P. Fkcher, G. R. Ltisch und R . R. Schmidt 2947

Chem. Ber. 114, 2947-2955 (1981)

N-Ethylcarboxamide von Zyxo-Purinnucleosiden

Peter Fkcher* ', Gabriele R. Lbsch und Richard R. Schmidt*

lnstitut fur Organische Chemie, Biochemie und Isotopenforschung, Universitat Stuttgarta, Pfaffenwaldring 55, D-7000 Stuttgart 80, und Fakultat fur Chemie, Universitat Konstanz, D-7750 Konstanzb

Eingegangen am 6. Februar 1981

Aus 2,3-O-Isopropylidenlyxuronsaure-methylester (1 a) wurde das 1 a-Chlor-1-desoxy-N-ethyl- 2,3-O-isopropylidenlyxuronamid (2d) hergestellt. Schmelzkondensation mit silyliertem 6-Chlor- und 2.6-Dichlorpurin (4a, b) lieferte im wesentlichen die N-9-verknupften a- und P-konfigurier- ten N-Ethyl-Svxo-purinnucleosidcarboxamide Sa, b und 6a, b. Die Struktur der erhaltenen Nucleoside wurde 'H- und '3C-NMR-spektroskopisch gesichert.

N-Ethyl lyxo Purine Nucleoside Carboxarnides Methyl-2,3-O-isopropylidene lyxuronate ( 1 a) was transformed into 1 a-chloro-1 -desoxy-N-ethyl- 2,3-O-isopropylidene lyxuronamide (2d). Direct molten state condensation of 2d with silylated 6- chloro- and 2,6-dichloropurine (4a, b) yields mainly N-ethyl-N-9-purinyl nucleoside carbox- amides with a- and P-configuration (5a,b and 6a, b). The structure of these compounds was es- tablished from 'H- and 13C-NMR data.

Purinyluronsaure-Derivate sind aufgrund der maximalen Oxidationsstufe von C-5' gegen enzymatischen Abbau sehr vie1 bestandiger als andere bzw. nicht 5' -geschiitzte Nucleoside') und zeigen daher im Vergleich zu natiirlich vorkommenden Nucleosiden wie etwa Adenin eine charakteristische therapeutische Langzeitwirkung1S2). Zur Dar- stellung von Uronslurenucleosiden wurde bislang zwar ein breites Spektrum von Agly- conbausteinen eingesetzt2-@, dabei aber hauptsachlich die Riburonsaure als Furanosyl- komponente herangezogen. Fur eine weitergehende Variation auch des Glycosidbau- steins bietet sich die D-LyXOSe als sterisch modifiziertes Analogon zur natiirlichen D- Ribose an; im Gegensatz zu den in der Literatur beschriebenen gluco-, urubino- oder xylo-Nucleosiden7) sind hier 2- und 3-Hydroxylgruppe ebenfalls ck-standig.

Uronsaurederivate von Purinbasen erhalt man im allgemeinen durch Kondensation der - jeweils fertig funktionalisierten und aktivierten - Bausteine Aglycon und Zucker*). Im 2,3-O-Isopropyliden-~-lyxuronsaure-methylester (la), der in wenigen Stufen aus einem einfachen Mannosederivat zuganglich ist9), steht eine geeignete glyco- sidische Ausgangskompdnente zur Verfugung. Mit dem entsprechenden l-Chlorderivat haben wir bereits einige C - N-Knupfungen zu Purinyl-lyxuronestern durchgefiihrtQ. Wir haben nun versucht, l a in das N-Ethylamid 2a zu uberfuhren und daraus durch Kondensation neue, pharmakologisch interessante Uronsaure-Nucleosidderivate zu ge- winnen.

Chem. Ber. 114(1981)

0 Verlag Chemie GmbH, D-6940 Weinheim, 1981 0009- 2940/81/0909 - 2947 $ 02.50/0

2948 P. Fischer, G . R . LSisch undR. R . Schmidt

Ergebnisse Alle Versuche, N-Alkyllyxuronamide 2 durch direkte Umsetzung von l a mit prima-

ren Aminen darzustellen, schlugen unter den unterschiedlichsten Reaktionsbedingun- gen fehl; nach * H-NMR-Spektren und Diinnschichtchromatogrammen enthielt das Re- aktionsgemisch jeweils neben geringen Anteilen der gesuchten Amide eine Vielzahl wei- terer Produkte. Eine Abtrennung gelang nicht, die saulenchromatographische Aufar- beitung fiihrte zu vollstandiger Zersetzung. Wir vermuten, da8 bei der Umsetzung bzw. Aufarbeitung zumindest teilweise Ringerweiterung zum - thermodynamkch stabileren - Lactam 3 erfolgt, wie dies fiir die Reaktion von Riburonamiden mit NH, oder Hy- drazin bekannt istlO). Bei der Umsetzung von l a mit Dimethylamin namlich, wo eine solche Folgereaktion nicht mehr m6glich ist, fallt das Lyxuronamid 2b (a-Konfigura- tion) in NMR-spektroskopisch nahezu reiner Form an (Ausb. > 90%).

l a 2a

2b

Zur erforderlichen Blockierung der 1-OH-Funktion vor dem Austausch der Ester- gegen die Amidfunktion haben wir l a mit Benzylalkohol umgesetzt. Da die Reaktion aber auch bei gronem Alkoholiiberschun nur bis zu einem Gleichgewicht kiuft, wird ab- gebrochen, das Rohprodukt abgetrennt und erneut mit Benzylalkohol umgesetzt. Die anschlieBende Reaktion der Dibenzylverbindung 1 b zum Amid 2c (jeweils a-Konfi- guration) verlauft glatt und in hoher Ausbeute. Auf dieser Stufe md3 allerdings siu- lenchromatographkch vom Benzylalkohol abgetrennt werden, da selbst geringe Men- gen von Benzylalkohol im Substrat dessen L6slichkeit verandern und vor allem die Hydrierung zu 2a nahezu vollstilndig verhindern; nur bei kleinen Ansatzen gelingt es, 2a durch einfache Trocknung im Hochvakuum und Umkristallisation rein zu erhalten.

l b PhCHzO PhCHzO l a - ZC EtNH PhCHzO

2. EINHl 3. HdPd 4. SOCI?

Das 1 a-Chlorderivat 2d, das bei der Umsetzung von 2a mit Thionylchlorid bereits als Rohprodukt kristallin anfallt, ist jedoch recht empfindlich und IMt sich im Gegen-

Chern. Ber. 114(1981)

N-Ethylcarboxamide von 4x0-Purinnucleosiden 2949

satz zum Riburonanalogen nicht unzersetzt destillieren. 2d wird daher nach der NMR- spektroskopischen Charakterisierung ohne weitere Reinigung sofort mit Trimethylsilyl- 6-chlor- und -2,+dichlorpurin (4a, b) umgesetzt. Kondensation, Aufarbeitung und saulenchromatographische Feintrennung erfolgen wie beschrieben2*8).

4 a : X = H b: X = C1

Die Ausbeuten an rein isolierten Lyxuronamid-Nucleosiden 5 bzw. 6 (Tab. 1) liegen deutlich unter denen fur die entsprechenden Lyxuronester-Derivate*), sind aber mit de- nen fur die Kondensationen aktivierter Riburonamide vergleichbar. Die drastisch redu- zierte Gesamtausbeute bei den 6-Chlorpurinyl- im Vergleich zu den 2,6-Dichlorpurinyl- nucleosiden md3 dem Aglycon zugeschrieben werden, da die Umsetzungen mit Rib- uronsiiure-Derivaten denselben Befund ergeben hattens).

Das Verhtiltnis der N-Pverkniipften Anomeren (9a/9p) ist bei den Lyxuronamiden wie bei den entsprechenden Estern - aus sterischen Griinden nicht unerwartet - deut- lich zum 9a-Derivat hin verschoben (2: 1). Dagegen haben wir fur beide Verbindungs- klassen selbst bei der chromatographischen Aufarbeitung keine Spur von a-Nucleo- siden mit N-7-Purinverknupfung gefunden. 7P-Nucleoside, die bei den Lyxuronestern noch zu 5 - 15% am Produktgemisch beteiligt warens), lieRen sich bei den Amidkon- densationen auch nur in Mengen unter 1% isolieren (Tab. I).

Tab. 1. Verkniipfungsisomere Purinnucleoside durch Umsetzung von aktiviertem Lyxuronsaure- amid Zd mit (N-7/9-)silylierten Purinen 4a, b in der Schmelze (Methode A*))

Gesamt- isolierte Nucleosidea) (%-Anted an Gesamtausb.) Umsetzung Nucleosid- Verkniipfung Andere

Nr’ Reaktanden Ausb. (%)a) N-9a N-9p N-I p Nucleoside b,

1 2d + 4 a 24.3 5a (45) 5b (24) 5B (Spur) DPN + Nucl. (31) 2 2d + 4 b 58.8 6a (62) 6 b (25) 6B ( 1 ) DPN (12),

Nucl. (Spur)

a) Die Ausbeuten sind auf nicht zuriickgewonnene Zuckerkomponente bezogen. Die Wlgung der erhaltenen Nucleoside erfolgte erst nach der Feintrennung durch Mitteldruckchromatographie, so daB (geringe) Verluste durch Schneiden von ungeniigend aufgetrennten Fraktionen unberiicksich- tigt bleiben. Die Prozentangaben fur die einzelnen Verkniipfungsisomeren stellen daher isolierte Reinausbeuten dar. - b, Neben den exakt charakterisierten N-9a/p- und N-7p-Nucleosiden wur- den weitere Nucleoside erhalten, in denen ein CI-Substituent des direkt mit dem Zucker verkniipf- ten Purinrings durch einen zweiten Purinrest substituiert ist und die daher als Dipurinylnucleoside (DPN) bezeichnet werden. Weitere bei der chromatographischen Trennung isolierte Nucleoside, die nicht identifiziert werden konnten, sind in der Aufstellung mit Nucl. bezeichnet.

Chem. Ber. 114(1981)

2950 P. Fkcher, G . R. Ltisch und R. R. Schmidt

Tab. 2. NMR-Daten der 9a-, 9p- und 7B-verkniipften 6-Chlor- und 2,6-Dichlorpurinyl-Nucleo- side von 2,3-0-Isopropyliden-N-ethyI-~-lyxofuranuronamid

a) l3C-NMR (in CDCI3, 3OoC), 6 ~ ~ s [ppm]

5 a 5b 6a 6b 6B

c -2 c -4 C-5 C-6 C-8 c-1' c-2' c-3' c-4' c-5' (C = 0) N-CH,-CH,

152.39 150.93 132.26 151.96 144.77 91.04 84.79 81.98 84.02

165.94 33.82 14.92

113.90

26.20 24.40

152.29 151.45* 131.23 151.62* 144.90 83.32 78.18 80.50 79.15

165.13 34.03 14.93

114.18

25.59 23.98

153.38 152.32. 131.29 152.42. 145.51 90.83 84.64 81.75 83.96

165.84 33.87 14.90

114.05

26.20 24.50

153.28 152.90 130.42 152.06 145.51 83.64 78.54 80.46 79.28

165.20 34.03 14.99

114.24

25.53 23.98

b) 'H-NMR (0.1 M in CDCl3, 30°C), 6,s [ppm], J[HzIa)

2-H 8.76 8.76 (CI) (CI) (Cb 8-H 8.18 8.56 8.17 8.51 8.73 1'-H 6.20 6.27 6.19 6.22 6.47 2'-H 5.50 4.91 5.46 4.91 4.94 3'-H 5.59 5.25 5.55 5.25 5.25 4'-H 5.01 4.43 4.96 4.44 4.48 N H - CH2 - CH3 (9 6.39 6.42 6.40 6.48 6.29

(4) 3.40 3.42 3.40 3.43 3.45 (9 1.17 1.20 1.18 1.20 1.22

C p d O 3 1.55 1.57 1.54 1.56 1.47 C H T 1.40 1.35 1.40 1.35 1.33

0.15 0.22 0.14 0.21 0.14 <0.25 3.60 ~ 0 . 2 5 3.71 3.66 3 J ( i , - ~ , ~ , - ~ )

!(Z'-H, 3'-H) 5.82 5.94 5.78 5.95 5.86 J(3'-H, 4'-H) 4.05 4.15 3.99 4.16 4.02

3 Ai%YerO

a) Die Furanosyl-Vierspin-Systeme sind durch iterative Analyse berechnet (Nicolet-Programm ITRCL 112, NIC 17 - 30712), die berechneten chem. Verschiebungen und Kopplungskonstan- ten jeweils auf 2 Dezimalen gerundet. Da insbesondere die Purin-H-Resonanzen sehr empfind- lich auf Temperatur und Konzentration ansprechen, ist die absolute Genauigkeit bzw. Repro- duzierbarkeit der angegebenen 6-Werte sicher geringer als die digitale AuflOsung von + 0.001 ppm (1 Adresse).

Die Struktursicherung stutzt sich auf unsere bewahrten spektroskopischen Kriterien. Die Regiochemie am Purinring ergibt sich direkt aus dem Muster der heterocyclischen 13C-Resonanzens-11) (s. Tab. 2a), die Konfiguration am anomeren Zentrum aus dem Verschiebungsmuster der Furan-I3C-Atome (s. Lit. *)) sowie aus der verschwindend kleinen Kopplung 3J(l'-H, 2'-H) fur die a-Nucleoside'2) (Tab. 2b) bzw. fur die Lyx- uronsaurederivate l b , 2 a - d (1-H als Singulett, s. exp. Teil). In den Protonen-NMR-

Chem. Ber. 114(1981)

N-Ethylcarboxamide von lyxo-Purinnucleosiden 2951

Spektren flllt auf, da8 im Gegensatz zu sonstigen Befundens) die Lage des 1'-H-Signals beim Ubergang vom a- zum P-Nucleosid nahezu unverandert bleibt, wahrend 2'-H und 4'-H um 0.55, 3'-H um 0.3 ppm zu htjherem Feld verschoben erscheinen (s. Tab. 2b).

Der Deutschen Forschungsgemeinschaft und dem Fondr der Chernkchen Industrie danken wir fur die Forderung dieser Arbeit. Herrn cand. chem. H.-J. Hofer gilt unser Dank fur seine Mit- arbeit bei den Synthesen, Dr. W. Rozdzinski fur die Aufnahme der hochaufgelosten Massenspek- tren.

Experimenteller Teil Gerure: 'H-NMR-Routinespektren: Varian T 60, Bruker W P 80 CW. - 'H- und I3C-NMR-

Pulsfouriertransform-Spektren: Bruker HX 90 E mit 15"-Magnet (90.00 bzw. 22.63 MHz Nominalfrequenz), Nicolet BNC 12 (16 k Datenmemory). - Massenspektren (nieder- und hochaufgelost): Varian MAT 711 mit Datensystem SS 100. - UV-Spektren: Beckman ACTA M VI, I-cm-Quarzkiivetten. - Schmelzpunkte (unkorrigiert): Kupferblock.

Chromatographie: Analytische Diinnschichtchromatogramme: Kieselgel-Fertigfolien Poly- gram Sil G/UV2,, (Macherey-Nagel & Co.), 40 x 80 und 50 x 200 mm. - Alle zur chromato- graphischen Trennung benotigten Losungsmittel wurden destilliert. - Trockengepackte Suulen (zum Betrieb bei leichtem N2-Uberdruck): Innendurchmesser 20 mm, Fiillhohe 100- 250 mm, Merck Kieselgel 60 (KorngroRe 0.04-0.063 mm, 230-400 mesh ASTM), Praparation nach Lit.13). - Mitteldrurksuulenchromatographie: Hierfiir wurde die an unserem Institut ent- wickelte Apparatur e inge~etz t '~) (Kolbenpumpe Lewa FL 1 der Fa. Ott, Leonberg; CfG- Pulsationsdampfer; UV-Detektor Gilson Spectrachrom). Zur Trennung wurde eine speziell praparierte Saule (Typ CI4), Packung 330 g Merck Kieselgel Lichroprep Si 60O/KorngroRe 0.012-0.025 mm, loo00 theor. Boden) verwendet.

'H-NMR: Die 'H-chemischen Verschiebungen sind in 6 [ppm] angegeben und auf TMS als int. Standard bezogen (Konz. 0.2 - 1 .O M).

a) I-O-Ben~l-2,3-O-kopropy/iden-u-~-lyxofuranurons~ure-~n~l~ter (1 b): 2.3-0-lsopropy- Iiden-a-D-lyxofuranuronsaure-methylester9) (1 a) wird an einer trockengepackten Saule mit leich- tern N2-Uberdruck und Essigester/Petrolether (PE) [40-60"C] 1 : 1 als Eluens gereinigt. 3.1 g (14.0 mmol) l a werden bei Raumtemp. unter Ruhren in 26 ml absol. Benzylalkohol gelost und mit 2.5 ml einer bei 0 ° C gesattigten Losung von HCI in absol. Benzylalkohol versetzt. Man riihrt 20 h bei Raumtemp. nach, neutralisiert mit Pyridin auf pH 6 und zieht den Benzylalkohol im Hochvakuum a b (Badtemp. max 65 "C). Der dlige Riickstand wird in 60 ml Ether aufgenommen, mit 20 ml waRr. Natriumhydrogencarbonatlosung versetzt und die wanr. Phase mit 6 x 30 ml Ether extrahiert. Die organische Phase wird iiber CaCb getrocknet, eingedampft und das Sub- stanzgemisch (1 a, 1 b und etwas 2.3-deblockierte Verbindung) 65 h bei Raumtemp. mit 26 ml ab- sol. Benzylalkohol und 2.3 ml HCI-Ltisung umgesetzt (nach DC ist die Reaktion nahezu beendet). Die Reaktionslosung wird wie oben beschrieben aufgearbeitet und weitgehend vom Losungsmittel befreit. Das Rohprodukt (3.9 g P 72%) wird in zwei Portionen an trockengepackten Saulen mit leichtem N2-Uberdruck chromatographiert.

CH,CI2/PE [40-60"C] Fraktionen (jeweils 200 ml)

1 : 9 3 :7 1 : l 7: 3 9: 1

l a , b 2 3 4a, b 5 a 5 b

Nebenprodukte Nebenprodu k te l b l b l b -

Chem. Ber. 114(1981)

2952 P. Fkcher, G. R. LOsch und R. R. Schmidt

Zur Analyse wurde aus CH2Clp'PE [40-60°C] umkristallisiert. Ausb. 2.8 g (7.3 mmol) l b (52%), farbl. Kristalle, Schmp. 60- 61 "C. DC (CH2C12/PE [40- 6O"CI 7 : 3): RF (1 b) 0.31. - 'H-NMR (CDCI,): 6 = 1.29, 1.40 (s, CH3); 4.50, 4.73 (dA, dB, 1-0-CHAHB- Ph, J = 11 Hz); 4.62 (d, 2-H, J = 4 Hz); 4.71 (d, 4-H, J = 2 Hz); 5.07 (dd, 3-H); 5.32 (s, 1-H); 5.28 (m, Ph-CH2-OCO); 7.35 (m, Ph).

C2H2O6 (384.4) Ber. C 68.74 H 6.29 Gef. C 68.51 H 6.16

b) 2,3-O-Isopropyliden-N,N-dimethyl-a-~-lyxofuranuronamid (2 b): 45 ml einer bei 0°C mit trockenem Dimethylamin gesattigten Methanolldsung werden bei - 25 "C mit einer Losung von 170 mg (0.8 mmol) 1 a (Reinigung wie bei a)) in 5 ml Methanol versetzt. Man laBt 1 d bei - 22°C stehen (nach DC kein l a mehr vorhanden) und dampft zur Trockene ein. DC (MeOH/CHCI, 2: 8): RF ( l a ) 0.80, RF (2b) 0.22. - MS: M' 231 (1070). - 'H-NMR (CDCI,): 6 = 1.32, 1.43 (s, CH,); 2.24, 2.64 (s, NCH,); 4.27 (s, OH); 4.53 (d, 2-H, J = 4 Hz); 4.65 (d, 4-H, J = 6 Hz); 5.00 (dd, 3-H); 5.45 (s, 1-H).

c) I-O-Benzyl-N-ethyl-2,3-O-kopropyliden-a-~-lyxofuranuronamid (2c): In 80 ml Methanol wird bei 0 "C ebensoviel trockenes Ethylamin einkondensiert, eine Ldsung von 230 mg (0.6 mmol) 1 b in 30 ml Methanol zugegeben und 24 h bei Raumtemp. stehengelassen. Nach Eindampfen wird das kristalline Produkt 3 d im Hochvakuum getrocknet. Umkristallisation aus CH2CI,/PE [40-6O0C] liefert farbl. Kristalle, Schmp. 159°C. Ausb. 130 mg (0.4 mmol) 2c (68%). DC (BenzoVAceton 9: 1): RF (2c) 0.29. - 'H-NMR (CDCI,): 6 = 1.22 (t. CH,, J = 7 Hz); 1.32, 1.44 (s, CH,); 3.42 (m, NCH,); 4.52, 4.73 (dA, dB, 1-0-CHAHB - Ph, J = 12 Hz); 4.57 (d, 2-H, J = 4 Hz); 4.67 (d, 4-H, J = 6 Hz); 5.07 (dd, 3-H); 5.22 (s, 1-H); 6.47 (m, NH); 7.37 (m, Ph).

C1,H2,NOS (321.4) Ber. C63.75 H 7.20 N4.36 Gef. C63.54 H7.21 N4.42

Wird der Ansatz auf das Zehnfache erhoht, ist zur vollstandigen Entfernung des Benzylalko- hols eine saulenchromatographische Reinigung erforderlich (frakt. Elution an trockengepackten Saulen).

CH,CI2/PE [4O-6OcC] Fraktionen (je 200 ml)

2: 8 1a ,b Nebenprodukt 1 : l 2a, b Nebenprodukt

+ wenig 2c 10: 0 3 2c

4: 6 4a, b 2c Essigester/PE [40- 60°C]

- 4c

d) N-Ethyl-2,3-O-kopropyliden-a-~-lyxofuranuronarnid (2 a): 120 mg Pd-Schwarz werden in 10 ml iiber Phosphorpentoxid und entwassertem K2CO3 getrocknetem Essigester vorhydriert, mit einer Lbsung von 450 mg (1.4 mmol) 2c in 80 ml absol. Essigester und 0.3 ml bei 0°C mit HCI ge- sattigtem Methanol versetzt und (in einer Schiittelente) hydriert. Nach 16 h wird vom Katalysator abgetrennt, nacheinander mit 1 g NaHCO, und 40 ml gesattigter Natriumhydrogencarbonatlb- sung versetzt und mit 8 x 50 ml Essigester extrahiert. Die organische Phase wird direkt eingeengt und 1 h im Hochvakuum getrocknet. Ausb. 318 mg (1.36 mmol) 2a (98%), chromatographisch rein. Bei der Umsetzung ist darauf zu achten, daR die Ausgangsverbindung 2c unbedingt frei von Benzylalkohol ist. - Umkristallisation aus CH2C12/PE [40- 60°C] liefert farbl. Kristalle, Schmp. 170°C. DC(Benzol/Aceton7:3): RF(2a)0.16. - 'H-NMR (CD,CN): 6 = 1.11 (t, CH,, J = 8Hz);1.29,1.40(s,CH3);3.26(m,NCH2);4.44(d,2-H,J=4Hz);4.56(d,4-H,J= 6Hz); 4.98 (dd, 3-H); 5.38 (s, 1-H); E 6.75 (NH).

CloH17NOS (231.3) Ber. C 51.94 H 7.41 N 6.06 Gef. C 51.56 H 7.56 N 5.88

Chem. Ber. 114(1981)

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N-Ethylcarboxamide von lyxo-Purinnucleosiden 2955

e) I a-Chlor-l-desoxy-N-ethyl-2,3-O-isopropyliden-~-lyxofuranuronamid (2 d): 950 mg (4.1 mmol) 2a in 15 ml absol. Benzol werden mit 3.5 ml Thionylchlorid versetzt und unter Feuch- tigkeitsausschluI3 2.5 h bei 70°C geriihrt. Nach Einengen am Rotationsverdampfer wird mit 45 ml CHCI, aufgenommen, 4.5 g NaHCO, zugegeben und die Mischung unter Riihren vorsichtig (zu- erst tropfenweise) mit 45 ml Wasser versetzt. Nach Abtrennen der CHC1,-Phase wird noch mit 4 x 30 ml CHCI, extrahiert; die organischen Phasen werden iiber CaCI2 getrocknet und einge- dampft. Das kristalline, leicht gelbliche Rohprodukt ist sehr zersetzlich und wird daher sofort weiter umgesetzt. Rohausb. 980 mg ( P 95%). Zur Reinigung wird an einer trockengepackten Sau- le mit leichtem N2-Uberdruck chromatographiert (Essigester/PE 140- 60°C] 4: 6). Reinausb. 300mg (1.2 mmol) 2d (29%). DC (EssigesterIPE (4O-6O0C] 4: 6): R, (Zd) 0.34. - MS (peak matching): M+ 249.0767 (C,oH,6CIN04 theor. 249.0768). - 'H-NMR (CDCI,): 6 = 1.20 (t,

CH,, J = 7 Hz); 1.29, 1.38 (s, CH,); = 3.50 (m, NCH2); = 6.2 (s, 1-H).

f) Kondensationsreaktionen: Die zur Nucleosid-Kondensation eingesetzten Trimethylsilyl- purine 4a, b werden wie beschrieben dargestellt und umgesetzt*); die Details der saulenchromato- graphischen Aufarbeitung sind in Tab. 3 zusammengefdt. Bei der Berechnung der Nucleosid- Gesamtausb. (s. Tab. 1) wurden nur die chromatographisch reinen Verkniipfungsisomeren (a, b, B) sowie die Dipurinylnucleoside (s. Tab. 3) berucksichtigt; sie wird bezogen auf die bei der Reak- tion verbrauchte, d . h. nicht rein zuriickgewonnene Zuckermenge. Die 'H- und ',C-NMR-Daten der erhaltenen Nucleoside 5 und 6 sind in Tab. 2a, b, die restlichen physikalischen und analyti- schen Daten in Tab. 4 zusammengestellt.

H. H . Stein und P. Somani, Ann. N. Y . Acad. Sci. 225, 380 (1975). 2, G. R . Ltisch, Dissertation Univ. Stuttgart 1978. 3, R . R. Schmidt, U. Schloz und D. Schwille, Chem. Ber. 101, 590 (1968). - 3b) R . R.

Schmidt und H . J . Fritz, Chem. Ber. 103, 1867 (1970). - 3c) K . H. Jung und R . R. Schmidt, Chem. Ber. 113, 1775 (1980).

4, K . H. Jung, R. R . Schmidt und D. Heermann, Chem. Ber. 114, 2834 (1981). K . E. Norris, 0. Manscher, K . Brunfeldt und J . B. Petersen, Nucl. Acids Res. 2, 1093 (1975).

6, G. P . Moss, C. B. Reese, K . Shofield, R. Shapiro und L. Todd, J. Chem. Soc. 1963, 1149; H. Ungar- Waron, E. Hurwifz, J . -C. Jaton und M . Sela, Biochem. Biophys. Acta 138,513 (1967).

7, Synthesen von Nucleosidcarbonsauren wurden mit Glucuron-, Xyluron- und Arabinuron- saurederivaten sowie mit Pseudoglycalen von Hexuronsauren durchgefiihrt: - 7a) M . L. Worfram und P . McWain, J . Org. Chem. 30, 1099 (1965). - 7b) F. W . Lichtenthaler, A . Heerd und K . Strobel, Chem. Lett. 1974,449. - 7c) A . A . Akhrem, V . A . Timoschuk und I . A . Mikhailopulo, Carbohydr. Res. 43, 195 (1975). - 7d) T. Kondo, N. Nakai und T. Goto, Tetrahedron 29, 1801 (1973). - 7e) R . F. Schinazi, M . S . Chen und W . H. Pncsoff, J. Med. Chem. 21, 1141 (1978). - 7~ R . R. Schmidt und R. Angerbauer, Carbohydr. Res. 12, 272 (1979), sowie dort zitierte Literatur.

8, R. R. Schmidt, G. R. Losch und P. Fischer, Chem. Ber. 113, 2891 (1980). 9, R. R. Schmidt und P. Hermentin, Chem. Ber. 112, 3616 (1979).

lo) K. H. Jung, Dissertation Univ. Stuttgart 1977. '') P. Fischer, G . R. Ltisch und R. R. Schmidt, Tetrahedron Lett. 1978, 1505. 12) M . J. Robins und M . MacCoss, J. Am. Chem. Soc. 99, 4654 (1977). 1 3 ) G. Nill, Dissertation Univ. Stuttgart 1979. 14) G. Helmchen und B. Glatz; Ein apparativ einfaches System und Saulen hochster Trennleistung

zur praparativen Mitteldruckchromatographie, Anhang zur Habilitationsschrift G. Helm- chen, Univ. Stuttgart 1980.

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Chem. Ber. 114(1981)

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