Neuromuskulära sjukdomar

Thomas Sejersen, Muskelteamet, Neuropediatriken

• Vad är muskelsjukdomar? • Hur jobbar muskelteamet? • Vad kan vi göra nu? • Vad kan vi göra imorgon?

• Vad är muskelsjukdomar? - Spinal muskelatrofi - Polyneuropatier - Duchennes muskelatrofi - Dystrofia myotonica • Hur jobbar muskelteamet? • Vad kan vi göra nu? • Vad kan vi göra imorgon?

Neuromuskulär sjukdom drabbar motorisk enhet

Motorisk enhet: motor neuron och dess innerverade muskler

Neuromuskulär sjukdom drabbar motorisk enhet

Orsaker:

1. Infektion

2. Inflammation/autoimmuna

3. Ärftliga (hereditära, genetiska)

Neuromuskulär sjukdom drabbar motorisk enhet

Motor neuron - SMA, polio Axon - Guillain-Barré, HMSN Motorändplattan - Myasteni Muskelfiber - Muskeldystrofier - myopatier

Neuromuskulära sjukdomar : hur vanligt?

• 1:1500 (barn och vuxna). • flertalet ärftliga (>200 olika muskelsjukdomar)

I Stockholm (barn): 30 DMD 10 DM1 20 SMA 40 Polyneuropati

Neuromuskulära sjukdomar: symtom

• muskelsvaghet

– följdsymtom: andningsproblem, ledstelhet, skolios

• myotoni, paralys, värk, kramp • symtom från andra organ

(fr.a. hjärta, glatt muskel, CNS)

”Floppy infant”

Hjärna? Ryggmärg? Motoriska enheten? Fler än ett ställe?

9

Neuromuskulära sjukdomar • Vanligt med (lång) fördröjning innan diagnos, både:

• Parental delay och • Doctors delay

• Svaghet inte alltid det föräldrar / inremitterande

primärt undrar över, utan det kan vara... • …t ex sen motorisk utveckling, dålig koordination,

snubblighet, uttröttbarhet… …eller (och då blir det ännu svårare)… • …försenad kognitiv eller språklig utveckling,

andningssvårigheter, smärta, ”failure to thrive”.

10

Neuromuskulär sjukdom drabbar motorisk enhet

Hur ställs diagnos? ”Klinisk diagnos” (=typisk sjukhistoria/undersökning

Neurofysiologi, biomarkörer, muskelbiopsi, MR muskel

Genetiskt (riktat specifik gen eller ”nya generationens sekvensering”)

Neuromuskulära sjukdomar - diagnostik

• Överlappande / begränsad klinisk bild. – Mängd olika tillstånd kan likna varandra vad gäller

anamnes & symptom & status.

– Anamnes: • Ärftlighet inkl ”lätta” symptom -> ”normalt i vår

familj!”, bakgrund (inkl. konsanguinitet). • Perinatal anamnes, fosterrörelser. • Debutålder, första symptom. • Förloppet -> stabilt / progressivt / intermittent. • Noggrann utvecklingsanamnes.

12

Diagnostik, fortsatt

– Status: • Inspektera ”på håll”.

– Dysmorf? Liknar föräldrar? Muskelmassa (atrofi alt hypertrofi)?

• Rörelsemönster, förflyttning, mimik, tal, andning. • Palpera musklerna. • Ledrörlighet (kontrakturer?). • Reflexer med senan lagom sträckt. • (Undersöka föräldrar).

13

Lokaliser ing: Symptom och/eller fynd:

Ansikte Svårt att knipa med ögonen, svårt att le, svårt att vissla

Ögon Dubbelseende, ptos, icke-synkrona ögonrörelser

Bulbärt Nasalt tal, svagt skrik, dåligt sug, svårt att svälja, hosta vid matning, aspirationstendens

Hals Dålig huvudkontroll

Bål Skolios, lumbal lordos, utbuktande mage, svårt att sätta sig upp

Axelgördel Svårt få upp armarna över huvudet, utstående skulderblad

Underarm / hand Svårt att knyta näve, drop-hand

Bäckengördel Gower's manöver, svårt med trappor, vaggande gång

Ben / fot Drop-fot, tå- / hälgång går ej

Andning Paradoxal andning, beroende av accessory andningsmuskler 14

Modifierad* grader ing:

Beskr ivning:

5 Normal styrka

5- Nästintill normal styrka

4+ Minimal, men ändå säker svaghet

4 Rörelse mot tyngdkraft + visst motstånd

4- Tyngdkraft + visst motstånd längre stund

3+ Tyngdkraft + visst motstånd kort stund

3 Normal rörelse mot tyngdkraften

3- Rörelse mot tyngdkraften, ej hela omfånget

2 Rörelse, ej mot tyngdkraften

1 ”Flimmer”, men ingen rörelse

0 Ingen kontraktion

*Medical Research Council of Great Britain 15

”Muskelenzymer” • CK tre gånger övre normalgränsen patologiskt • ASAT/ALAT inte bara ”leverenzymer! • CK bör inte mätas direkt efter fysisk ansträngning och inte på

en vecka efter t ex muskelbiopsi eller EMG.

• CK kan vara: – Lätt förhöjd vid t ex SMA & LGMD. – Kraftigt förhöjd vid t.ex. Duchenne, Beckers, rabdomyolisis. – Inom normala gränser vid t ex kongenitala myopatier och

mitokondriesjukdomar. – Varierande från normal till högt vid t ex polymyosit och

dermatomyosit, beroende på sjukdomens aktivitet

– Normalt CK värde utesluter Duchenne / Becker.

16

Muskelbiopsi • Från vilken muskel?

– ”Lagom” drabbad!

• Hur stor bit? 0.5 cm • Lokalbedövning eller

under narkos? • Vilka undersökningar?

– Rutin histologi / ATP produktion / specifika undersökningar?

17

Neurofysiologi EMG: Mäter muskelns

elektriska potential. Denervation,

myotoni, myopati, reinnervation.

Lokalisering. Rot, plexus,

nerv, synaps, muskel.

EnEG (neurografi): Mäter

ledningshastigheten = nervens funktion. Polyneuropati,

axonal – demyeliniserande, konduktionsblock, sensorisk – motorisk.

Skadans svårighetsgrad.

.

18

Rep. nervstim: Mäter ”decrement” = uttröttbarhet. Myasteni Skadans svårighetsgrad.

Muskelbiopsi

• Lämplig muskel? ”Lagom” drabbad • Lokalbedövning eller

narkos Ålder, rädsla • rutin-histologi,

specifika färgningar

MR muskel (helkropp) för kvalitativt och kvantitativt mått drabbad skelettmuskulatur:

Mercuri & Muntoni, Lancet 2013 381 (9869):845-60

Correlation muscle fat fraction and 6MWD in DMD

Figure 1. Quantitative fat fraction images of the thigh in LGMD2I patients showing the wide range of sever ity in fat replacement at baseline, from minimal involvement (a) to spar ing of only gracilis and sar tor ius (e).

Willis TA, Hollingsworth KG, Coombs A, Sveen ML, Andersen S, et al. (2013) Quantitative Muscle MRI as an Assessment Tool for Monitoring Disease Progression in LGMD2I: A Multicentre Longitudinal Study. PLoS ONE 8(8): e70993. doi:10.1371/journal.pone.0070993 http://journals.plos.org/plosone/article?id=info:doi/10.1371/journal.pone.0070993

Neuromuskulära sjukdomar -ärftlighet

Autosomal dominant (t.ex. DM):

• ”Går i arv”

• Räcker med ett förändrat anlag för att bli sjuk

• 50% risk för varje barn

(Bildkälla: http://www.discern-genetics.org) 23

Neuromuskulära sjukdomar - ärftlighet

Autosomal recessiv (t.ex. SMA): • Krävs att båda anlagen är förändrade för att individen skall få sjukdomen

• För varje barn gäller:

• 25% risk för sjukdom

• 50% risk för bärarskap

• Ökad risk vid ”kusingifte” (Bildkälla: http://www.discern-genetics.org)

Neuromuskulära sjukdomar - ärftlighet

X-bundet recessiv (t.ex. DMD):

• Anlaget på X-kromosomen

• 50% sjukdomsrisk för pojkar

• 50% risk för bärarskap för flickor, vilket kan innebära mild sjukdom

(Bildkälla: http://www.discern-genetics.org) 25

Genetiska orsaker till muskelsjukdomar

www.musclegenetable.fr

C:a 50% av patienter med neuromuskulär sjd nu utan molekylär diagnos

Framsteg genetisk diagnosik: “Nästa generations sekvensering”

Helgenomsekvensering (hela arvsmassan) Helexomsekvensering (“bara” DNA som kodar för protein, 30 000 gener) Valda genpaneler Problem: Kostnad ENORM datamängd! Hur skilja sjukdomsframkallande förändring från sällsynta normalvarianter?

•Alla kända gener analyseras på en gång

•Kostnad kan ev reduceras med faktor 10 mot idag

Genetisk diagnostik muskelsjukdomar

Next generation sequencing

NEXT GENERATION SEQUENCING

Genetisk diagnosis NMDs “Next generation sequencing”

• Vad är muskelsjukdomar? - Spinal muskelatrofi - Polyneuropatier - Duchennes muskelatrofi - Dystrofia myotonica • Hur jobbar muskelteamet? • Vad kan vi göra nu? • Vad kan vi göra imorgon?

Spinal Muskel Atropfi (SMA) ”Motor neuron degeneration som ger symmetrisk muskel svaghet och atrofi”

Deletion SMN1-genen krom 5

Incidens 1:6000

Näst vanligaste autosomalt recessiva sjukdom

Spinal muskelatrofi

”3 typer”:

– Typ I (Werdnig-Hoffman) sitter aldrig – Typ II står aldrig – Typ III (Kugelberg-Welander) står

SMA: stor var iation svår ighetsgrad

Type 1 Type 2 Type 3

Spinal muskelatrofi, typ I -”dubbel börda” på andning:

• thorax

underutvecklad • dålig andningskraft

I Farawell et al

Översikt SMA symtom:

Internationellt vårdprogram för SMA

Fem områden täcks: diagnos

andningsvård

GI och nutrition

ortopedi och (re)habilitatering

palliativ vård

Tre funktionalla nivåer:

icke-sittare

sittere

gångare www.treat-nmd.eu/care

Palliativ vård

• Care should be mindful of potential conflict of therapeutic goals • Present care options in open, fair, balanced manner • Supportive care is not a single binary choice • G-tube is better done relatively early • Discuss and determine early response to potential life-threatening respiratory insufficience • End of life care decisions need to be defined • Multi-specialty team approach • Appropriate management od terminal dyspnea if choice againt ventilatory support

www.treat-nmd.eu/care

SMA riktlinjer -Rekommendationer i korthet:

Care Area Recommendations for Clinicians Diagnosis and Care for the Newly Diagnosed Patient

o If SMA is suspected, order a blood test to confirm or rule out the disease (SMN gene deletion test can confirm 95% of all SMA cases) o If SMA is confirmed, develop a care plan with the patient and family and collaborate with a multidisciplinary care team

Pulmonary Care o Routinely perform pulmonary assessments o Teach caregivers techniques to assist with airway clearance o Practice vigilance and plan carefully to prevent problems o Work with the family to develop a plan for routine care & care for acute respiratory illness

GI and Nutritional Care

o Monitor growth velocity o Evaluate patient for swallowing difficulties and problems with reflux or constipation o Work with family to develop personalized feeding plan

Orthopedic Care and Rehabilitation

o Develop a physical/occupational therapy plan to help patient achieve and maintain highest level of function and independence o Consider use of assistive devices, tools, and exercise to support breathing, eating, work, and play and slow or prevent complications of SMA o Evaluate and treat scoliosis before severe respiratory complications develop

Palliative Care o Work with patient and family to develop a plan for medical emergencies o Connect families with hospice and bereavement support

SMA Pipeline SMA Foundation

Oligonukleotid splitsning terapi, t ex Nusinersen:

Mutation hämmar bindning av proteiner som krävs för inklusion exon 7

Oligonukleotider återställer bindning av proteiner som krävs för inklusion exon 7

Aktuell status Nusinersen (OSIS-SMN Rx):

CHERISH: Fas 3, randomiserad dubbelblind, 117 barn 2-12 år. SMA2. 15 mån. PO: Funktionell skala HFMSE ENDEAR: Fas 3, randomiserad dubbelblind, 111 barn 0-7 mån. SMA1 (2 kopior smn2). 13 mån. PO: Död el perm resp Studie avbruten juli-16 pga positivt utfall interimsanalys (CHOP-INTEND, CMAP). Övergång öppen extensionsstudie. Snabb ansökan ”open access/compassionate use”

• Vad är muskelsjukdomar? - Spinal muskelatrofi - Polyneuropatier - Duchennes muskelatrofi - Dystrofia myotonica • Hur jobbar muskelteamet? • Vad kan vi göra nu? • Vad kan vi göra imorgon?

Hereditära polyneuropatier (CMT)

• Grupp av ärftliga sjukdomar med kronisk sensorisk och/eller motorisk polyneuropati • Prevalens = 1:2500

• > 40 gener (Mutation PMP22 orsakar 70-80%=CMT1A)

• Symtomdebut vanligen 1:a till 3:e levnadsdecenniet

• Typiska symtom: långsamt progredierande symmetrisk distal svaghet (armar och ben)

Hereditära polyneuropatier (CMT)

Typiska fynd: • svaghet o

muskelatrofi fötter/händer (dorsalflektion fotled!).

• Högt fotvalv-pes cavus

• svaga extremitets-reflexer

• nedsatt känsel • Associerade fynd, t.ex

hörselnedsättning

Hereditära polyneuropatier (CMT)

• Charcot-Marie-Tooth (CMT), typ I (demyeliniserande) – 8 varianter – Typ 1A-1F – HNPP m fl

• Charcot-Marie-Tooth (CMT), typ II (axonal) – 25 varianter – Typ 2A-2L m fl

• Charcot-Marie-Tooth (CMT), typ III – Déjerine-Sotta – 5 varianter

• Charcot-Marie-Tooth (CMT), typ IV – 9 varianter

• Ytterligare 7 syndrom

Hereditära polyneuropatier (CMT)

Behandling/habilitering: Sjukgymnastik – träning,

kontrakturprofylax Hjälpmedel – (toe-off) ortos,

ortopediska skor, gånghjälpmedel Ortopedi – sällan op Smärta – muskuloskeletal

(paracetamol, NSAID), neuropatisk (karbamazepin, gabapentin)

Vägledning utbildning/arbete!

Muskeldystrofier • Några exempel:

– Dystrofinopatier: • Duchennes muskeldystrofi • Beckers muskeldystrofi (”lindrig” DMD, samma gen)

– Emery-Dreifuss (humeroperoneal) muskeldystrofi (EDMD)

– Facioskapulohumeral muskeldystrofi (FSHD) – Limb-Girdle (bäcken-skulder-gördel)

muskeldystrofi (LGMD) – Kongenitala muskeldystrofier

48

Duchennes muskeldystrofi – DMD

• Incidens c:a 1:3500 födda . • Mutationgenen som kodar för

Dystrofin; Xp21.2. – Bildar dystrofin glykoprotein

komplex. • Viktigt för cellmembranets stabilitet. • Förankrar fiberns kontraktila enheter

till cellmembranet och via andra proteinkomplex utanför muskelfibern till angränsande fibrer.

– Avsaknad av Dystrofin leder till nedsatt stabilitet, ökad inflöde av kalcium och slutligen till celldöd.

49

Bildkälla: www.mda.org

DMD

50 Normal DMD

DMD • Dystrofin brist orsakar

nedbrytning av muskelceller och successiv bindvävsomvandling och därigenom tilltagande svaghet.

51

Bildkälla: www.mda.org

DMD

• Symptom alltid före 5 års ålder; ofta redan före 3 års ålder. – Tågång, snubblighet, försenad grovmotorisk

utveckling. – Påverkan på glatt muskulatur.

• Tarmpåverkan med illamående, kräkningar, magont. – Lätt att missa!

– Hjärtpåverkan hos 80%. – Vanligt med kontrakturer, främst hamstrings

(tågång).

52

DMD • Pseudohypertrofi i främst

vadmusklerna, ibland axlar (m. deltoideus).

• Rullstolsburen vid c:a 10 års ålder. Död i (tidig) vuxen ålder (hjärt- eller andningssvikt med/utan pneumoni).

53 (Bildkälla: Fenichel GM, 2007)

DMD • Gower’s sign:

– Svaghet i höftsträckare – Pojken klättrar ”upp sig

själv”

54 (Bildkälla: Fenichel GM, 2007)

Beckers muskeldystrofi – BMD

• Incidens 5.4:100.000 per år. • Mildare fenotyp, samma bakomliggande

genetiska orsak. • Dystrofin mängden högre (5-20%) än vid DMD

(nära 0%). • Förkortad protein med viss funktion.

• Debut ofta i 5-10 års åldern. • Mer långsamt förlopp.

55

DMD – behandling • Kortison.

– Ökar styrkan, saktar förloppet, förlänger gående & stående, bättre lungfunktion, minskad förekomst av skolios.

– Prednisolon 0,75 mg/kg/dygn. – Deflazakort 0,9 mg/kg/dygn.

• Motverka kontrakturer och skolios (när i rullstol). – sjukgymnastik, ortoser / korsett, kirurgi.

• Motverka hjärt- och lungkomplikationer. – vaccinera, antibiotika, CPAP / non-invasive ventilator,

hostapparat, ACE-hämmare (tidigt!), digitalis, diuretika. • Psykologiskt stöd.

56

DMD sjukdomsstadier: Stage 4:

Ear ly Non-ambulatory

Stage 5: Late Non-

ambulatory

Stage 3: Late Ambulatory

Stage 1: Presymptomatic

Stage 2: Ear ly Ambulatory

Upper limb function and

postural maintenance increasingly

limited

May be able to self propel for

some time

Able to maintain posture

May develop scoliosis

Increasingly labored gait

Gowers maneuver

May be diagnosed at this stage if CK found to be elevated by

chance or if positive family

history

Losing ability to climb stairs and

rise from the floor

May show developmental

delay but no gait

disturbance

Waddling gait

May be toe walking

Can climb stairs

TREAT-NMD vårdprogram för DMD

• Diagnosis • Medical treatment (cortisone) • Nutrition / gastroenterology • Respiration • Cardiology • Orthopaedics • Psychosocial • Rehabilitation • Oral and dental care

www.treat-nmd.eu/soc

59 Bushby K et al, 2009

DMD: behandling

• Rätt undervisning baserad på kognitiv utredning! • Prednisolon 0.7 mg/kg/d • Motverka kontrakturer/skolios sjukgymnastik, ortroser/korsett, kirurgi • Motverka hjärt-lung komplikationer vaccinera, antibiotika, CPAP/ventilator, ACE-hämmare,

digitalis, diuretika • Psykologiskt stöd

Profylaktisk ACE-hämmarbehandling mot kardiomyopati

Duboc et al, Am Heart J. 154: 596-602, 2007

www.treat-nmd.eu

”Symtomatisk” behandling påverkar!! –Exempel överlevnad DMD:

Bushby et al. Current Paediatrics (2005) 15, 292-300

DMD

-Nya behandlingsmöjligheter i pipeline

www.mda.org

Dystrofin mutationer vid DMD:

Framtida behandlingar av Duchenns muskeldystrofi designade för specifika

mutationer (”mutation tailored therapy”)

Translarna (Ataluren)

mot punktmutationer som ger för tidig stoppsignal i Dystrofingenen (15%) Exon skipping: -återställ

läsram genom att ta bort valda “byggklossar” (exon)

”Exon skipping”

Exon 51 skipping in DMD:

Two substances in late trials: Drisapersen (Prosensa/Biomarin), Eteplirsen (Sarepta) Phase III Drisapersen (Prosensa/Glaxo) non-conclusive Post-hoc analys + extension study pos effects Phase II Eteplirsen (Sarepta) pos effect, approved FDA

YIELD

PTC124

Full-length Protein

Normal Stop

Codon

Nonsense (Premature Stop)

Codon

PTC124 får avläsningen av genen att strunta i felaktig stoppsignal

Protein mRNA

A nonsense mutation must be present for PTC124 to be active Gene sequencing can determine if a nonsense mutation is present

Resultat Atalurenstudie

• Vad är muskelsjukdomar? - Spinal muskelatrofi - Polyneuropatier - Duchennes muskelatrofi - Dystrofia myotonica • Hur jobbar muskelteamet? • Vad kan vi göra nu? • Vad kan vi göra imorgon?

Dystrofia myotonica

• Facies myopatica • svårt knipa ögon • tung-fascikulationer

Incidens: 1/8 000, kongenital svår form 1/20 000

Dystrofia myotonica

Multiorgan- sjuka Muskel: myotoni, muskeldystrofi Hjärta: kardiomyopati, arytmier Ögon: katarakt, visuell perseption Endokrina rubbningar Gonader: infertilitet CNS: inlärning, autism-spektrumstörning

Dystrofia myotonika, -mkt olika svårighetsgrader

• Svår medfödd form • Mild medfödd form • Barndomsform • ”Klassisk” form

10-20/100.000 .

• Autosomalt dominant • 19q13

75

63

44

Dystrofia myotonika, genetik

• Autosomalt dominant • 19q13 • Anticipation

75

63

44

Dystrofia myotonika, genetik

Anticipation • Autosomalt dominant sjukdom:

– Sjukdomsbebut vid tidigare ålder – Ökad sjukdomssvårighet i följande

generationer ? “ascertainment bias” 75

63

44

Dystrofia myotonika, genetik

• Autosomalt dominant • 19q13 • Anticipation

DM1 är en ”trinukeotid repeat” sjukdom

• Vad är muskelsjukdomar? - Spinal muskelatrofi - Polyneuropatier - Duchennes muskelatrofi - Dystrofia myotonica • Hur jobbar muskelteamet? • Vad kan vi göra nu? • Vad kan vi göra imorgon?

• Neuropediatrisk mottagning (diagnostik)

• Neuropediatriska Dagvården funktionella utredningar - vårdprogram

• Specialmottagningar (Artrogrypos, Ortoped - muskelmott)

Muskelsjukdomar : -hur jobbar muskelteamet?

Muskelsjukdomar : -funktionell utredning

-Målsättning: Råd åtgärder utifrån bedömning grov- och finmotorik, hjärta, hjälpmedel / ADL-situation - Heldag på dagvården (större barn) 2 timmar mottagning (mindre barn) - Sjg, AT, Barnneurolog, HC, hjärta, andning

86 Muskelteamet, ALB

Överföring till vuxen

Ortopedingenjör

16-åring

HC Ung/vux

Muskelteamet ALB

Ortoped

Tandläkare Respiratoriskt centrum

Kardiolog

87 Muskelteamet, ALB

Överföring till vuxen

18-åring

HC Ung/vux

Ortoped Tandläkare

Respiratoriskt centrum

Kardiolog

Ortopedingenjör

Dietist

Primärvård

Neurolog

Stockholms sjukhem PUFFA Skärholmen

Riksgymnasium BOSSE

Neurologen KS

Rehabmed DS

Röda korset

Råd & stöd HS

Vårdprogram muskelsjukdomar:

Duchennes muskedystrofi: www.treat-nmd.eu/care/dmd

Spinal muskelatrofi: www.treat-nmd.eu/care/sma

Dystrofia myotonica:

http://nmisse.wordpress.com/konsensusprogram/

Myastenia gravis: www.snema.se -> Dokument

LGMD: www.aan.com/Guidelines

Kongenital muskeldystrofi: www.treat-nmd.eu/care/cmd

Kongenital myopati: via PubMed

Några bra länkar internet för neuromuskulära sjukdomar:

• treat-nmd.eu (intern. nätverk muskelsjd) • smdf.se (sv. stiftelse forskning DMD,

vårdprogram DMD) • www.mda.org (muscular dys org) • Neuromuscular.wustl.edu (diagnos) • www.nmis.se (kvalitetsregister för

muskelsjukdomar) • www.clinicaltrials.gov (klinska prövningar)

Tack!