con afinidad antagonista selectiva por los receptores H1 periféricos y sin afinidad por los receptores muscarínicos. INDICACIONEs: Tratamiento sintomático de la rinoconjuntivitis alérgica (estacional y perenne) y de la urticaria. CONTRAINDICACIONEs: Hipersensibilidad al principio activo bilastina o a alguno de los excipientes. pRECAuCIONEs EspECIALEs DE EMpLEO: No exceder la dosis recomendada. Si los síntomas persisten consulte al médico. La eficacia y seguridad de bilastina en niños menores de 12 años de edad no han sido establecidas. En pacientes con insuficiencia renal moderada o severa la administración concomitante de bilas-tina con inhibidores de la p-glicoproteína, tales como p. ej., ketoconazol, eritromicina, ciclosporina, ritonavir o diltiazem, puede aumentar los ni-veles plasmáticos de bilastina y por tanto aumentar el riesgo de efectos adversos de bilastina. Por ello, la administración concomitante de bilas-tina e inhibidores de la p-glicoproteína debe evitarse en pacientes con insuficiencia renal moderada o severa. INTERACCIóN CON OTROs MEDI-CAMENTOs y OTRAs FORMAs DE INTERACCIóN: Informe a su médico o farmacéutico si está utilizando o ha utilizado recientemente otros medica-mentos, incluso los adquiridos sin receta. Interacción con alimentos: Los alimentos reducen significativamente la biodisponibilidad oral de bilastina en un 30%. Interacción con zumo de pomelo (Toronja): La administración concomitante de bilastina 20 mg y zumo de pomelo disminuye la bio-disponibilidad de bilastina en un 30%. Este efecto puede ocurrir también con otros zumos de frutas. El grado de reducción en la biodisponibilidad puede variar entre fabricantes y frutos. El mecanismo responsable de esta interacción es la inhibición del OATP1A2, un transportador de capta-ción, del cual bilastina es sustrato. Los medicamentos que sean sustratos o inhibidores del OATP1A2, tales como ritonavir o rifampicina, podrían igualmente reducir las concentraciones plasmáticas de bilastina. Interacción con ketoconazol o eritromicina: La administración concomitante de bilastina 20 mg y ketoconazol o eritromicina aumenta el AUC de bilastina en 2 veces y la Cmax en 2-3 veces. Estos cambios se pueden explicar debido a la interacción con transportadores intestinales de excreción, ya que bilastina es sustrato de la p-glicoproteina y no es metabolizada Estos cambios no parecen afectar al perfil de seguridad de bilastina y ketoconazol o eritromicina, respectivamente. Otros medicamentos que sean sustratos o inhibidores de la p-glicoproteína, tal como ciclosporina, podrían igualmente aumentar las concentraciones plasmáticas de bi-lastina. Interacción con diltiazem: la administración concomitante de bilastina 20 mg y diltiazem 60 mg aumenta la Cmax de bilastina en un 50%. Este efecto se puede explicar por la interacción con transportadores intestinales de excreción y no parece afectar al perfil de seguridad de bi-lastina. Interacción con alcohol: El rendimiento psicomotor tras la administración concomitante de alcohol y 20 mg de bilastina es similar al ob-servado tras la administración de alcohol y placebo. Interacción con lorazepam: la administración concomitante de bilastina 20 mg y lorazepam 3 mg durante 8 días no potencia los efectos depresores del Sistema Nervioso Central causados por lorazepam. ADvERTENCIAs EspECIALEs: Em-barazo y lactancia: Embarazo: No hay datos o estos son limitados relativos al uso de bilastina en mujeres embarazas. Como medida de precau-ción, es preferible evitar el uso de bilastina durante el embarazo. Lactancia: Se desconoce si bilastina se excreta en leche materna. Contacte con su médico si está usted embarazada, con posibilidad de quedarse embarazada o si está usted dando el pecho. Consulte a su médico o farmacéutico antes de utilizar cualquier medicamento. Conducción y uso de máquinas: Un estudio realizado para establecer el efecto de bilas-tina sobre la capacidad de conducción demostró que el tratamiento con 20 mg de bilastina no afecta al rendimiento durante la conducción. Sin embargo, muy raramente algunas personas pueden notar somnolencia, lo que puede afectar a su capacidad para conducir o usar máqui-nas. Toma de alcohol: Bilastina, a la dosis recomendada (20 mg), no aumenta la somnolencia producida por el alcohol. DOsIs y vÍA DE ADMINIs-TRACIóN: vía de administración: Vía oral. La ranura sirve para fraccionar y facilitar la deglución pero no para dividir en dosis iguales. Estos com-primidos no deben tomarse con alimentos o con zumo de pomelo (Toronja) u otros zumos de frutas, ya que esto disminuiría el efecto de bilastina. Para evitar esto se puede: tomar el comprimido y esperar una hora antes de comer o de tomar zumos, ó si se ha tomado comida o zumo, espe-rar dos horas antes de tomar el comprimido. Adultos, incluyendo ancianos y adolescentes de 12 o más años de edad, tome un comprimido al día. El comprimido debe tomarse en ayunas. Trague el comprimido con un vaso de agua. La ranura no sirve para dividir el comprimido en dos dosis iguales. Puede usarse para partir el comprimido y facilitar la deglución. Duración del tratamiento: Con respecto a la duración del tratamien-to, su médico determinará el tipo de enfermedad que usted padece y le indicará durante cuanto tiempo debe tomar BILIDREN 20 mg compri-midos. si olvidó tomar BILIDREN 20 mg comprimidos, no tome una dosis doble para compensar una dosis olvidada. Si olvida usted tomar su dosis, tómela tan pronto como sea posible, y después vuelva a su pauta habitual de dosificación. Si tiene cualquier otra duda sobre el uso de este producto, pregunte a su médico o farmacéutico. TRATAMIENTO EN CAsO DE sOBREDOsIs: En caso de sobredosis o ingestión accidental, consulte inmediatamente a su médico o farmacéutico. REACCIONEs ADvERsAs: Al igual que todos los medicamentos, BILIDREN 20 mg comprimidos pue-de producir efectos adversos, aunque no todas las personas los sufran. Los efectos adversos que se pueden producir son: Frecuentes: que afec-tan a entre 1 y 10 de cada 100 personas: cefalea, somnolencia. Poco frecuentes: que afectan a entre 1 y 10 de cada 1000 personas: aumento de enzimas hepáticos, aumento en sangre de creatinina, aumento en sangre de triglicéridos, alteraciones del electrocardiograma, latido cardia-co no regular, mareo, tinnitus (pitidos en los oídos), vértigo (una sensación de mareo o inestabilidad), disnea (dificultad para respirar), nariz seca o molestias en la nariz, dolor de estómago, náusea (ganas de vomitar), diarrea, boca seca, indigestión, gastritis (inflamación de la pared del es-tómago), picor, aumento de peso, dolor abdominal, aumento del apetito, herpes labial, cansancio, sed, fiebre, sensación de debilidad, ansie-dad, dificultad para dormir. Si considera que alguno de los efectos adversos que sufre es grave o si aprecia cualquier efecto adverso no mencio-nado en este prospecto, informe a su médico o farmacéutico. CONsERvACIóN DE BILIDREN 20 MG COMpRIMIDOs: Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños. No utilice BILIDREN 20 mg comprimidos después de la fecha de caducidad que aparece después de CAD en el envase y en el blíster. La fecha de caducidad es el último día del mes que se indica. La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los mate-riales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local. pREsENTACIONEs: Cada blíster contiene 10 compri-midos. Los blisters están envasados en estuches de cartón. Tamaños de envase de 10, 20, 30, 40 ó 50 comprimidos. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases. CONDICIONEs DE pREsCRIpCIóN y DIspENsACIóN: Con receta médica.

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