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Mutter mit zwei adoleszenten Töchtern – Diagnose Brustkrebs:
„Sollen wir später Kinder haben?“ Wie reagiert der Hausarzt?
PD Dr. med. Nicole Bürki
Fachärztin Gynäkologie und Geburtshilfe FMH
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Brustkrebsrisiko
Incidence
Per age class in percentage ASRT/VSKR 12.3.09
5285 Mortality
Per age class in percentage ASRT/VSKR 12.3.09
1352
1 von 8-10 Frauen (10-13%) entwickelt im Verlaufe
ihres Lebens einen Brustkrebs
1/5 der Patientinnen sind < 50 Jahre alt
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Familiärer und hereditärer Brust- und Eierstockkrebs
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Risikofaktoren für Brustkrebs
• Brustkrebs in der Familie RR 1 1º Verwandte mit Brustkrebs 3.1 2 1º Verwandte mit Brustkrebs 6.8 1 2º Verwandte mit Brustkrebs 1.5 2 2º Verwandte mit Brustkrebs 2.2
• Genmutationsträgerinnen BRCA-1 (45-85% life time risk) 3.5-7.5 BRCA-2 (45-85% life time risk) 3.5-7.5
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Risikofaktoren für Brustkrebs
• Gynäkologische Vorgeschichte RR frühe Menarche (< 12 J.) 1.3 späte Menopause (>40 Mens.) 1.5-2.0 Kinderlosigkeit 2.0-3.0 späte 1. Geburt (>30 J.) 2.0-3.0 Ovulationshemmer, während Exp. 1.24 Ovulationshemmer, 10 J. nach Exp. 1.0 Hormonersatztherapie >5 J. 1.26 Hormonersatztherapie, 5 J. nach Exp. 1.0
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Checkliste zur Erfassung einer erblichen Belastung für Brust- und/oder Eierstockkrebs
Name der Patientin: Geburtsdatum:
A. Mütterliche LinieAuftreten Anzahl Multiplikator Subscore
eines Mamma-Karzinoms bei einer Frau nach dem 50. LJ 1 0
eines Mamma-Karzinoms bei einer Frau vor dem 51. LJ 2 0
eines Mamma-Karzinoms bei einer Frau vor dem 36. LJ 3 0
eines Mamma-Karzinoms bei einem Mann 2 0
eines Ovarial-Karzinoms 2 0
Summe mütterliche Linie A 0
B. Väterliche LinieAuftreten Anzahl Multiplikator Subscore
eines Mamma-Karzinoms bei einer Frau nach dem 50. LJ 1 0
eines Mamma-Karzinoms bei einer Frau vor dem 51. LJ 2 0
eines Mamma-Karzinoms bei einer Frau vor dem 36. LJ 3 0
eines Mamma-Karzinoms bei einem Mann 2 0
eines Ovarial-Karzinoms 2 0
Summe väterliche Linie B 0
C. Maximum A oder B C 0
D. Patient/in und deren Geschwister / KinderAuftreten Anzahl Multiplikator Subscore
eines Mamma-Karzinoms bei einer Frau nach dem 50. LJ 1 0
eines Mamma-Karzinoms bei einer Frau vor dem 51. LJ 2 0
eines Mamma-Karzinoms bei einer Frau vor dem 36. LJ 3 0
eines Mamma-Karzinoms bei einem Mann 2 0
eines Ovarial-Karzinoms 2 0
Summe Patient/in / Geschwister / Kinder D 0
E. Summe aus C und D = Risiko-Score E: 0
Vorgehen:
Die Anzahl bekannter Erkrankungen in der mütterlichen und väterlichen Linie sowie unter Geschwistern wird erfragt. Dabei zählen 2 Erkrankungen bei einer Person getrennt, e.g. bil. MaCa.
Für die Bearbeitung am PC: Bitte tragen Sie diese Zahlen in die
farbig markierten Felder ein. Der Score wird dann automatisch berechnet.
Für die Bearbeitung eines Ausdrucks: Bitte tragen Sie diese Zahlen in die
farbig markierten Felder ein. Nehmen Sie die Zahlen mit den jeweiligen Multiplikatoren mal. Dann errechnen
Sie die Summe aus den Produkten und tragen sie in die Felder A und B und D ein.
Das Maximum der Felder A und B wird in C eingetragen.Der Gesamtscore E errechnet sich
aus der Summe der Felder C und D.
Eine Risikoberatung in den
ausgewiesenen Zentren ist bei Scores >= 3 Punkten zu empfehlen.
http://familiaerer-brust-und-eierstockkrebs.uk-koeln.de/aerzte/checkliste-zur-erfassung-eines-risikos-fuer-erblichen-brust-und-eierstockkrebs
Checkliste vor genetischer Beratung
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Vorlage für Selbsterhebung eines Stammbaumes
http://www.unispital-basel.ch/das-universitaetsspital/bereiche/departement-biomedizin/medizinische-genetik/angebot/labordiagnostik/
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Betroffene Gene bei familiärem Brustkrebs
• BRCA 1 35%
• BRCA 2 35%
• AT 3%
• p53 1%
• MSH2, MLH1, PMS1, PMS2 ? 1%
• nicht identifiziert 25%
Gene % erblicher Fälle
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BRCA 1 und BRCA 2
BRCA1 BRCA2
Lokus 17q21 13q12-13
Grösse 22 Exons 100kb
27 Exons 70kb
Transkript 7.8kb 1863 AS
10.4kb 3418 AS
Mutationen > 600 >450
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Prävalenz von BRCA1/2-Mutationen
Die Prävalenz aller Mutationen (mehr als 1000) in der Allgemeinbevölkerung ist etwa 0.3%
Die Prävalenz der drei typischen Mutationen in der Ashkenazi jüdischen Population liegt bei 3%
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Risiko für Brust- und Eierstockkrebs bei Mutationsträgerinnen
ASCO Curriculum Cancer Genetics & Predisposition Testing, 2nd Edition, 2004
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Berechnung der Risiken für Brustkrebs oder das Vorliegen einer
BRCA1/2-Mutation
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BRCAPRO-Programm
• Computerprogramm zur Berechnung der Wahrscheinlichkeit für eine BRCA1/2-Mutation aufgrund von: - FA für Brust- und Eierstockkrebs inkl. Alter bei Diagnosestellung - aktuelles Alter/Alter beim Tod bei nicht befallenen Verwandten (1º und 2º)
• Als Arzt freier Zugang (nach Anmeldung) unter: http://www4.utsouthwestern.edu/breasthealth/cagene/
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Was braucht es für einen BRCA1/2-Gentest?
Nur 20ml EDTA-Blut
Eine gute genetische Aufklärung/Beratung bei einer anerkannten Beratungsstelle
Eine schriftliche Einverständniserklärung
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http://sakk.ch/de/download/183
Zugelassene Testzentren
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Kosten und Dauer für Gentest
• Die Kosten von ca. 4500.- bis 11‘000.-SFr. für die erste Untersuchung und ca. 470.-Sfr. für weitere Familienmitglieder müssen von der Krankenkasse übernommen werden, wenn eine genetische Beratung an anerkannter Stelle erfolgt ist
• Dauer für 1. Untersuchung ca. 3-6 Mte., dann 4 Wochen für weitere Angehörige
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Empfehlungen bei Vorliegen einer BRCA1/2-Mutation
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Management bei BRCA1/2 Mutations-positiven Individuen
Positives BRCA1 oder BRCA2 Testresultat
Identifizierung aller
Erwachsenen at risk;
Angebot genetischer
Beratung/Gentest
Intensive
Früherkennung Chemoprävention
Prophylaktische
Chirurgie
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Strategie für die Brust bei BRCA1- oder BRCA2-Mutation
• Selbstpalpation 1x/Monat ab 18 J.
• klinische Kontrolle 2-4x/Jahr ab 25 J.
• Mamma-US 2x/Jahr ab 25 J.
• MG resp. MRI 1x/Jahr ab 25 J.
• Chemoprävention mit Tamoxifen, evt. OH
• prophylaktische Brustentfernung und/oder beidseitige Eierstock-/Eileiterentfernung
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Risikoreduktion durch prophylaktische Chirurgie
American Cancer Society Award and Lecture 2005- Breast Cancer Risk Assessment:
A Paradigm for Personalized Medicine, Presenter: Barbara L. Weber, MD
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Pro und Contra Früherkennung und Chemoprävention
Pro Contra
Früherkennung Nicht invasiv
Keine NW
Fertilität nicht tangiert
alle Optionen offen
Reduziert Risiko
nicht
Effizienz nicht klar
Risiko falsch +/-
Chemoprävention Kann Risiko verringern,
Ausmass unklar
Kann andere positive
Nebeneffekte haben
Eliminiert Risiko
nicht vollständig
Risiko für NW
Fertilität tangiert
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Pro und Contra prophylaktischer Operationen
Pro Contra
Prophylaktische
bds. Eierstock-
und Eileiter-
entfernung
Reduziert OCA-
Risiko substanziell
Reduziert MCA-
Risiko prämenop.
Minimales OP-Risiko
Risiko für Peritoneal-
karzinose bleibt
Induziert Menopause
prämenopausal
Fertilität beendet
Prophylaktische
Brustentfernung
Reduziert MCA-
Risiko substanziell
OP-Risiko und Erholung
Restrisiko für MCA
Verändert Körperbild und
Sexualität
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Hormone ja oder nein bei Vorliegen einer BRCA1/2-Mutation?
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Die Wirkung der Östrogene auf Brustkrebszellen wird auch bei BRCA1/2-Mutationsträgerinnen durch Rezeptoren vermittelt, aber…..
BRCA 1 Mammakarzinome: 80% ER – negative
BRCA 2 Mammakarzinome: 80% ER - positive
BRCA1/2-Mutationen und Hormone…
Übersetzt und adaptiert aus dem SGGG-Workshop 2012 von PD Dr. Gabriele Merki-Feld / USZ
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Offene Fragen: Hormone bei BRCA1/2-Mutationsträgerinnen
• Erhöhen hormonelle Kontrazeptiva das Brustkrebsrisiko?
• Beeinflussen Schwangerschaften dieses Risiko negativ?
• Birgt Stillen eine Gefahr?
• Wie ist das Risiko bei einer Hormonersatztherapie nach prophylaktischer Entfernung der Ovarien?
Übersetzt und adaptiert aus dem SGGG-Workshop 2012 von PD Dr. Gabriele Merki-Feld / USZ
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Kombinierte hormonelle Kontrazeption (CHC*) und
Mammakarzinom-Risiko bei BRCA1/2-Mutationsträgerinnen
*CHC : orale Ovulationshemmer, Nuvaring, Evra-Patch
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CHC und Mammakarzinomrisiko
• Aktuelle Anwendung von CHC RR 1.24*
• 10 J. nach Absetzen von CHC RR 1.07
• Früher Start(<20J.) mit CHC RR 1.59
Lancet 1996: beinhaltet 54 epidemiologische Studien
Collaborative reanalysis: Collaborative group on Hormonal Factors in Breast cancer
* RR von 1.24 bedeutet in der aktuellen Studie:
1 zusätzlicher Fall von BC in 20‘000 Frauen, die mit 20-25 J. CHC einnahmen.
Allgemeinbevölkerung
Norwegische und Schwedische Studien von 2002/2005 fanden noch höhere
Risiken für aktuelle oder kürzliche Einnahme von CHC: OR 1.5-1.6
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CHC und Mammakarzinom in BRCA1/2 Mutationsträgerinnen
Studie Design und N BRCA1
CHC vs. Never-user
BRCA2
CHC vs. Never-user
Bemerkung
Vessey 2006 Cohort/case-control
981 BRCA 1
330 BRCA2
1.2 * 0.9 Nächste Folie
Brohet 2007 Retrospektiv
1181 BRCA1
412 BRCA2
1.47* 1.49 n.s. BRCA1:
4-8J. OR 1.5*
BRCA2:
4-8J. OR 2.3*
Pasanini
2009
Case-control
3123 Mamma-
karzinom <45j.;
1.3*
genetic cases
N=382
CHC 18-20J
OR 1.6
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Retrospektive Studie
n=405 Frauen mit MCA und CHC-Gebrauch in Anamnese
Anwendungsdauer von CHC < or > 7 Jahre
Iatrakis, G. Clin Exp Obstet Gynecol 2011
Resulte:
signifikanter Risikoanstieg für Mammakarzinom bei
• BRCA Mutations-Trägerinnen
• und bei Frauen mit positiver Familienanamnese für MCA
oder OCA, wenn CHC länger als 7 Jahre eingenommen
CHC und Mammakarzinom in
BRCA1/2 Mutationsträgerinnen
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CHC und Ovarialkarzinom in BRCA 1 / 2 Mutations-Trägerinnen
BRCA 1 : OR 0.5
BRCA 2 : OR 0.4
Mehrere Studien zeigen, dass die Risikoreduktion mit der Dauer
der Einnahme grösser wird.
Protektiver Effekt !!
Ganducci,A..Gynecol Endocrinol 2010; Mc Laughlin, Lancet Oncol 2007)
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1. CHC erhöht das MCA-Risiko in BRCA1-Mutationsträgerinnen (RR 1.2-1.47)
2. Das Risiko ist besonders hoch bei frühem Beginn vor dem Alter von 20 Jahren ( OR 1.36-1.6)
3. Die Dauer der Einnahme modifiziert und intensiviert das Risiko (> 5 Jahre OR 1.36-1.5)
4. Der Effekt von reinen Gestagenpräparaten (POC) auf das Brustkrebsrisiko ist unbekannt. Deshalb können diese Präparate im Moment nicht empfohlen werden.
5. CHC reduziert das OCA-Risiko um 50% für BRCA1 Mutationsträgerinnen
Konklusion für BRCA 1- Mutationsträgerinnen
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• CHC kann nicht bedenkenlos empfohlen werden, speziell bei jungen Frauen vor 20 J.
• Hormon-freie IUDs sind eine sichere Antikonzeptions-Option für diese Frauen
• Um das Risiko für OCA zu reduzieren, empfiehlt sich eine bilaterale Adnexektomie im Alter von 40 Jahren nach Abschluss der Familienplanung als Methode der Wahl mit gleichzeitiger Risikoreduktion für MCA (RR 50%)
Empfehlungen für BRCA1 Mutationsträgerinnen
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• Die Datenlage ist uneinheitlich
ABER
• Fehlende statistische Signifikanz kann hier das Resultat ungenügender Power der Studien sein bei kleinen Patientenzahlen.
• Aber das MCA-Risiko für diese Frauen ist kleiner als für BRCA 1 Mutationsträgerinnen
• 2 Studien mit mehr Teilnehmerinnen zeigen ein erhöhtes Risiko für MCA bei Einnahme von mehr als 5 Jahren
Konklusion für BRCA2- Mutationsträgerinnen
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• CHC können eingesetzt werden, aber Vor- und Nachteile müssen sorgfältig abgewogen werden
• CHC sollen nur zur Kontrazeption eingesetzt werden und nicht zur Therapie von anderen Problemen wie Akne oder Dysmenorrhoe
• Die Dauer der Einnahme soll beschränkt werden, als Alternative Kupfer-IUD vorschlagen und diskutieren
• Um das Risiko für OCA zu reduzieren, empfiehlt sich eine bilaterale Adnexektomie im Alter von 40 Jahren nach Abschluss der Familienplanung als Methode der Wahl mit gleichzeitiger Risikoreduktion für MCA (RR 50%)
Empfehlungen für BRCA2-Mutationsträgerinnen
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Fragen oder Fallbeispiele!
Fall 1 Fall 2 Take home message
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Fallbeispiel 1
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Fallbeispiel 1/1, 2005
• 25j. G0 mit zunehmender Akne und Wunsch nach sicherer Antikonzeption nach Absetzen von Diane-35® (1 Jahr eingenommen), derzeit AK mit Kondom
• Familienanamnese mit Mutter mit Mammakarzinom mit 42 J.
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Fallbeispiel 1/2
• Versuch mit anderem OH (Belara®) für eine beschränkte Zeit
• Brustultraschall alle 6 Monate
• Angebot einer genetischen Beratung für sie und ihre Mutter
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Fallbeispiel 1/3, 2007
• 1-2 J. später, frisch verheiratet, möchte sie langsam schwanger werden, deshalb OH abgesetzt, Folsäure rezeptiert
• Brustultraschall weiter alle 6 Monate
• Angebot einer genetischen Beratung für sie und ihre Mutter
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Fallbeispiel 1/ 4, 2008
• I° Sterilität von 1 Jahr Dauer
• Möchte diesbezüglich im Moment keine weitere Abklärung
• Zyklusunregelmässigkeiten mit Oligomenorrhoe bei negativem Urin-HCG, BMI 19, II° Amenorrhoe von mehr als 3 Monaten
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Fallbeispiel 1/5
• Menstruationsauslösung mit Primosiston
• Brustultraschall alle 6 Monate
• Angebot einer genetischen Beratung für sie und ihre Mutter
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Fallbeispiel 1/6, 2009
• Benötigt Tretinac® Therapie für die Akne und deshalb eine sichere Antikonzeption, deshalb Belara® rezeptiert während der Therapie und 3 Monate darüber hinaus
• Brust-MRI (5.–10. Zyklustag): unklare Foci, kontrollbedürftig in 6 Monaten (Angststörung!)
• Sie möchte mehr über den genetischen Hintergrund für sich (und ihre Mutter) wissen
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Fallbeispiel 1/7, 2010
• Die Mutter mit Schilddrüsenkarzinom (25 J.) und bilateralem Brustkrebs (43 J., 50 J.) trägt eine pathologische BRCA-1 Mutation
• Die Tochter möchte ihren Status auch kennen: sie trägt diesselbe pathologische BRCA-1 Mutation
• Ihr Partner hat neu ein Hoden- oder Prostatakarzinom?
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Fallbeispiel 1/8, 2010
• Mutter (54 J.): prophylaktische bilaterale Adnexektomie empfohlen, kann sich aber nicht dazu entscheiden deshalb engmaschige Kontrollen für Brust (MRI, MG, US, Klinik) und Ovarien (VagUS, CA-125) psychologische Unterstützung
• Tochter (30 J.): aktive Familienplanung empfohlen, Angebot zur Überweisung an ein Sterilitätszentrum engmaschige Kontrollen für Brust (MRI, MG, US, Klinik) und Ovarien (VagUS, CA-125) psychologische Unterstützung
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Fallbeispiel 1/9, 2012
• Mutter (56 J.): sie konnte sich nicht für eine prophylaktische bilaterale Adnexektomie entscheiden und wollte keine engmaschigen genitalen Kontrollen wahrnehmen, nach 9 Monaten ohne Kontrolle: Ovarial-/Peritoneal-Karzinom FIGO IV: pT3c cN0 cM1 (Pleura) G3 R1!
• Tochter (32 J.): sie kann sich im Moment nicht für Kinder entscheiden, überlegt sich ernsthaft radikale prophylaktische Massnahmen
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Fallbeispiel 1/10, 2012
• Mutter (56 J.): Behandlung des Ovarialkarzinoms engmaschige Kontrollen für die Brust (MRI, MG, US, Klinik) psychologische Unterstützung (Krebsrisiko, Körperbild, Partner mit Alkoholproblem)
• Tochter (32 J.): engmaschige Kontrollen für Brust (MRI, MG, US, Klinik) und Ovarien (VagUS, CA-125) psychologische Unterstützung (Familienplanung, prophylaktische Massnahmen)
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Fallbeispiel 2
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Fallbeispiel 2/1, 2008
• 21j. G0 unter OH Mercilon® seit 2J. Kommt für eine Jahreskontrolle und wünscht eine genetische Beratung
• Gynäkologische Untersuchung o.b.
• Familienanamnese mit Mutter und Tante mts, beide mit Ovarialkarzinom im Alter 47 J. auf der Basis einer bekannten pathologischen BRCA 1-Mutation
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Fallbeispiel 2/2
• Sie soll vorerst weiter den OH einnehmen (Mercilon®), da dies bezüglich OCA eher präventiv ist
• Brust- und Vaginal-US sowie CA-125-Ko ab 25 J. oder solange sie unter OH steht alle 6 Monate
• Genetische Beratung auf der Basis der genetischen Berichte ihrer Mutter und ihrer Tante, Instruktion in Brustselbstuntersuchung Familienplanung: sie möchte noch 3 Jahre mit der Familiengründung warten
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Fallbeispiel 2/3, 2008
• Die Mutter verstarb im Alter von 56 J. in einem Hospiz aufgrund ihres Ovarial-Karzinoms
• Die Patient überlegt sich den richtigen Moment, wann sie ihren BRCA-Status erfahren möchte
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Fallbeispiel 2/4
• Sie soll so lange OH einnehmen, wie sie eine sichere Verhütung braucht
• Sie soll wenn möglich Kinder früh in ihrem Lebensplan vorsehen
• Brust- und Vaginal-US sowie CA-125-Kontrolle alle 6 Mte empfohlen, Pat. wünscht dies alle 3 Mte
• Die Patient entscheidet über den richtigen Moment, wann sie bereit ist für eine BRCA-Testung
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Fallbeispiel 2/5, 2009
• fester Partner, braucht weiterhin eine sichere Antikonzeption
• Sie hat Angst, eine Pille zu vergessen und schwanger zu werden (2x fast passiert)
• Sie ist in eine AK mit Evra®-Pflaster interessiert
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Fallbeispiel 2/6
• Ausschluss einer Schwangerschaft und Versuch mit EVRA®-Pflaster zur AK
• Brust- und Vaginal-US sowie CA-125-Kontrolle alle 6 Monate, auf Wunsch der Patientin alle 3 Monate
• Genetische Beratung in Vorbereitung auf den richtigen Moment. Die Patientin zweifelt daran, dass sie eigene Kinder haben möchte, wenn sie Mutationsträgerin ist.
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Fallbeispiel 2/7, 2011
• Die Patient verhütet noch mit EVRA®-Pflaster
• Sie schloss kürzlich ihre Ausbildung ab
• Nun möchte sie ihren BRCA-Status wissen, um bezüglich Familienplanung entscheiden zu können
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Fallbeispiel 2/8
• Genetische Beratung mit Visualisierung aller möglichen Szenarien und den Optionen an Prävention im Falle einer BRCA-Mutation
• Besprechung der Versicherungsaspekte (e.g. Lebensversicherung als Sicherheit beim Hauskauf)
• Beginn mit der BRCA-Mutation-Testung
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Fallbeispiel 2/9, 2011
• Unsere Patientin trägt die BRCA1-Mutation ihrer Mutter und ihrer Tante nicht!
• Sie ist erleichert, in den Entscheidungen ihrer Lebens- und Familienplanung frei zu sein.
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Fallbeispiel 2/10
• Nur noch reguläre Jahreskontrollen ohne zusätzliche Untersuchungen notwendig
• Freie Entscheidung im Hinblick auf den Gebrauch hormonaler Kontrazeptiva!
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Die wichtigsten Punkte zusammengefasst…
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Welche Frauen mit Brustkrebs sollen beraten werden?
• Patientin mit Mammakarzinom < 40 J.
• Tumor beidseitig, multizentrisch
• Tripelnegativer Brustkrebs (ER, PR, Her2)
• Seltene Histologien
• Andere familiäre Tumoren, Krankheiten
Detaillierten Stammbaum erheben und
gegebenenfalls Beratung zuführen
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Wer soll sonst noch beraten werden (Stammbaum)?
• MCA u/o OCA vor Alter 40-50J. bei Pat.
• Verwandte 1º oder 2º mit MCA vor 50J.
• Verwandte 1º oder 2º mit OCA
• Männlicher Verwandter mit MCA
• Bekannte genetische Veranlagung für MCA und OCA bei Verwandten
Stammbaum detailliert analysieren
und Beratung zuführen
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BRCA1/2-Mutation und CHC
• Das Vorliegen einer Mutation beeinflusst die Familienplanung und die Antikonzeption
• Deshalb lohnt es sich, auch junge Frauen aus Familien mit Mutationen frühzeitig (ab 20 J.) zu testen
• Generell keine CHC bei BRCA1-Mutation, Zurückhaltung mit CHC bei BRCA2-Mutation
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Wunsch an Sie!
• Seien Sie offen gegenüber Frauen, die auch radikale Massnahmen zur Krebsprävention in Anspruch nehmen
• Unterstützen Sie diese Frauen mit Ihrem fundierten Hintergrundswissen in ihrem Entscheidungsprozess