MULTİPL SKLEROZ

Dr. Mehmet Yaman

AKÜ - Nöroloji

3. en sık mortalite ve

1. morbidite (sekel bırakan) hastalık

�40 yaş altı en sık özürlülük nedeni

MS

Genç erişkinlerde görülen genellikle alevlenme ve

düzelmelerle seyreden SSS’nin beyaz cevherini multipl

lokalizasyonda etkileyen genetik ve çevresel etmenlerin

karmaşık etkileşimleri sonucu oluştuğu varsayılan

olasılıkla otoimmün inflematuar demyelinizasyon yanında

akson kaybı ile seyreden yaşamı değil yaşam kalitesini

sınırlayan kronik bir hastalıktır.

MS Tanım

�1868 de Charcot tanımlamış

�SSS de değişik yaş ve aktivitelerde fokal demyelinizan lezyonlarla karakterize SSS nin edinilmiş kr. İnflamatuvar hastalığıdır.

�Ataklarla veya progressif

MS Epidemiyoloji

Kadın dominansı var (2/1)

ABD : 250-335 bin

Dünyada : 2 milyon

Türkiyede : 30 000

Afyonda : 50/250

Dağılımı: Yüksek (30/100 000): K.Avrupa, ,İsrail, Kanada, K.Amerika

Orta (15-25/100 000): Avustralya, G. Amerika, Norveç, Ukrayna, G. Afrika

Düşük (5/100 000): Asya, Afrika

MS Etyoloji Genetik monozigot : %20-30

Dizigot : %3-5

HLA DR, DQ, DR15, DQ6, DW2

Kr 23,5, 7 nin kısa, 2,17,19 un uzun kolu

Yakın zamanda TCR, Ig, CD4, ApoC/E kodlayan genler

MS li hastaların %20 sinde ailede başka MS var

Çevresel (infeksiyöz)

kesin bir kanıt ø

HHV-6

EBV

Clamidya

Coronovirüs

VZV

Kızamık

Suçiçeği

Retrovirüs

Biyokimyasal

MS Genetik

• GAMES ( Genetic Analysis of Multiple Sclerosis in EuropeanS) :

• MS li ailelerde MBP ni kodlayan 18. kromozomda (18q23) anlamla bağlantılar bulunmuştur.

• Ancak ‘genetic complexity’ henüz aşılamamıştır.

• Mendelyan kalıtım gösteren çok az aile tanımlanmıştır.

MS Patoloji

Lezyonların Histopatolojisi

Fokal inflamasyon, demiyelinizasyon, oligodendrosit kaybı, remiyelinizasyon ve reaktif astrogliozis.

Demyelinizan bir hastalık tablosu ön planda olmasına rağmen, bazı hastalarda erken dönemde akson zedelenmesi saptanmıştır.

(Akson zedelenmesi ilk atakta bile var.)

RRMS den SPMS e geçişte kalıcı akson kaybının rol oynadığı düşünülmektedir.

MS Patoloji - ihtimaller

• Genetik yatkınlık (HLA-DR DQ)

• +

• Enfeksiyon = otoimmün hastalık.

• SSS’de zaman zaman alevlenme yapan persistan bir viral enfeksiyon yada T hc aktivitesi

MS Patoloji - gerçekler

• MBP (myelin basic protein)

• MOG (myelin ologidentrisit glicoprotein)

• MAG (myelin-assciatede glicoprotein)

• PLP (proteolipid protein) immün atağın hedefidirler.

MS İmmunopatogenez

CD4+ T len

APC süperantijenler

antijen MHC II

Sistemik Dolaşım

Naif T hc

Sinyal 1 ø Sinyal 2(CD 28-B2)

Anerji apoptoz

EAE (-)

Sinyal 2 IL-12

T hc akt Th1>Th2

EAE

Sinyal 2 IL-10

T hc akt Th1<Th2 EAE (-)

Niçin Aktive olurlar

–Moleküler benzerlik

–Süperantijenler

–Sitokinler

MS in Diğer Klinik Formları

–AKUT(FULMİNAN-MALİGN) FORM

–BENİGN FORM

–ASEMPTOMATİK FORM

MS Klinik

• Motor bulgular : piramidal yol tutulumuna bağlı. %32-62

• Somatosensoryal bulgular : spinotalamik yol veya arka kordan %21-70

• Beyin sapı belirtileri: Nistagmus %40-70. İNO, diplopi, dizartri, nazone konuşma, santral fasial paralizi, fasiyal myokimi, blefarospazm, hıçkırık.

• Görme yolları : ON %14-23

• Serebellar bulgular

• Kognitif ve psikiyatrik

• Yorgunluk uyku

• Mesane barsak ve cinsel bozukluklar:

• Paroksismal bulgular : epilepsi %15

• Hareket bozuklukları

MS Tanı

• Poser : 1983

• Mc Donald : 2001

Mc Donald tanı kriterleri

Klinik atak Obj. lezyon İlave bilgiler

2 veya 2 veya (-)

2 veya 1 MR bulguları veya2MR+ BOS + liği veya farklı yerde 2. Atağı bekle

1 2 veya MR takipleri veya 2.klinik

1(monosemptomatik; klinik izole send.)

1 2 MR + BOS veya

MR takipleri veya 2.klinik atak

0; başlangıçtan itibaren progresyon

1 BOS+ ve MR bulguları ve 1 yıl progresyon

.

MS te BOS

• 10-20 mm³ hücre

• IgG indeksi (0.7) : %90 +

• OKB

MS ve uyandırılmış potansiyeller

• VEP

• BAEP

• SEP

• MEP

MS te ayırıcı tanı

• ADEM

• Nöromyeltis optica

• Akut marburg varyantı

• Balo’nun konsantrik sklerozu

• Genetik

• Enfeksiyon

• İnflematuar

• Metabolik

• Yapısal (tm,avm,acm)

• Toksik

• Vasküler

MS Tedavi

Atak ( Relaps ) tedavisi

Profilaktik (Koruyucu ) Tedavi

Semptomatik Tedavi

Atak tedavisi

KS : Metilprednizolon(Glukokortikoid, mineralokortikoid, etki süresi uzun.)

İVMP : 500- 1000mg/gün 30 dk içinde infüzyon 7-10 gün ( yüksek doz)

İlk IVMP den sonra ilk saatler içinde SSS deki lezyonlar Gd tutmaz hale gelmektedir

Progressif MS de de kullanılır

Etki mek : KBB ni tamir

SSS de inflamasyonu

IVMP Dikkat !

İştah , Tuz tutar

İnfeksiyonlara meyli

kan glukoz

Gebelerde : doğum defekti , doğumdan sonra büyüme yavaşlayabilir???.

Mood değişiklikleri yapar.

IVMP Yan Etki

İştah , sinirlilik, huzursuzluk, uykunun kalitesinde bozulma, başağrısı, terleme, susama. TA

Yüzde ve gövdede kıllanma, kilo alma, deride kalınlaşma, alopesi

Eklem ağrıları, kas krampları

Menstruasyon bozukluğu

Plazmaferez Steroid’e cevapsız hastalarda 6 kür şeklinde

uygulanır.

% 40 civarı bir etkinlik söz konusu. En etkili olduğu hasta grubu Devic tipi klinik form (Mayo grubu).

Ig leri, kompleman kompenentlerini, toksinleri, sirküle lenfokinleri, immun kompleksleri elimine eder.

Koruyucu Tedavi

Ne zaman başlanmalı???

CHAMPS çalışması erken tedaviyi gündeme getirmiştir.

Bu ilaçlar hangileri;

Selektifler

IFN’lar (IFN-beta)

Glatiramer asetat

Nonselektifler (AZA, Mith, Meth, Cycl)

Kombinasyon

IFN ‘lar 1970 de Jacobs intratekal uyguladı ve iyi

sonuçlar aldı.

Antiviral, antiproliferatif, antitümör, immunmodulatuvar etkileri var.

Etkisi doza bağlı

Etki mek ;(her aşamada etkileri var)

İnf hc lerden sitokin üretimini

Th1 i Th2 ye kaydırırlar

KBB de Thc geçişini

IFN1a

Avonex

IFN 1a

Rebif

IFN 1b

Betaferon

Veriliş yolu 30μg/haf/IM 22/44 μg/haftada 3

kez/sc

8mil.Ü/günaşırı/sc

Orijin ovaryal ovaryal E.coli

AA 166 166 165

Atak(%) 18-30 29-32 34

MR akt Belirgin,

anlamlı

anlamlı Belirgin,

anlamlı

Betaferon firma:Scherring

• IFN 1b Betaferon www.schering.com.tr

• Ambalaj:15 flakon enjektabl toz (3mlık flakonda 8 milyon unite IFN 1b )

• Haftada 3 defa subkutan enjeksiyon

IFN Yan Etki

Enjeksiyon yeri reaksiyonu

Flu like sendromu (Enjeksiyondan 5-6saat sonra titreme ateş, kas ağrısı, terleme)

Karaciğer ve tiroid fonksiyon bozukluğu

Baş ağrısı, asteni

lenfopeni, nötropeni

Depresyon

Maliyet (yıllık 12-15000$)

Glatiramer Asetat Copaxone®

Sentetik polipeptit

RRMS de relaps sıklığını ve şiddetini 1/3 disabiliteyi MR destekliyor.

20mg/gün/sc

Etki Mek ;

MBP ve diğer antijenlerle yarışmaya girerek Thc aktivasyonunu engellemek, Th1 den Th2 ye geçişi sağlamak, Tsüp hc leri indüklemek.

Yan Etki ; geçici sistemik reak( taşikardi, takipne, terleme,dizznes),

enjeksiyon reak

Depresyon ve NAB varlığı rapor edilmemiş.

IVIG GBS, MMN, CIDP den sonra MS de de kullanılmaya başlandı ve RRMS

de faydalı olduğu görüldü. Progressif MS de yeri yok. 0.4-2gr/kg aylık infüzyon şeklinde

Etki mek ;İmmunmodulatör

lenfosit aktivitesini ve Ab yapımını regüle edici özelliği var. KBB ni geçemez.

Yan Etki ; yorgunluk, BA, döküntü

KE ;

Selektif IgA eksikliği : infüzyondan sonra anaflaksi

KKY,KBY,: kan vizkozitesi ve plazma volumunu artırır

stroke, tromboemboli

HIV, Hepatit bulaşma riski

Nonselektifler (Sitostatikler)

Azotioprin

Mitoksantron

Methotraxate

Siklofosfamid

Cladribin

Steroid

Azatioprin (AZA) İmuran® 25/50mg tb

İmmünosüpressif, Pürin analoğu.

Diğer tedavilere yanıtsız MS lerde

50mg/gün 4-8 hafta 2-3mg/kg

Lökosit ve karaciğer enzimleri takip edilmeli. LöK: 4000 ara verilmeli.

Etkisi aylar sonra başlar

KE ; gebelik, kr. Karaciğer, kr. Enfeksiyon, ailede kanser öyküsü.

Mitoksantron Novantron® 10/20mgflk

CD4, sitotoksik T hc ler, B lenfositler, makrofajlar üzerine immünsüpressif

Tsüp

Agressif immünosüpressif tedavi sağlamak amacıyla, RRMS, SPMS, RPMS de etkili

İlk altı ay altı haftada bir, sonra iki ayda bir uygulama (10-12mg/m2 IV) .Kümülatif doz; 120mg/m2

Mitoksantron Novantron® 10/20mgflk

Yan Etki; kemik iliği depresyonu hemogram

kardiotoksisite EKO

Karaciğer enz Transaminazlar

Bulantı Ondansetron

Alopesi, İYE, Mens boz

Dışlama kriterleri; gebelik

mediastinal radyoterapi

kardiak risk faktör varlığı

kardiotoksik ilaç (Li)

Methotraxate ® 5-50-500mg flk, 2.5mg tb

Lenfosit gibi hızlı büyüyen hücrelerin inhibisyonu

2.5-7.5 mg/hafta

Akciğerde interstisyal ödem

Karaciğer fonksiyon bozukluğu

YE nisbeten az.

Siklofosfamid Endoxan® 50mg drj 500/1000mg flk

Hızlı progresyon ve atak sayısı fazla olan MS lerde son çare...

1.5mg/kg/po/gün

malignite gelişimi, ve hematüriye dikkat

• Cladribin®

Selektif CD4 apoptozu

PPMS ve SPMS de denenmiş.

• Steroid Aylık veya 2 aylık

IVMP veya ACTH kullanılmakta

Kombinasyon tedavisi

CYP + Plazmaferez

İNF + AZA

CYP + İNF

İNF + MITOX.

Semptomatik Tedavi

Spastisite : Baklofen ( lioresal 10mgtb 30-100mg/gün) (intratekal baclofen)

Dantrolen 100-300mg/gün

Diazepam 20-30mg/gün

Botilinum toksin

Tizanidin, Klonidin

Gabapentin, sipriheptadin,

Yorgunluk : Amantadin 200mg/gün

Modafinil (Modiodal)

Pemoline : (SSS stimülanı)

SSRI

Semptomatik Tedavi

MS le ilgili akut ağrı : KZ, BZ, Baklofen

MS le ilgili kr ağrı : Amipriptilin, KZ, Baklofen

mesane disfonksiyonu :10 yıldan sonra tamamında

Spastik mesane : Antikolinerjik(oksibutinin), imipramin,

Flask mesane TAK

Alfa adre.

Semptomatik Tedavi

• Tremor KZ, Klonezapam, primidon, propranolol, klozapin, sterotaksik cerrahi

• Depresyon – Antidepresanlar İL-6 yı artırır. Bu da immün modulatör

etkili

• Seksüel disfonksiyon – Erkek: sildenafil, intrakorperoal papaverin

– Kadın: testesteron, kayganlaştırıcılar

MS potansiyel tedaviler

• Antisitokinler

• Antikemokinler

• Kostimülatör moleküller

• Adezyon molekülleri

• Anti CD4 antikorları

• MMP inhibitörleri

• Kök hücre transplantasyonu

• Gen tedavisi

• T hücre aşıları

• Statinler

Neleri anlatmadım

• MS te nörooftalmolojik belirtiler

• MRG karakteristik özellikleri

• MS in ayrıcı tanısı

• MS ve gebelik

• MS te özürlülük ölçekleri