MULTİPL SKLEROZ

veSSS’ nin Diğer

Demiyelinizan Hastalıkları

Prof. Dr. Ayşe Sağduyu Kocaman

“omurilik ve beyin sapının renksiz

bölümlerinde atrofiyle birlikte giden

acayip bir hastalık..”

Carswell, 19. yy

İnflamatuvar, demyelinizan, nörodejeneratif bir hastalık..hastalıklar grubu

21. yy

“sclerose en plaque”

Jean Martin Charcot, 1868

İNFLAMASYON

DEMİYELİNİZASYON

AKSONAL YIKIM

NÖRODEJENERASYON

GENETİK ZEMİN• HLA DR2

• HLA DR1B

• HLA DRB1*15

• ??

TETİKLEYİCİ FAKTÖRLER

• Viral enfeksiyonlar

• Aşılar

• Stres

• Travma

• Diyet

• Sigara

SSS’ nin Demiyelinizan Hastalıkları

Prototipik MS;

RR SP

Fulminant;

Marburg varyantı,

ADEM,Balo’nun

konsantrik

sklerozu

Monosemptomatik;

Optik nörit,

Transvers myelit

Benign MS

Sınırlı dağılım;

Devic hastalığı,

tekrarlayan myelit

Progresif;

Kronik myelopati,

serebellar sendrom

Wheinsheiker, Neurology Clinics 1995

İdiopatik İnflamatuvar Demiyelinizan

Hastalıkların Sınıflandırılması

İlk klinik olay

– Klinik izole sendrom ( MS ilk atak?)

– ADEM

– Monofazik NMO

– Sınıflandırılamayan (Marburg, Balo’ nun

konsantrik sklerozu, tümefaktif lezyon)

Miller et al, Multiple Sclerosis 2008

İdiopatik İnflamatuvar Demiyelinizan

Hastalıkların Sınıflandırılması

İzlemde klinik ya da radyolojik bulgu

– MS

– Relapsing NMO

– Rekürren ADEM

– Sınıflandırılamayan (alanda yayılım göstermeyen rekürren optik nörit veya transvers miyelit, MRG’de asemptomatik lezyon olmaksızın klinik monofokal başlangıç (MRG normal olabilir) + objektif bulgu olmaksızın geçmişte SSS tutulumu öyküsü)

Miller et al, Multiple Sclerosis 2008

“Santral sinir sisteminin bir veya birden fazla

bölgesinde inflamasyon / demyelinizasyon

sonucu ortaya çıkan ve en az 24 saat süren

ilk nörolojik epizod ”

National MS Society 2008

Klinik izole sendrom (KİS)

Klinik izole sendrom

5 yıl % 43

10 yıl % 59

14 yıl % 68

MS olgularının % 85’ i KİS ile başvurur.

MS ilk atak olgularının % 50-80’ inin kranial

MR’ı patolojiktir.

Klinik kesin MS

Miller et al Lancet Neurol 2005

Frohman EM,et al Neurology 2003

Radyolojik İzole Sendrom

Rastlantısal olarak saptanan aşağıdaki özelliklerde

SSS beyaz cevher lezyonları

1- Korpus kallozumu tutan ya da tutmayan ovoid, iyi sınırlı,

homojen görünümlü odak

2- SSS’ de yayılım açısından Barkhoff kriterlerini karşılayan ve

>3 mm T2 hiperintens lezyon

3- SSS beyaz cevherde vasküler patolojiye uymayan lezyonlar

Öyküde nörolojik bozuklukla ilişkili düzelen klinik semptom olmaması

MRG bulgularının klinik, sosyal ya da işlevsel olarak bozukluğa neden olmaması

MRG bulgularının toksik maddeya maruz kalma, madde bağımlılığı ya da ilaç kullanımı ile ilişkili olmaması

Korpus kallozum turulumu göstermeyen lökoareozis ya da diğer yaygın beyaz cevher patolojilerinin dışlanması

MRG bulgularını açıklayabilecek başka patolojilerin bulunmaması

Okuda DT et al Neurology 2009;72:800-805

Radyolojik İzole Sendrom Çalışması

41 kadın, 3 erkek

% 59 hastada radyolojik progresyon

10 hastada KİS ya da KK MS gelişimi

Okuda DT et al Neurology 2009;72:800-805

Ort. 5.4 yıl

(Nörolojik bakı normal, 27 olguya LP yapılmış, % 67’ si MS ile uyumlu)

MS Gelişiminde Subklinik Aktiviteler

Benign MS

Atrofi

Radyolojik

İzole

Sendrom

MRG aktivitesi

Lezyon sayısı

Toplam lezyon yükü

Klinik

izole

sendrom

RRMS SPMS

Benign MS

KLİNİK BULGULAR

Görme bozukluğu (Optik Nörit)

Çift görme (İnternükleer Oftalmopleji)

Kraniyal sinir bulguları

Denge bozuklukları

Ekstremite güçsüzlüğü (paraparezi, hemiparezi,vb)

Duyu bozuklukları

Yorgunluk

Sfinkter sorunları

Kognitif bozukluk

MS’ in klinik formları

Relapsing-Remiting

Sekonder-Progresif

Primer-Progresif

Progresif-Relapsing

Lublin ve Reingold Klasifikasyonu

Neurology 1996

Tedavi olmayan RR MS

SP MS

10 yılda % 50’ si

MS’ in Progresif Formları

Primer Progresif

Transitional

SAP

Transitional PR

SP

Kronik progresif

X. Montalban Current Op. Neurology 2005

Santral sinir sisteminde farklı zamanlarda ve

farklı bölgelerde ortaya çıkan belirti ve

bulguların varlığı

MS TANISI

BULGULARI AÇIKLAYABİLECEK BAŞKA PATOLOJİNİN

OLMAMAMASI ; AYIRICI TANI ÖNEMLİ !!!

1868 Charcot

1936 Marburg

1954 Allison-Miller

1965 Schumacher

1972 Mc Alpine

1981 Poser

2001 McDonald

2005 McDonald rev-I

2010 McDonald rev-II

ALANSAL YAYILIM (Mc Donald 2010)

PV juxta infra spinal kord

≥2 farklı bölgede ≥ 1 T2 lezyonu

* Beyin sapı / spinal kord sendromlarındaki semptomatik bölge lezyonları dışlanır

ZAMANSAL YAYILIM (McDonald 2010)

YENİ T2 LEZYONU YA DA YENİ GAD+LEZYON GAD- VE GAD+ LEZYON

TAKİP MR’DA AYNI MR’DA

En az bir yıl süreli ilerleyici fonksiyonel kayıp varlığında

aşağıdakilerden en az ikisi gerekli;

Beyin MRG de 9 T2 lezyonu veya 4 T2 lezyonu ve VEP de

latans gecikmesi

Spinal MRG de MS için karekteristik en az 2 fokal T2

lezyonu

BOS da oligoklonal bant pozitifliği ve/veya IgG indeksinde

PP MS Tanı Kriterleri

Bu bulgulara neden olabilecek diğer patolojilerin dışlanması koşul!

Polman ve ark. Ann Neurol 2005;58:840-846

Thompson et al. Ann Neurol 2000;47:831-835

MS TEDAVİSİ

Atak tedavisi

İmmünomodülatör Tedavi

Semptomatik Tedavi

Rehabilitasyon

Steroidler (ACTH,

düşük doz, yüksek

doz)

Poliunsatüre yağ

asit rejimleria

Nonspesifik

immunsupresifler

(Aza, Metotreksat)

Hiperbarik oksijen

IFN beta 1-B SC

IFN beta 1-A IM

IFN beta 1-A SC

Glatiramer Asetat

Mitoxantron (2002)

Natalizumab (2006)

Kök hücre

transplantasyonu

Fingolimod (2010)

CladribineDimethyl fumarat (BG-12)

Laquinimod

Teriflunamid

Alemtuzumab, Daclizumab, LİNGO

Kök hücre transplantasyonu

Fampridine, Vit D, Staviteks

1950 -70 1980’ler 1990’ler

2000’ler2012…

Gelişen Tedaviler Preclinical

Phase I

Phase II

Phase III

Registered

Antimetabolitler

Oral Tedaviler

Monoklonal

AntikorlarBETA İNTERFERONLAR

NATALİZUMAB (Anti VL4)

GLATİRAMER ASETATRITUXIMAB (Anti CD-20)

Anti - IL12

IFN tau

Mieline fragment

antiIL12/23

T- cell vaccine

Anti CCR2

Anti CD52

Anti - cholinergic peptides

BIRT2584XX

mTOR inhib

AMPA blockerCCR2 antag

JNK inhib

TERIFLUNOMIDE

FİNGOLİMODK+ Channel blocker

Mekanizma

bilinmiyor

FUMARİK ASIT

LAQUINIMOD

CCR1 antag

MMP12 inhib

ALEMTUZUMAB (Anti CD-52)

MİTOKSANTRON

DACLIZUMAB Anti CD-25)

Enjeksiyonla olan Tedaviler

• İD, 1971 doğumlu, kadın

1999 2000Çift görme

Baş dönmesiBaş dönmesi

Dengesizlik

Yüzün sol yarısında hipoestezi

VEP, SEP ; Normal

BOS; OKB (-)

Ig G İndeksi 0,5

Vaskülit belirteçleri (-)

INO

Pulse kortikoterapi

Pulse kortikoterapi ile tam düzelme

KİS

• İD

2001 2003

Paroksismal vertigo

Kontrol MRG

Lhermitte +

El parmaklarında uyuşma

2010

Pulse kortikoterapi

IMD

Son atak 2007

Stabil seyir

EDSS 2.0

RR MS

• Nörolojik Bakı;

Alt ekstremitelerde kas gücünün 2/5 olduğu spastik paraparezi, sol üst ekstremitede 4/5 kas gücü, DTR dört yanlı canlı, Babinski bilateral (+)

Altta vibrasyon pozisyon duyusu azalmış.

İdrarını sık sık kaçırdığını ifade ediyor.

• Yardımcı incelemeler;– VEP; Sağda belirgin bilateral ön görsel yollarda ileti

yavaşlaması

– SEP; Fasikulus grasilis ve küneatusda ileti yavaşlaması

– BOS: Oligoklonal bant pozitif, Ig G İndeksi 1.15

– Vaskülit belirteçleri (-)

– Sy, Brucella, Lyme (-)

AS, 44 yaşında kadın, 5 yıldır giderek artan yürüme güçlüğü

2008

Primer progresif MS

MULTİPL SKLEROZ

SPEKTRUMU

Nöromiyelitis Optika

MR’da 3 spinal segmenti aşan ve aksiyal

kesitlerde özellikle santral lokalizasyonda yer

alan lezyon ile ilişkili myelopati

Bilateral optik nörit / ileri görme kaybı / optik

sinirlerde şişme / kiyazma lezyonu / altitudinal

skotom

İki günden uzun süren inatçı hıçkırık ya da

bulantı / kusma ve MR’da periakuaduktal

medullar lezyon

Serum AQP4 Ab testi

Pulse steroid

Ocak 2007

Pulse steroidSpontan düzelme

Plazmaferez

Pulse steroid

Siklofosfamid

Mart 2007 Haziran 2007 Ekim 2007 Mart 2008

Pulse steroid

Aylık siklofosfamid

AA 36 y, bayan hasta

Sağ gözde görme kaybı

Her iki bacakta uyuşma

Kranial MRG: N

Quadriparezi

Serum anti-NMO Ig,Aquaporin 4 Ab: (+)

Bacaklarda güçsüzlük artışıQuadriparezi

Solunum bzk. Bilateral görme kaybı

EDSS 6,5

NMO

Ocak 2009

Mart 2005

Ocak 2005

NMO Spektrumu

Kasım 2004

Hiperselüler geniş çaplı demyelinize alanlar,myelin artıkları içeren

köpüksü makrofajlar, reaktif astrogliozis, perivasküler ve parankimal

Lenfositik inflamasyon, aksonlarda göreceli korunma

TÜMEFAKTİF MS

Marburg Sendromu

Malign “fulminant” inflamatuvar demiyelinizan hastalık

Pichiecchio A et al Multiple Sclerosis 2009; 15: 285–293

Balo’ nun konsantrik Sklerozu

Genellikle monofazik ve fatal olarak tanımlanmıştır

DW MRG’ de iskemiye benzer diffüzyon özelliği gösterir

(oligodendrositlerde sitotoksik ödem ya da vaskülitin neden

olduğu serebral iskemi)

Miyelinoklastik Diffüz Skleroz

(Schilder Hastalığı)

Pichiecchio A et al Multiple Sclerosis 2009; 15: 285–293

Orijinal tanımdaki 3 olgudan

yalnızca biri Schilder, diğerleri

SSPE ve Adrenolökodistrofi

Monofazik ya da

Relapsing ve/ veya ölümle

sonuçlanan progresif seyir

Nisan 1996

Nisan 1996

2007

2009 ; Atak yok, progresyon yok.

Mental fonksiyonlarda ılımlı orta derecede bozukluk EDSS: 3,5

“Transitional” Diffüz Skleroz

Akut Dissemine Ensefalomyelit (ADEM)

Subakut ensefalopati

Klinik gelişim 1 hafta 3 ay; Fokal/multifokal demyelinizan sendromlara ait yeni lezyonlar klinik başlangıçtan itibaren 3 ay içinde ortaya çıkmalı ve arada bulgularda tam düzelme gösteren bir süreç olmamalı.

Klinik düzelme sekel nörolojik bulgu içerebilir

MRG’ de semptomatik beyaz cevher lezyonları;– Akut

– Çok sayıda, nadiren tek büyük lezyon

– Tentöryumun üstünde ve/veya altında

– Genellikle en az 1 büyük (1-2 cm çapta) lezyon

– Lezyonlarda değişken özellikte kontrast tutulumu (GD tutulumu koşul değil)

– Bazal ganglia lezyonları bulunabilir (koşul değil)

Miller DH, et al Multiple Sclerosis 2008

Kontrol MRG

MS klinik spektrumu çok heterojendir

İlk klinik belirti ve bulgularla kesin tanı koymak her zaman mümkün olmayabilir

Ayrıntılı anamnez, nörolojik bakı ve ayırıcı tanı önemlidir !

Önem sırasıyla; MRG, BOS incelemesi ve uyartılmış potansiyeller tanıya yardımcıdır

Erken tanı ve tedavi özürlülük gelişimi yönünden önemlidir.

ÖZET

AYIRICI TANIMS

MS Ayırıcı Tanısı

MS yanlış tanı oranı: % 5-10

Trojana M ve ark, Neurol Sci 2001

Ayırıcı tanıda kırmızı bayraklar

Ayırıcı tanıda kırmızı bayraklar

MRG’ de sıklıkla MS olarak

yorumlanan durumlar

A:İskemik SSS lezyonları B:MS

C:SLE D: PSS

MS ile karışabilen klinik tablolar

Olgu-1

• 36 yaşında erkek olgu

• 30 dak süreli sol hemiparezi

• 6 ay öncesinde sağ yüz ve kolda 5 dakikalık uyuşma atağı

• Baş ağrısı, kognitif kayıp

• HT ve DM eşlik etmeksizin ailede inme öyküsü

• Kan biyokimyası normal

• BOS: Normal

• MRI:Kontrast tutmayan multiple T2 hiperintens beyaz cevher lezyonları

CADASİL

CADASIL

Cerebral Autozomal Dominant Arteriopaty with SubcorticalInfarction and Leukoencephalopathy

19. kromozomda notch 3 gen mutasyonu

% 71 rekürrent iskemik epizod

%50 kognitif kayıp

Yürüme bozukluğu, uriner inkontinans, psödobulber felç

Progresif Relapsing Form MS?

Aile öyküsü

MRG genellikle presemptomatik olguda anormal

MRG: Simetrik frontal, temporal pol, eksternal kapsül ve insulayıiçeren beyaz cevher lezyonları

BOS:N

Olgu - 2

48 yaşında bayan hasta

Sağ yüz yarısında uyuşma

Gözlerde yanma

Sağ yüz yarısında ılımlı hipoestezi

Temporomandibular eklemde hafif şişlik

BOS: OKB pozitif

MRG; Periventriküler T2 3mm den küçük ve büyük hiperintenslezyonlar

Primer Sjögren Sendromu

Sjögren Sendromu

Relapsing remitting form

Primer progresif form (myelopati)

KİS (ON, ATM)

Nöromyelitis optica

PV subkortikal beyaz cevher tutulumu

Erken dönemde serebral atrofi

Morgan ve ark, Seminars in Arth. and Rheum.2004

Sjögren Sendromu

% 20 nörolojik tutulum

Genellikle PSS tanısından önce

Negatif biyolojik belirteçler (%21-43)

Sicca semptomlar %53

Okuler test( %90)

Objektif kserostomi (%67)

Tükrük bezi biyopsisi(%95)

Anti-Ro, Anti- La Ab tanıya yardımcı

yaş >40 20-40

Cinsiyet kadın

%

80 65

Klinik kriter 28 100

OKB 30 90

MRI kriter 40 80

VEP 40 80

Antikor 50 <5

PSS MS

Delalande ve ark Medicine 2004

OLGU-3

34 yaşında bayan hasta

Subakut (haftalar) başlangıçlı sol ON

Hafif periferik sağ fasiyal güçsüzlük

BOS protein: 60 mg/dl

OKB hem serum hem de BOS da

Akc grafisi :Hiler adenopati

MRG: Kontrast tutmayan beyaz cevherde periferde

küçük T2 hiperintens lezyonlar

Nörosarkoidoz

Nörosarkoidoz

Nörosarkoidoz

Multisistem granülomatöz hastalık

SSS ve PSS sendromları

% 5-15

% 3 İZOLE SSS tutulumu şeklinde başlangıç

Kraniyal sinir tutulumu (fasiyal ve optik sinir )

Meningeal tutulum bulguları

D.Insipitus semptomları

MRG1.Parankimal tutulum

Diffüz beyaz cevher lezyonu (MS i taklit eder)

Multifokal gri-beyaz cevher tutulumu (vaskülopati-vaskulitik lezyon)(Gad +)

Multiple / Soliter supra / infratentoriyal granülomatöz lezyonlar

Pons, hipotalamus, chiasma, hipokampus,corpus kallozum

Fels ve ark J Clin Imaging 2004

Nörosarkoidoz2)Leptomeningeal tutulum

Lineer / nodüler meningeal granülomlar (Gad+)Kafa kaidesi tutulumu

3)İntramedüller lezyon T2: Multifokal hiperintensiteT1 Gad: Küçük nodüler kontrastlanma

BOS

• BOS :hücre normal , protein yüksek• BOS ACE anlamlı • BOS/serum ACE yüksekliği anlamlı.• Biyopsi (Meningeal ve parankim ) en uygun tanı

Fels ve ark J Clin Imaging 2004

Olgu-4

25 yaşında bayan hasta

Başağrısı ardından

Subakut gelişen konfüzyonel tablo

İşitme kaybı

Sağ sensorinöral hipoakuzi

Fundoskopi: Retinal arter dal oklüzyonu

BOS: N

MRG: Central corpus kallozum tutulumu olan multifokal

beyaz cevher lezyonları

SUSAC SENDROMU

Susac Sendromu

Xu et al. / Magnetic Resonance Imaging (2004)

Susac Sendromu Retina-kohlea-serebral mikroanjiopati

20-40 yaş ,kadın egemenliği 3:1 16-58 yaş

Ansefalopati, retinal arter dalı oklüzyonu ve duyma kaybı.

Muitifokal supratentoriyal BC Lezyonları

Korpus kallozum (santral kısım )

Gri cevher lezyonları ,

Kontrast tutulumu

Leptomeningeal tutulum

BOS protein: 100 mg-3gr –minimal pleositoz

Anjio: N

MRG : MS ve ADEM ayırıcı tanı

Kendini sınırlar 1-4 yılda spontan remisyon

Susac ve ark, Neurology 2003

Olgu-5

52 yaşında erkek olgu

Subakut gelişimli

Baş ağrısı, dizartri, sağ yan güçlüğü

12 yıl önce papüllopüstüler lezyonlar

Son 10 yılda üveit, oral aft ve genital ülser atakları

BOS: 12 hücre( (%85 lenfosit, nötrofil )

BOS:OKB(+), atak sonrası (-)

Olası Tanı: Nöro-Behçet

Nöro-Behçet % 5-30 nörolojik tutulum, erkek egemenliği

Genellikle sistemik tutuluştan aylar-yıllar sonra

% 3-5 izole SSS tutulumu başlangıç

Relapsing-remitting veya sekonder progresif form

Parankim tutulum:

Mezensefalik, diensefalik, serebellar pedinkül pons, medulla, basal ganglia, internal kapsül , serebral hemisfer, optik sinir

Spinal Kord tutulumu (% 10-30) torasik seviye ,segmentalgenişleme

BOS: OKB geçici +, pleositoz

Beyin sapı atrofisi (MS genel atrofi)

Akman-Demir, Brain,1999

Haghighi A, The Neurologist, 2005

BK; 52 y erkek

10 gün önce sağ elde uyuşukluk, dengesizlik,

peltek konuşma

Öz geçmiş; 2,5 yıldır HT, 40 yıldır 1 paket

sigara /gün

MRG; Multipl laküner infarkt ?

Dopler US; Aterosklerotik değişiklikler

Tedavi: Antipertansif, antiagregan

5 Şubat 2009

Olası Tanı?

Küçük damar hastalığı?

Klinik izole sendrom?

MS ilk atak?

RR MS?

Özgeçmiş ayrıntılı anamnez;2 yıl önce sol bacakta güçsüzlük, bir haftada

spontan düzelme

6 aydır urgency, frequency, urge inkontinans

VEP; Bilateral ileti yavaşlaması

SEP; Fasikulus grasilisde bilateral ileti

yavaşlaması

BOS; Oligoklonal bant +, Ig G indeksi 1,89

Vaskülit belirteçleri –

10 gün Pulse kortikoterapi ile nörolojik

bulgularda belirgin düzelme

ANAMNEZ ÇOK ÖNEMLİ

Özet

MS klinik spektrumu çok heterojendir

İlk klinik belirti ve bulgularla kesin tanı koymak her zaman mümkün olmayabilir

Ayrıntılı anamnez ve nörolojik bakı önemlidir !

Önem sırasıyla; MRG, BOS incelemesi ve uyartılmış potansiyeller tanıya yardımcıdır.

Ayırıcı tanıda kırmıza bayraklara DİKKAT !!!

Teşekkürler…