mutaz cromosomiche-131209 [modalità compatibilità] · traslocazione robertsoniana) robertsoniana)...
TRANSCRIPT
MUTAZIONI MUTAZIONI
CROMOSOMICHECROMOSOMICHE
«Nulla ha senso «Nulla ha senso
in biologia se non in biologia se non
alla luce alla luce alla luce alla luce
dell'evoluzione»dell'evoluzione»
T T DobzhanskyDobzhansky
PUNTIFORMIPUNTIFORMI
Sostituzioni
Inserzioni
Delezioni
Transizioni
Trasversioni
Frameshift
Missense
Nonsense
Missense (Neutra)
Mossense (Silente)
Varizioni DelezioniInterstiziali
Terminali
CLASSIFICAZIONE SEMPLIFICATA DELLE MUTAZIONICLASSIFICAZIONE SEMPLIFICATA DELLE MUTAZIONI
CROMOSOMICHECROMOSOMICHE
GENOMICHEGENOMICHE
Varizioni quantitative
Riordinamento di struttura
Delezioni
DuplicazioniTerminali
Inversioni
Traslocazioni
Pericentriche
Paracentriche
Reciproche
Non reciproche
Euploidia
Aneuploidia
MonoploidiaPoliploidiaMonosomiaPolisomiaNullisomia
MUTAZIONI CROMOSOMICHEMUTAZIONI CROMOSOMICHE
Di numeroDi numeroDi numeroDi numero((AneuploidieAneuploidie –– Monosomie Monosomie –– TrisomieTrisomie))
Di strutturaDi struttura((DelezioniDelezioni, inserzioni, , inserzioni, traslocazionitraslocazioni, ,
inversioni)inversioni)
Aberrazioni di StrutturaAberrazioni di Struttura
POICHèPOICHè UNA VARIAZIONE UNA VARIAZIONE DIDI
STRUTTURA STRUTTURA DIDI UN CROMOSOMA SIAUN CROMOSOMA SIASTRUTTURA STRUTTURA DIDI UN CROMOSOMA SIAUN CROMOSOMA SIA
TALE, BISOGNA CHE SIA VISIBILE AL TALE, BISOGNA CHE SIA VISIBILE AL
MICROSCOPIO: PERTANTOMICROSCOPIO: PERTANTO
QUESTA DEVE COINVOLGERE ALMENO 6 QUESTA DEVE COINVOLGERE ALMENO 6
x 10x 106 6 COPPIE COPPIE DIDI BASIBASI
DuplicazioniDuplicazioni
GLI EFFETTI FENOTIPICI DELLA DUPLICAZIONE NON SONO SEMPRE GLI EFFETTI FENOTIPICI DELLA DUPLICAZIONE NON SONO SEMPRE RILEVABILI E SOLO IN POCHI CASI RISULTANO LETALI (NELLA NOSTRARILEVABILI E SOLO IN POCHI CASI RISULTANO LETALI (NELLA NOSTRA
SPECIE 9p+)SPECIE 9p+)
DelezioniDelezioni
GLI EFFETTI FENOTIPICI DELLE DELEZIONI GLI EFFETTI FENOTIPICI DELLE DELEZIONI
SONO SOLITAMENTE + GRAVI RISPETTOSONO SOLITAMENTE + GRAVI RISPETTO
ALLE DUPLICAZIONI.ALLE DUPLICAZIONI.
POSSONO ESSERE POSSONO ESSERE TERMINALITERMINALI OD OD
INTERSTIZIALIINTERSTIZIALI..
RetinoblastomaRetinoblastoma
DelezioneDelezione 13q1413q14
Sindrome di Sindrome di CriCri--dudu--chatchat
DelezioniDelezioni del braccio corto del del braccio corto del
cromosoma 5 (in particolare nei punti cromosoma 5 (in particolare nei punti
5p15.3 e 5p15.2)5p15.3 e 5p15.2)
Delezione Sindrome Freq Fenotipo
5p-15.3
5p-15.2
Cri du chat
1/100000
Pianto simile al miagolio di un gatto, diverse anomalie del viso, severo ritardo
mentale
11q Tumore di Wilms -
Tumore renale a livello embrionale
Wilms -embrionale
13q14 Retinoblastoma
Tumore dell’occhio
15q Sindrome di Prader-
Willi
Astenia ed accrescimento lento nei neonati
Obesità ed attacchi compulsivi di fame nei bambini e negli adulti
IN GENERALE NELLE REGIONI IN GENERALE NELLE REGIONI
DELETE DEI CROMOSOMIDELETE DEI CROMOSOMI
OTTENUTI DA OTTENUTI DA CELLULECELLULE
TUMORALITUMORALI , MAPPANO , MAPPANO GENI GENI
ONCOSOPPRESSORIONCOSOPPRESSORI!!
InversioniInversioni
ALL’INTERNO ALL’INTERNO DIDI UNO STESSO CROMOSOMA SI FORMANO DUE FRATTUREUNO STESSO CROMOSOMA SI FORMANO DUE FRATTUREED IL FRAMMENTO VIENE REINSERITO DOPO AVER EFFETTUATO UNAED IL FRAMMENTO VIENE REINSERITO DOPO AVER EFFETTUATO UNA
ROTAZIONE ROTAZIONE DIDI 180180°°
¼ Normali¼ Normali
¼¼ con contenuto genico con contenuto genico
normalenormale
ma portatori di ma portatori di
InversioneInversioneInversioneInversione
½ Non vitali ½ Non vitali poiché poiché
portatoriportatori
di di delezionidelezioni/Duplicazioni/Duplicazioni
TraslocazioniTraslocazioni
SPOSTAMENTO SPOSTAMENTO DIDI TRATTI TRATTI DIDI DNA SECONDO ALMENO 3 DNA SECONDO ALMENO 3 POSSIBILITàPOSSIBILITà::
1)1) TRASLOCAZ. INTRACROMOSOMICA NON RECIPROCA;TRASLOCAZ. INTRACROMOSOMICA NON RECIPROCA;
2)2) TRASLOCAZ. INTERCROMOSOMICA NON RECIPROCA;TRASLOCAZ. INTERCROMOSOMICA NON RECIPROCA;
3)3) TRASLOCAZIONE INTERCROMOSOMICA RECIPROCATRASLOCAZIONE INTERCROMOSOMICA RECIPROCA
TraslocazioniTraslocazioni
Effetti durante Effetti durante
la gametogenesila gametogenesi
TraslocazioneTraslocazione reciproca reciproca
tra i cromosomi 9 e 22tra i cromosomi 9 e 22..In seguito allo spostamentoIn seguito allo spostamento
del gene del gene ablabl ((chrchr 9) in 9) in pros=pros=
simitàsimità del gene del gene bcrbcr ((chrchr 22)22)
TraslocazioniTraslocazioni: il caso del cromosoma Philadelphia: il caso del cromosoma Philadelphia
simitàsimità del gene del gene bcrbcr ((chrchr 22)22)
si viene a formare una proteinasi viene a formare una proteina
TirosinTirosin--chinasichinasi di fusione di fusione cheche
determina la crescita incontrollatadetermina la crescita incontrollata
dei mieloblasti (cellule staminalidei mieloblasti (cellule staminali
dei leucociti del sangue) con dei leucociti del sangue) con conse=conse=
guenteguente insorgenza della insorgenza della LeucemiaLeucemia
Mieloide Cronica (Mieloide Cronica (CMLCML))..
GleevecGleevec: un approccio terapeutico alla : un approccio terapeutico alla CMLCML
TraslocazioniTraslocazioni: il linfoma di : il linfoma di BurkittBurkitt
TraslocazioneTraslocazione reciproca reciproca
tra i cromosomi 8 e 14tra i cromosomi 8 e 14..
Il linfoma di Il linfoma di BurkittBurkitt è un è un
tumore di origine viraletumore di origine virale
che interessa le cellule Bche interessa le cellule Bche interessa le cellule Bche interessa le cellule B
del sistema immunitario. Indel sistema immunitario. In
particolare particolare il protoil proto--oncogeneoncogene
cc--MycMyc si sposta dal si sposta dal chrchr 8 al 8 al
14, a valle del promotore 14, a valle del promotore
delle immunoglobuline!delle immunoglobuline!
TraslocazioniTraslocazioni: :
la la traslocazionetraslocazione RobertsonianaRobertsoniana oofusione centricafusione centrica
Trasferimento di un’estremità di un cromosoma Trasferimento di un’estremità di un cromosoma sul centromero di un cromosoma sul centromero di un cromosoma acrocenticoacrocentico
CROMOSOMA SUBMETACENTRICO, CROMOSOMA SUBMETACENTRICO, COSTITUITO DALLA FUSIONE DEI COSTITUITO DALLA FUSIONE DEI
BRACCI q DEI CHR. 14 E 21BRACCI q DEI CHR. 14 E 21
Aberrazioni di NumeroAberrazioni di NumeroIL NUM. CROMOSOMICO CARATTERISTICO DELLA IL NUM. CROMOSOMICO CARATTERISTICO DELLA
SPECIE è SPECIE è
RAPPRESENTATO DAL RAPPRESENTATO DAL SET APLOIDE DEI CROMOSOMI, SET APLOIDE DEI CROMOSOMI,
DESIGNATO CON nDESIGNATO CON n, PRESENTE NEI GAMETI., PRESENTE NEI GAMETI.DESIGNATO CON nDESIGNATO CON n, PRESENTE NEI GAMETI., PRESENTE NEI GAMETI.
GLI INDIVIDUI GLI INDIVIDUI DIDI UNA SPECIE CHE PORTANO NELLE UNA SPECIE CHE PORTANO NELLE
PROPRIE CELLULE UN NUMERO CROMOSOMICO PROPRIE CELLULE UN NUMERO CROMOSOMICO
DIFFERENTE DA QUELLO CARATTERISTICO, VENGONO DIFFERENTE DA QUELLO CARATTERISTICO, VENGONO
DEFINITI DEFINITI ETEROPLOIDIETEROPLOIDI ED ED ETEROPLOIDIAETEROPLOIDIA è LA è LA
VARIAZIONE NUMERICA.VARIAZIONE NUMERICA.
EuploidiaEuploidia: il : il numnum. di . di ChrChr. È. Èvariato rispetto al normalevariato rispetto al normaleper interi set cromosomiciper interi set cromosomici
AneuploidiaAneuploidia: variazione del : variazione del numnum..di di ChrChr. in riferimento alla singola. in riferimento alla singolacoppia o unità cromosomicacoppia o unità cromosomica
CAUSE + FREQUENTI DELLA CAUSE + FREQUENTI DELLA POLIPLOIDIAPOLIPLOIDIA: :
ENDOMITOSI ED ENDOMITOSI ED
ENDOREDUPLICAZIONEENDOREDUPLICAZIONE
CAUSE + FREQUENTI DELL’ CAUSE + FREQUENTI DELL’ ANEUPLOIDIAANEUPLOIDIA::
DURANTE LA DURANTE LA II°° O LA O LA IIII°° DIVISIONE MEIOTICA,DIVISIONE MEIOTICA,
PER ANOMALIE NELLA DISTRIBUZIONE DEIPER ANOMALIE NELLA DISTRIBUZIONE DEI
CROMOSOMI O DEI CROMATIDI AI POLI DEL FUSOCROMOSOMI O DEI CROMATIDI AI POLI DEL FUSO
NON DISGIUNZIONE ALLA NON DISGIUNZIONE ALLA MEIOSI MEIOSI IIII°°
NON DISGIUNZIONE ALLA NON DISGIUNZIONE ALLA MEIOSI MEIOSI II°°
AneuploidieAneuploidieAutosomicheAutosomiche
Aneuploidie Aneuploidie SessualiSessuali
IN GENERALE QUESTI ASSETTI IN GENERALE QUESTI ASSETTI
CROMOSOMICI SBILANCIATI SONO CROMOSOMICI SBILANCIATI SONO
FRUTTO DEL CONTRIBUTO ANOMALO FRUTTO DEL CONTRIBUTO ANOMALO DIDI
UNA DELLE DUE CELLULE GAMETICHE UNA DELLE DUE CELLULE GAMETICHE UNA DELLE DUE CELLULE GAMETICHE UNA DELLE DUE CELLULE GAMETICHE
NELLA FORMAZIONE DELLO ZIGOTE DA NELLA FORMAZIONE DELLO ZIGOTE DA
CUI SI è SVILUPPATO IL SOGGETTO CUI SI è SVILUPPATO IL SOGGETTO
MUTATO. MUTATO.
TALI CONDIZIONI TALI CONDIZIONI DIDI ANEUPLOIDIA QUASI SEMPRE ANEUPLOIDIA QUASI SEMPRE
DIPENDONO DA ERRORI DIPENDONO DA ERRORI DIDI NON DISGIUNZIONE MEIOTICA A NON DISGIUNZIONE MEIOTICA A
CARICO DEGLI AUTOSOMI (ANEUPLOIDIE AUTOSOMICHE) O CARICO DEGLI AUTOSOMI (ANEUPLOIDIE AUTOSOMICHE) O
DEI CHR. SESSUALI (AENUPLOIDIE SESSUALI) E QUASI DEI CHR. SESSUALI (AENUPLOIDIE SESSUALI) E QUASI
SEMPRE CORRELANO CON L’Età AVANZATA DELLA MADRE.SEMPRE CORRELANO CON L’Età AVANZATA DELLA MADRE.
AneuploidieAneuploidie autosomicheautosomiche
Sindrome di DownSindrome di Down
CARIOTIPO DELLA CARIOTIPO DELLA SINDROME SINDROME PRIMARIAPRIMARIA: 47, : 47, XXXX o XY, +21o XY, +21
IL CARIOTIPO DELLA IL CARIOTIPO DELLA SINDROME SINDROME SECONDARIA SECONDARIA (DOVUTA A (DOVUTA A
TRASLOCAZIONE TRASLOCAZIONE ROBERTSONIANA) ROBERTSONIANA) SARàSARà
46, 46, XXXX o XY, +21 o XY, +21
SEGNI CARATTERISTICI DELLA SEGNI CARATTERISTICI DELLA SINDROMESINDROME::
Brachicefalia, viso tondeggiante, obliquitàBrachicefalia, viso tondeggiante, obliquitàdella rima palpebrale, epicanto (della rima palpebrale, epicanto (plicaplicacutanea dell’occhio che determinacutanea dell’occhio che determina
la caratteristica facies orientaleggiante),la caratteristica facies orientaleggiante),sella nasale piatta, lingua larga, palatosella nasale piatta, lingua larga, palatostretto, padiglioni auricolari ripiegati, stretto, padiglioni auricolari ripiegati,
ipotonia muscolare, mani piccole e dita brevi, ipotonia muscolare, mani piccole e dita brevi, frequenti cardiopatie, palmo della manofrequenti cardiopatie, palmo della manopeculiare, modesta difesa immunitaria,peculiare, modesta difesa immunitaria,
di norma statura bassa, ridotto numero di di norma statura bassa, ridotto numero di neuroni corticali, insufficiente neuroni corticali, insufficiente mielinizzazionemielinizzazionedei nervi periferici con conseguenti dei nervi periferici con conseguenti degene=degene=razione neuronale e ritardo mentale + o razione neuronale e ritardo mentale + o ––
grave!grave!
Sindrome di EdwardsSindrome di Edwards
CARIOTIPO DELLA CARIOTIPO DELLA SINDROME SINDROME DIDI EDWARDSEDWARDS: 47, : 47, XXXX o XY, +18o XY, +18
SEGNI CARATTERISTICI DELLA SEGNI CARATTERISTICI DELLA SINDROMESINDROME::
Complesso di malformazioni rilevanti e diffuseComplesso di malformazioni rilevanti e diffusenell’organismo, con gravi condizioni di ritardo mentalenell’organismo, con gravi condizioni di ritardo mentalee motorio. A prognosi infausta (3 mesi per i maschie motorio. A prognosi infausta (3 mesi per i maschie 9 mesi per le femmine), soprattutto per gravie 9 mesi per le femmine), soprattutto per gravi
cardiopatie ed encefalopatie.cardiopatie ed encefalopatie.Microcefalia, cranio allungato, orecchie malformate Microcefalia, cranio allungato, orecchie malformate ed a basso punto di inserzione, mandibole e cavità ed a basso punto di inserzione, mandibole e cavità orale + piccole della norma ed altre malformazioniorale + piccole della norma ed altre malformazioni
Somatiche.Somatiche.
Sindrome di Sindrome di PatauPatau
CARIOTIPO DELLA CARIOTIPO DELLA SINDROME SINDROME DIDI EDWARDSEDWARDS: 47, : 47, XXXX o XY, +13o XY, +13
SEGNI CARATTERISTICI DELLA SEGNI CARATTERISTICI DELLA SINDROMESINDROME::
Gravi malformazioni congenite e ritardo psicomotorio.Gravi malformazioni congenite e ritardo psicomotorio.Prognosi infausta (3Prognosi infausta (3--4 mesi), nonostante lo sviluppo4 mesi), nonostante lo sviluppoGravi malformazioni congenite e ritardo psicomotorio.Gravi malformazioni congenite e ritardo psicomotorio.Prognosi infausta (3Prognosi infausta (3--4 mesi), nonostante lo sviluppo4 mesi), nonostante lo sviluppo
iniziale del neonato sembri “normale”.iniziale del neonato sembri “normale”.Microcefalia, orecchie malformate, Microcefalia, orecchie malformate, labiolabio--palatopalato--schisischisi
(labbro leporino con palato fessurato), dita malformate e (labbro leporino con palato fessurato), dita malformate e polidattilia, separazione degli emisferi cerebrali incompleta polidattilia, separazione degli emisferi cerebrali incompleta od assente, difetti scheletrici, intestinali, cardiaci e sordità.od assente, difetti scheletrici, intestinali, cardiaci e sordità.
AneuploidieAneuploidie sessualisessuali
SONO IN GENERALE SONO IN GENERALE MEGLIO TOLLERATE DALL’ORGANISMO UMANOMEGLIO TOLLERATE DALL’ORGANISMO UMANO
TANTO CHE GLI EFFETTI FENOTIPICI SONO MOLTO MENO TANTO CHE GLI EFFETTI FENOTIPICI SONO MOLTO MENO DRAMMA=DRAMMA=
TICI DEI CORRISPETTIVI AUTOSOMICI! SI ASSISTE PRINCIPALMENTE TICI DEI CORRISPETTIVI AUTOSOMICI! SI ASSISTE PRINCIPALMENTE
AD ALTERAZIONI DEL FENOTIPO SESSUALE ED AD ALTERAZIONI DEL FENOTIPO SESSUALE ED INFERTILITàINFERTILITà..
QUASI SEMPRE NON SONO LETALI (A MENO DELLA PRESENZA QUASI SEMPRE NON SONO LETALI (A MENO DELLA PRESENZA DIDI ALMENOALMENO
UN CROMOSOMA X UN CROMOSOMA X –– LA MONOSOMIA 45, Y0 è INFATTI INCOMPATIBILELA MONOSOMIA 45, Y0 è INFATTI INCOMPATIBILE
CON LA VITA).CON LA VITA).
LA DIFFERENZA NELLA LA DIFFERENZA NELLA GRAVITàGRAVITà DEGLI EFFETTI FENOTIPICI SEMBRADEGLI EFFETTI FENOTIPICI SEMBRA
ESSERE DOVUTA PRINCIPALMENTE A:ESSERE DOVUTA PRINCIPALMENTE A:
1)1) MODESTO DOSAGGIO GENICO DEL CHR. YMODESTO DOSAGGIO GENICO DEL CHR. Y;;
2)2) EFFETTO EFFETTO DIDI COMPENSAZIONE COMPENSAZIONE DIDI DOSE GENICA DOSE GENICA (LYONIZZAZIONE),(LYONIZZAZIONE),
TRAMITE ETEROCROMATIZZAZIONE TRAMITE ETEROCROMATIZZAZIONE DIDI UNO DEI DUE CHR. XUNO DEI DUE CHR. X
Sindrome di Sindrome di KlinefelterKlinefelter
CARIOTIPO DELLA CARIOTIPO DELLA SINDROME SINDROME DIDI KLINEFELTERKLINEFELTER: : 47, XXY47, XXYOppure 48, XXYY; 48, XXXY;Oppure 48, XXYY; 48, XXXY;
49, XXXXY49, XXXXY
SEGNI CARATTERISTICI DELLA SEGNI CARATTERISTICI DELLA SINDROMESINDROME::
La facies caratteristica è evidenziabile solo in epoca successivaLa facies caratteristica è evidenziabile solo in epoca successivaalla pubertà. I soggetti sono di sesso maschile (presentanoalla pubertà. I soggetti sono di sesso maschile (presentanogonadi maschili), testicoli di dimensioni ridotte. Sono sterili.gonadi maschili), testicoli di dimensioni ridotte. Sono sterili.Tipicamente longilinei, di alta statura, con ossa lunghe diTipicamente longilinei, di alta statura, con ossa lunghe di
rilevanti dimensioni, evidente ginecomastia (mammelle sviluppate),rilevanti dimensioni, evidente ginecomastia (mammelle sviluppate),carenza di ormoni carenza di ormoni maschili.QImaschili.QI spesso ridotto.spesso ridotto.
Anche in questa sindrome, la principale responsabile sembra essereAnche in questa sindrome, la principale responsabile sembra essereL’età avanzata della madre (La L’età avanzata della madre (La maggiorpartemaggiorparte dei dei KlinefelterKlinefelter
sarebbe generata da unione di uno spermio 23, Y con un ovocitasarebbe generata da unione di uno spermio 23, Y con un ovocita24, 24, XXXX!)!)24, 24, XXXX!)!)
Sindrome di TurnerSindrome di TurnerSEGNI CARATTERISTICI DELLA SEGNI CARATTERISTICI DELLA
SINDROMESINDROME::Sono Sono fenotipicamentefenotipicamente femmina, presentano gonadi femminili anche femmina, presentano gonadi femminili anche
se ipoplastiche e spesso costituite solo da se ipoplastiche e spesso costituite solo da strisciestriscie di stromadi stromaconnettivale, sono sterili con amenorrea primaria, utero connettivale, sono sterili con amenorrea primaria, utero ipo=ipo=
Plastico ma con normali genitali esterni femminili. Bassa staturaPlastico ma con normali genitali esterni femminili. Bassa statura(in genere inferiore a 140 cm), collo taurino con pterigio (due(in genere inferiore a 140 cm), collo taurino con pterigio (duepieghe cutanee disposte lateralmente tra cranio e spalla a mo’pieghe cutanee disposte lateralmente tra cranio e spalla a mo’
di mantello), rime palpebrali verso il basso, irregolaritàdi mantello), rime palpebrali verso il basso, irregolaritàscheletriche, costrizione aortica, capezzoli rivolti lateralmente, scheletriche, costrizione aortica, capezzoli rivolti lateralmente, tono della voce grave e mascolino, modesto sviluppo dei caratteritono della voce grave e mascolino, modesto sviluppo dei caratterisessuali secondari per assenza di ormoni. Non si evidenzia ritardosessuali secondari per assenza di ormoni. Non si evidenzia ritardomentale. La mentale. La maggiorpartemaggiorparte dei casi deriverebbe da dei casi deriverebbe da spermatozzospermatozzo
privo di privo di chrchr. Sessuale (causa di origine paterna per non disgiunzione. Sessuale (causa di origine paterna per non disgiunzione
CARIOTIPO DELLA CARIOTIPO DELLA SINDROME SINDROME DIDI TURNERTURNER: : 45, X045, X0
privo di privo di chrchr. Sessuale (causa di origine paterna per non disgiunzione. Sessuale (causa di origine paterna per non disgiunzionemeiotica meiotica II°° o o IIII°°))
CGH ARRAYCGH ARRAY
No Caption Found
Copyright ©2002 The Endocrine Society
Wada, N. et al. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:4595-4601