movimenti anomali secondari (distonie, mioclonie, tremori, discinesie)

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Movimenti anomali secondari (distonie,mioclonie, tremori, discinesie)

F. Viallet, L. Vercueil, D. Gayraud, B. Bonnefoi, L. Renie

I movimenti anomali secondari (distonie, mioclonie, tremori, discinesie) costituiscono un insieme com-posito, non soltanto sul piano semeiologico, ma anche per la grande varietà delle loro eziologie, la cuicaratteristica comune è quella di derivare, il più delle volte, da disfunzioni all’interno dei circuiti motoridei gangli della base. L’iter diagnostico generale, di fronte a un movimento anomalo secondario, pre-dilige l’osservazione clinica, arricchita da registrazioni video. Questa fase è il preliminare indispensabileall’indagine eziologica, la cui esaustività è la migliore garanzia dell’identificazione di una patologia cau-sale (ipossia-ischemia, sclerosi multipla, infezioni, autoimmunità, disturbi metabolici, intossicazioni edeffetti collaterali di farmaci). La gestione terapeutica dei movimenti anomali secondari, spesso moltospecialistica e multidisciplinare, si basa innanzitutto sulla valutazione della loro ripercussione funzionalecon l’ausilio di scale cliniche adeguate, completate, se necessario, con l’analisi video e con alcuni datineurofisiologici. I trattamenti sono molteplici, poiché i farmaci tradizionali o più recenti sono semprepiù spesso associati, in funzione della natura, della topografia e del contesto eziologico dei movimentianomali secondari, con la tossina botulinica, la neurochirurgia funzionale e le misure di medicina fisicae riabilitativa.© 2012 Elsevier Masson SAS. Tutti i diritti riservati.

Parole chiave: Movimenti anomali secondari; Distonie; Mioclonie; Tremori; Discinesie;Valutazione clinica e video

Struttura dell’articolo

■ Introduzione 1■ Patologia e fisiopatologia dei movimenti anomali secondari 2

Principali sindromi topografiche dei movimenti anomali secondari 2Fisiopatologia dei movimenti anomali secondari 4

■ Iter diagnostico generale di fronte ai movimenti anomalisecondari 6Osservazione clinica 6Indagine eziologica 6

■ Eziologie dei movimenti anomali secondari 7Ipossia-ischemia 7Sclerosi multipla 8Infezioni 9Autoimmunità 9Disturbi metabolici 9Intossicazioni 9Farmaci 10

■ Gestione terapeutica dei movimenti anomali secondari 11Valutazione dei movimenti anomali secondari 11Apporto dell’elettrofisiologia 11Trattamenti farmacologici 12Ruolo della neurochirurgia funzionale 13Ruolo della rieducazione-riabilitazione funzionale 13

� IntroduzioneNel corso degli ultimi 20 anni, lo sviluppo delle neuroscienze

ha ampiamente contribuito all’individuazione, tra le superspecia-lizzazioni della neurologia, di un settore specifico delle patologiedel movimento dedicato alla gestione, da una parte, della malat-tia di Parkinson e delle sindromi parkinsoniane e, dall’altra, di uninsieme eterogeneo raggruppato sotto il termine di «movimentianomali»: lo dimostrano la creazione e il seguito crescente dellaMovement Disorders Society sul piano internazionale, rapida-mente seguita, nel mondo francofono, dal Club dei movimentianomali.

Trattandosi di movimenti anomali (al di fuori del parkinso-nismo), il contenuto delle manifestazioni patologiche inglobatein questo quadro concettuale resta ancora insufficientementedefinito, poiché, a nostra conoscenza, la classificazione della Fede-razione mondiale di neurologia, che risale al 1981 [1], non è stataaggiornata. Da un punto di vista pragmatico, è stato proposto dilimitare il quadro dei movimenti anomali ai fenomeni clinici incui si sospetta che i meccanismi di comparsa comportino delledisfunzioni a livello dei circuiti motori che coinvolgono i gan-gli della base [2]. Il termine di ipercinesia era stato privilegiato inuna versione precedente di questa rassegna didattica [3], per signi-ficare l’esagerazione del movimento, collegandolo al termine didiscinesia per inglobare l’insieme polimorfo delle alterazioni delmovimento: tremori, tic, mioclonie, coree, ballismo, atetosi, aca-tisia.

EMC - Neurologia 1Volume 12 > n◦3 > agosto 2012http://dx.doi.org/10.1016/S1634-7072(12)62644-0

dx.doi.org/10.1016/S1634-7072(12)62644-0

I – 17-008-A-10 � Movimenti anomali secondari (distonie, mioclonie, tremori, discinesie)

Tabella 1.Principali patologie responsabili di movimenti anomali secondari(secondo [2–5]).

Patologia cerebrale acquisita

Globale Encefalopatia anossoischemia perinatale

Anosso-ischemia del bambino e dell’adulto

Trauma cranico grave e postumi di coma

Encefaliti diffuse

Focale/multifocale Accidenti cerebrovascolari

Tumori cerebrali

Postumi di trauma cranico, ematomi

Encefaliti focali

Sclerosi multipla

Mielinolisi centropontina

Patologiaautoimmune

Lupus eritematoso, sindrome primaria degliantifosfolipidi

Altre vasculiti cerebrali

Encefalopatia di Hashimoto

Sindromi paraneoplastiche

Patologia metabolica

Disturbo endocrino Iperglicemia senza chetosi, ipoglicemia

Distiroidismo

Ipocalcemia

Disturboidroelettrolitico

Iponatriemia, ipernatriemia

Insufficienza renale

Insufficienza epatica

Patologia tossica Monossido di carbonio

Metalli

Patologiamedicamentosa

Dopaminergici: L-dopa, agonisti delladopamina

Antagonisti della dopamina: neurolettici

Altri: simpatomimetici, antidepressivi,antistaminici, benzodiazepine,anticonvulsivanti, calcioantagonisti,contraccettivi orali

La pratica attuale ha, tuttavia, in qualche misura, modificatoquesto paesaggio dei movimenti anomali, da una parte rein-tegrandovi in primo piano il termine di distonie e, dall’altra,favorendo l’utilizzo dei termini più generali quali: mioclonie, tre-mori e discinesie. Questa tendenza esprime probabilmente meglioil carattere spesso composito dei movimenti anomali e traducel’influenza del pragmatismo anglosassone. Gli altri termini classicie utili (tic, coree, ballismo, atetosi, acatisia), la cui connotazionefisiopatologica e/o eziologica è peraltro più precisa, sembranoparadossalmente soffrire della loro maggiore specificità.

Nel quadro di questo articolo, i movimenti anomali secondarisaranno considerati, in modo restrittivo, come il risultato di fattori«ambientali», prendendo a modello una classificazione recentedelle distonie [4]. Una tale scelta esclude da una parte i movi-menti anomali geneticamente determinati (i quali raggruppano leentità classificate sotto la categoria DYTn e le coree ereditarie) e,dall’altra, i movimenti anomali osservati nel contesto di malattieeredodegenerative e di malattie metaboliche ereditarie (i cui mec-canismi fisiopatologici e le cui cause genetiche sono attualmenteidentificate per la maggior parte): il lettore ne troverà una descri-zione dettagliata nel capitolo di questo trattato sui movimentianomali [2], completato da una rassegna recente [5].

Le categorie principali di movimenti anomali secondari pro-poste nella Tabella 1 costituiscono una sintesi estratta a partireda diverse riviste di riferimento [2–4, 6]. Un fattore eziologico, nonincluso all’interno di questa lista a causa del suo ruolo ancoramolto discusso nella genesi di alcune distonie focali (in partico-lare «crampi dello scrivano» e altri movimenti anomali specificidi attività particolari), è rappresentato dal concetto «ambientale»

sovrautilizzo (overuse), il cui meccanismo fisiopatologico pre-sunto [7] è da porre in equilibrio con la nozione piuttosto genetica«di endo-fenotipo».

� Patologia e fisiopatologia deimovimenti anomali secondari

Le forme secondarie delle patologie neurologiche (quando ilcarattere «secondario» è legato all’intervento di un fattore esogenotraumatico, vascolare, infettivo o tossico e non è la conseguenza diuna malattia neurodegenerativa primitiva) sono fonte di informa-zioni fisiopatologiche preziose. Secondo il principio del metodoanatomoclinico e con il contributo degli strumenti neuroradio-logici, la fisiopatologia del movimento normale ha imparatomolto dai movimenti anomali secondari. È possibile, oggi, deli-neare i contorni delle sindromi topografiche della patologia delmovimento e trarne degli insegnamenti più generali a propositodell’organizzazione dei gangli della base e del loro ruolo nel con-trollo del movimento. Tra la metà degli anni ′80, momento incui la TC si è ampiamente diffusa [8], e la metà degli anni ′90,con la diffusione della RM [9], la maggiore disponibilità di un con-fronto della clinica con l’immagine lesionale ha confermato uncerto numero di correlazioni o di associazioni permettendo diconoscere meglio la fisiopatologia dei movimenti anomali. Unsecondo flusso di informazioni è venuto dallo sviluppo della neu-rochirurgia funzionale, che ha anche contribuito a confermarequeste relazioni. A partire da queste associazioni e appoggian-dosi al lavoro di modellizzazione del sistema dei gangli dellabase implementato alla fine degli anni ′80 [10], è divenuto possi-bile precisare alcuni aspetti fisiopatologici e sottolineare i puntidi resistenza alla modellizzazione. Parallelamente, la diagnosticaper immagini cerebrale funzionale, interessandosi alle forme idio-patiche dei movimenti anomali, è venuta a completare questeconoscenze.

Principali sindromi topografiche deimovimenti anomali secondariLa sindrome discinetica del nucleo sottotalamico

Una lesione del nucleo sottotalamico (NST) è all’origine dimovimenti anomali controlaterali, di natura coreica o ballica. Ladistinzione clinica tra corea e ballismo si basa sull’intensità e sulladistribuzione topografica dei movimenti involontari: quando essiinteressano la muscolatura prossimale e consistono in proiezionidi grande ampiezza, si parla di ballismo, mentre dei movimentidistali, rapidi, poco ampi e frammentari sono qualificati comecoreici. È stato rilevato, già a partire dagli anni ′50, che questadistinzione era probabilmente artificiale, poiché corea e balli-smo costituiscono due poli di un continuum clinico, e il terminedi coreo-ballismo è stato utilizzato particolarmente nella lette-ratura anglofona. Sul piano patologico, si tratta probabilmentedella sindrome più robusta, basata su studi realizzati nei primatie su osservazioni clinico-neuro-patologiche nell’uomo riprodottecon le immagini RM (Fig. 1), e la stimolazione cerebrale pro-fonda del NST nella malattia di Parkinson lo ha confermato inmodo magistrale. Infine, le discinesie indotte dalla L-dopa nelpaziente parkinsoniano possono riprodurre una fenomenologiamolto vicina alla sindrome lesionale del NST. A partire da lavorianatomici realizzati nella scimmia, Carpenter, fin dal 1955, avevastato stabilito che una distruzione di almeno il 20% del nucleoinduceva la comparsa di movimenti anomali involontari contro-laterali. In questo quadro sperimentale, è stato anche possibilestabilire un parallelo tra l’estensione della lesione e l’intensitàdei movimenti patologici, dalla corea distale all’emiballismo. Piùrecentemente, questi risultati sono stati riprodotti utilizzando lastimolazione del NST in scimmie normali [11]. Questo stesso spet-tro clinico è stato osservato nel corso dell’aumento dell’intensitàdella stimolazione del NST al di sopra della soglia di efficacia anti-parkinsoniana, con la comparsa progressiva di movimenti coreicifino ai movimenti ballici di grande ampiezza [12].

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Movimenti anomali secondari (distonie, mioclonie, tremori, discinesie) � I – 17-008-A-10

A B

C

Figura 1. Registrazione per elettromiogramma (A) di scariche prolungate di attivazione muscolare (tibiale anteriore) all’origine di movimenti anomaliinvolontari dell’arto inferiore sinistro. Si tratta di movimenti brevi, successivi e anarchici, che realizzano una sindrome coreoballica (C) secondaria a unalesione di origine vascolare individuata sulla risonanza magnetica (B) in sequenza T2 coronale (freccia).

La sindrome discinetica del NST si accompagna frequentementea una sintomatologia psichica, allo stesso tempo emotiva e cogni-tiva. È stata osservata un’esaltazione dell’umore, a volte con unostato maniacale o un riso irrefrenabile (accordato alla sensazioneinterna di gioia), in seguito a lesioni acute del NST o al momentodella manipolazione della sua stimolazione ad alta frequenza nelpaziente parkinsoniano [13].

Sindrome distonica putaminaleIn una metanalisi [9], il 63% dei pazienti che presentavano

una lesione isolata putaminale sviluppava secondariamente unadistonia controlaterale. Tuttavia, esiste forse una distorsione diselezione nei centri molto specializzati nei movimenti anomali,poiché uno studio successivo basato su pazienti consecutivi chehanno presentato un accidente ischemico limitato al putamen o alpallidum non ha riscontrato alcun movimento anomalo precoce otardivo [14]. Tuttavia, in questo studio dove una lesione putaminalepura si rivelava più spesso all’origine di un’emiparesi che di movi-menti anomali, la valutazione dei limiti della lesione mediante TCnon permetteva di escludere una lesione associata della capsulainterna. In definitiva, altri studi, basandosi su dati TC o RM, hannoconfermato l’implicazione di lesioni putaminali nella comparsadi emidistonie o di distonie che predominano all’arto superiorecontrolaterale [8, 15, 16]. Le distonie putaminali hanno la tendenzaa essere fissate, associandosi a un’ipertonia marcata. Esse sonoraramente mobili e comportano delle componenti posturali e diazione, interferendo con il movimento volontario.

Anche una lesione isolata del nucleo caudato è stata ritenutaresponsabile di movimenti anomali, ma in modo più eccezionale.

Sindrome acinetocompulsiva bipallidaleIn seguito alle osservazioni realizzate durante le pallidotomie

all’inizio degli anni ′90 nella malattia di Parkinson e sulla base delmodello di funzionamento dei gangli della base sviluppato allafine degli anni ′80 [10], il pallidum interno (globus pallidus internus[Gpi]) ha incarnato un paradosso su cui sono venuti a infrangersii tentativi di interpretazione fisiopatologica dei movimenti ano-mali [17]. In effetti, l’efficacia della pallidotomia sulle discinesiedopa-indotte non appariva compatibile con un modello che attri-buiva al pallidum interno (bersaglio principale della pallidotomia)un ruolo di via d’uscita inibitoria sulle proiezioni talamocorticali,di modo che una rimozione di questa inibizione avrebbe dovutoprovocare (e non sopprimere) le discinesie. È probabile che questa

concezione troppo globalista non possa essere adattata alla moda-lità di funzionamento dei gangli della base [18]. Di fatto, le lesionipallidali acquisite, spesso bilaterali e secondarie a delle patologieipossoischemiche, sono raramente all’origine di movimenti ano-mali [19]. Le manifestazioni cliniche più frequentemente segnalatesono l’acinesia «pura» (senza ipertono plastico, i pazienti sonopiù spesso ipotonici), la perdita di autoattivazione psichica ol’abulia [9, 20], così come la comparsa di comportamenti stereoti-pati, o motori (stereotipie, tic) o ideativi (ossessioni, compulsioni).Benché siano state puntualmente segnalate delle manifestazionidistoniche, esse appaiono riferite più spesso alla fase inizialedell’evoluzione, al contrario delle distonie striatali, che sono quasisistematicamente postintervallari. È difficile attribuire alla triadesintomatica acinesia pura, perdita dell’autoattivazione psichica emanifestazioni stereotipate di aspetto compulsivo un senso uni-voco, attribuibile a una sindrome pallidale. Sarebbe, in particolare,interessante poter distinguere questa sintomatologia da quella chederiva da una disfunzione prefrontale. D’altra parte, è opportunoricordare che il pallidum è una struttura composta da due parti,interna ed esterna, i cui contributi al funzionamento dei ganglidella base sono probabilmente specifici. Dovrebbe essere possibiledistinguere, all’interno della sindrome pallidale, ciò che derivadalla lesione del Gpi da ciò che è attribuibile alla sua porzioneesterna. Le attività stereotipate e compulsive sembrano, piutto-sto, in rapporto con le lesioni della porzione esterna del globuspallidus, come sembrano dimostrare studi recenti condotti neiprimati [21].

Sindromi del tronco cerebraleI movimenti anomali secondari alle lesioni del tronco cerebrale

non sono rari. La loro presentazione può essere molto varia. Lamaggior parte fa seguito a lesioni del triangolo olivo-dentato-rubrale e presenta delle caratteristiche comuni: si tratta di untremore lento, a riposo, che interessa la muscolatura assiale opara-assiale, di cui è un esempio il tremore del velo palatino.Possono anche essere interessate la muscolatura facciale e cervi-cale e, a volte, quella della radice degli arti superiori. Sono anchestate descritte delle distonie craniche dopo lesioni della parte altadel tronco cerebrale, in particolare il blefarospasmo. Nella parteinferiore del tronco cerebrale, sono state segnalate delle lesioniall’origine di mioclonie reticolari o di un’iperecplessia (soprassaltopatologico) secondaria.

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Tabella 2.Sindromi cliniche topografiche.

Sindrome delnucleosottotalamico

Sindromeputaminale

Sindromepallidale

Sindrome talamicamotoria

Sindrome deltronco cerebrale

Sindromisottocorticali

Distonia secondaria Movimenticoreodistonici

Distonia fissa,distale

Distonia nella faseacuta, ma raranella fasecostituitaPartecipazionedella distonia alladisartria?

Distonia mioclonicadistale

Distonia cervicale elesioni della fossacerebrale posterioreBlefarospasmo elesione del troncocerebrale

Pseudodistonia epseudoatetosi diorigine corticaleparietale

Corea e ballismo secondari Movimenticoreo-ballici

Rari Rari Rari Assenti Assenti

Tremori secondari Assenti Rari, posturali Possibili, a riposoo posturali

Possibili Frequenti, a riposo eposturali, lenti nellasindrome del nucleorossoA riposo nellelesionimesencefaliche

Segnalati in seguitoa lesioni parietali

Tic secondari Assenti Rari Possibili, associatial disturboossessivo ecompulsivo

Assenti Assenti Assenti

Mioclonie secondarie Assenti Assenti Assenti Possibili, associate aposture distoniche

Mioclonie reticolariSoprassaltopatologico

Mioclonie corticaliriflesse (lesionineoplastichesecondarie)

Sindromi talamiche motorieUna lesione che interessa il gruppo nucleare posteriore, ventrale

e laterale può essere all’origine di movimenti anomali relati-vamente vari: principalmente distonia mioclonica, «tremore diHolmes» e asterixis monolaterale [22]. I nuclei di collegamentointeressati sono il nucleo ventro-postero-laterale (VPL) e il nucleoventrale laterale nel suo segmento posteriore (VLp, Vim) oanteriore (VLa), che ricevono rispettivamente delle proiezionilemniscali, cerebellari e pallidali.

Movimenti anomali secondari alle lesioni corticalio spinali

I movimenti osservati dopo lesioni corticali o spinali sono piùrari. Un disturbo dell’equilibrio eccitazione-inibizione corticale,per esempio secondario a un disturbo metabolico o tossico, puòessere ritenuto responsabile soprattutto delle mioclonie corticaliriflesse. Secondariamente a lesioni parietali, sono stati descrittidegli pseudomovimenti anomali, essenzialmente delle pseudo-distonie o una pseudoatetosi. Il segno della mano estranea nonè, di solito, classificato tra i movimenti anomali, benché si trattidi una mano a volte animata da movimenti più o meno coor-dinati, a volte miranti a un obiettivo preciso, e nella quale ilsoggetto non riconosce la sua volontà operante. Le lesioni spinalisono raramente all’origine di mioclonie focali, ritmiche e conti-nue («mioclonie spinali») o di mioclonie a propagazione lenta,dette propriospinali [23].

Fisiopatologia dei movimenti anomalisecondari

I movimenti anomali secondari sono raramente ascrivibili a unasola lesione; conseguentemente, la loro fisiopatologia può esseresolo eccezionalmente univoca. Nonostante questa riserva, il lorostudio contribuisce a chiarire la conoscenza più generale dellafisiopatologia dei movimenti anomali (Tabella 2) venendo a com-pletare gli apporti della diagnostica per immagini funzionale edelle registrazioni neurofisiologiche intraoperatorie.

Distonia secondariaLa distonia è una complicanza frequente delle lesioni cere-

brali profonde, in particolare dopo un trauma [24] o un accidentevascolare cerebrale [25]; essa è anche una manifestazione acutaspesso spettacolare in alcuni pazienti trattati con antagoni-sti dopaminergici. Nei modelli animali, l’esposizione all’1-metil4-fenil 1,2,3,6-tetraidropiridina (MPTP) induce una distonia con-trolaterale iniziale che precede la comparsa della sindromeparkinsoniana nella scimmia. Sembra, dunque, stabilito moltofortemente che un’alterazione acuta della trasmissione dopami-nergica striatale o, anche, una lesione diretta dello striatum (diorigine ischemica o traumatica) possano essere responsabili di unadistonia secondaria. Un altro sito sensibile è il gruppo postero-ventro-laterale talamico, che include, probabilmente, il VLa, ilVLp e il VPL.

Corea e ballismo secondariLa corea è riscontrata nel corso di numerose patologie ere-

dodegenerative [2], ma le coree secondarie sono più rare [26]. Lecoree secondarie sono state essenzialmente riportate a delle lesionistriatali o del NST. Sperimentalmente, la corea può essere pro-dotta dall’inattivazione del NST oppure dalla disinibizione delpallidum esterno o somministrando degli agenti dopaminergicia primati resi parkinsoniani con la MPTP. È stato suggerito uncontinuum dalla corea al ballismo, fin dai primi studi neurora-diologici, che dimostravano la stessa origine sottocorticale, maanche sulla base dello stesso continuum osservato nei pazientiparkinsoniani trattati con la stimolazione del NST che puòindurre dei movimenti anomali di gravità crescente [12]. Le coreedi origine striatale sono più rare, ma la malattia di Hunting-ton, durante la quale la lesione anatomica principale colpiscei neuroni medi spinosi che colocalizzano l’encefalina e l’acidogamma-aminobutirrico (GABA), sottolinea il ruolo svolto dallavia indiretta striato-pallido-subtalamica nella comparsa dei movi-menti coreici. Una riduzione dell’attività del pallidum interno(Gpi) è stata dimostrata al tempo stesso in scimmie disci-netiche o durante l’emiballismo, in occasione di registrazioniintraoperatorie realizzate nell’uomo [27]. Una riduzione semplicedell’attività del Gpi non è, tuttavia, sufficiente per spiegare lacomparsa dei movimenti coreoballici, poiché la lesione pallidale

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nei primati non induce movimenti anomali, e la pallidotomia,centrata essenzialmente sul Gpi, è un trattamento chirurgico effi-cace delle discinesie dopa-indotte nel soggetto parkinsoniano odell’emiballismo [27]. Gli aspetti patologici dell’attività pallidale,a scariche brevi separate da silenzi elettrici, sembrano svolgereun ruolo fondamentale. In effetti, l’attività oscillatoria talamo-corticale, tenuta sotto l’influenza di questo output pallidale, può,pertanto, conoscere un’alternanza di inibizione e disinibizioneresponsabile della selezione casuale di schemi motori patologici. Ècosì possibile che, sotto un aspetto anarchico, la corea e il ballismocorrispondano a degli schemi di attività relativamente riproduci-bili in un paziente [18].

Tremori secondariI tremori secondari sono stati riferiti alla presenza di lesioni

che interessano il talamo, il tronco cerebrale e il cervelletto [28].Come la distonia secondaria, i tremori si manifestano dopoun certo periodo (da alcune settimane a diversi anni), impli-cando dei fenomeni di plasticità o di degenerazione secondaria,quest’ultima particolarmente evidente all’interno del triangolodentato-rubro-olivare, dove la comparsa di un tremore si accom-pagna a un’atrofia cerebellare o a un’ipertrofia olivare secondaria.I tremori cerebellari fanno seguito a lesioni dei nuclei cerebel-lari, ma anche a lesioni a livello talamico che interessano i nucleidi proiezione (VLp). Anche il «tremore di Holmes», anticamentechiamato tremore rubrale, è osservato dopo delle lesioni talami-che, sottotalamiche o del nucleo rosso o, anche, del mesencefalo.Un ruolo sembra essere svolto dalla lesione delle vie cerebello- erubrotalamiche, ma anche dalla lesione delle vie dopaminergicheprovenienti dal mesencefalo, il che spiega la frequente compo-nente a riposo e la possibilità di una risposta (il più delle volteparziale) alla L-dopa, in particolare quando vi si associano delleposture distoniche [29]. È possibile che, sotto l’effetto della dener-vazione dopaminergica, l’accentuazione dell’influenza pallidaleinibitoria esercitata sulle stazioni talamiche dei contributi cere-bellari o rubrali sia implicata nella genesi di attività ritmichelocali. D’altro canto, è stata postulata l’esistenza di cellule «pace-maker» nel tronco cerebrale che spiega la comparsa di tremoria bassa frequenza del volto (anticamente mioritmie) di cui iltremore del velo palatino è il modello. Questi tremori possonointeressare tutti i muscoli del volto, i muscoli cervicali o anche leregioni prossimali degli arti. È interessante notare che, quandoquesti tremori risparmiano il velo palatino, essi si associano aun’atrofia dell’oliva bulbare e non a un’ipertrofia, di modo cheun’interruzione del triangolo dentato-rubro-olivare o delle sueconnessioni talamiche, in funzione del sito della lesione, puòessere all’origine o di un «tremore di Holmes» o di tremori lentiassiali («mioritmie») o, ancora, di un tremore cerebellare che faseguito, dopo un periodo di tempo, a lesioni del nucleo dentato.Nel caso delle lesioni mesencefaliche o della regione sottotala-mica, è possibile che una lesione i cui contorni interessano laregione perirubrale dopaminergica o le sue vie di proiezione siamaggiormente suscettibile di indurre una componente di riposodopasensibile.

Il tremore tardivo presenta i caratteri di un tremore parkinso-niano con la particolarità di una simmetria inconsueta. Il ruolodei gangli della base nella comparsa di questi tremori resta pocostudiato, mentre l’esistenza stessa del tremore parkinsoniano èdifficilmente conciliabile con i modelli in corso, che concentranola loro pertinenza sugli stati bradicinetico o discinetico. Per com-pletezza, l’esagerazione del tremore fisiologico, in particolare diorigine tossica (farmaci betamimetici, caffeina), anche se, salvoeccezioni, meno invalidante, appartiene logicamente al registrodei tremori secondari. Viceversa, la situazione nosografica e fisio-patologica del limb shaking resta discussa: si tratta di una patologialegata all’ortostatismo, in soggetti che presentano un’occlusionecarotidea monolaterale (stenosi, Moya-Moya), rappresentata dallacomparsa di movimenti parossistici, che interessano esclusiva-mente gli arti, di durata variabile ma generalmente breve, cherecedono al decubito e che non si accompagnano ad alcuna alte-razione elettroencefalografica (EEG) contemporanea che possa faripotizzare una crisi parziale motoria. Questi movimenti anomaliintermittenti, per i quali è difficile sapere se si tratta di un tremore

di grande ampiezza, di un asterixis ortostatico o di una corea,scompaiono dopo il ripristino di una vascolarizzazione cerebralesoddisfacente [30].

Mioclonie secondarieLe mioclonie secondarie sono frequenti, la loro origine è il più

delle volte tossica o metabolica e la loro fisiopatologia è relativaa una modulazione di fenomeni inibitori o eccitatori intracorti-cali. Le mioclonie secondarie a lesioni acquisite sono più rare edominate da due patologie: le mioclonie postipossiche (sindromedi Lance e Adams) e l’asterixis monolaterale. Quest’ultimo cor-risponde a delle mioclonie «negative», che interferiscono con lapostura e l’azione, ma non evidenziabili al momento del rilas-samento muscolare. Le lesioni più frequentemente responsabilidi asterixis monolaterale sono delle lesioni vascolari ischemi-che talamiche, che interessano il gruppo ventrale, posteriore elaterale [31, 32], ma anche delle lesioni cerebellari o del tronco cere-brale [31]. È stata proposta all’origine del movimento anomaloun’interruzione transitoria del tono posturale, ma la fisiopato-logia dell’asterixis monolaterale resta ancora mal conosciuta ediscussa [33]. La fisiopatologia delle mioclonie postipossiche è com-plessa, con un meccanismo probabilmente misto, corticale ereticolare, legato al carattere diffuso delle lesioni sequelari [23].

Tic secondariLa comparsa di tic, di sindrome di Gilles de la Tourette o di

stereotipie di origine secondaria è eccezionale. Inoltre, è a voltedifficile distinguere questi movimenti anomali da manifestazionimotorie comportamentali derivate, per esempio, dall’esistenza diuna sindrome frontale, come le perseverazioni, o da disturbi osses-sivi compulsivi dopo lesione bilaterale dei gangli della base [20].Tuttavia, è stata individuata una lesione pallidale bilaterale secon-daria a un’intossicazione da monossido di carbonio, all’origine ditic motori multipli, in un’osservazione recente [34]. Due bambiniche hanno presentato degli accidenti vascolari che interessavanoi gangli della base a destra hanno sviluppato secondariamenteun’emidistonia associata alla comparsa di tic motori [35].

Lesione acquisita e plasticità cerebraleLa sintomatologia neurologica dipende dall’età di comparsa

delle lesioni cerebrali acquisite, che si tratti della loro espres-sione clinica ma anche della durata dell’intervallo libero tra lacostituzione della lesione stessa e l’inizio dei movimenti ano-mali secondari. Questa nozione di intervallo libero rappresentaanche un argomento a favore di una riorganizzazione seconda-ria dei circuiti neuronali, che testimonia una plasticità adattativama deleteria. È possibile distinguere due tipi di plasticità all’operanella costituzione dei movimenti anomali secondari: una plasti-cità cerebrale individuale, responsabile dell’intervallo che separala comparsa della lesione e la comparsa dei movimenti ano-mali, e una plasticità ontogenica dipendente dallo stadio dellosviluppo cerebrale. Così, una lesione putaminale è tanto piùresponsabile di distonia secondaria quanto più essa compare inun soggetto giovane [36]. La plasticità ontogenica può illustrarsinell’espressione del deficit dopaminergico. Così, la disfunzionedopaminergica, osservata in affezioni genetiche come le muta-zioni dei geni della guanosina trifosfato (GTP) cicloidrolasi o dellaParkina, si esprime in modo differente in funzione dell’età dirivelazione: distonia dopasensibile nel bambino e sindrome par-kinsoniana nell’adulto giovane. Questo profilo ontogenico puòosservarsi in modo sperimentale, poiché, dopo la somministra-zione di MPTP nella scimmia, la sindrome distonica acuta inizialecede il posto, in seguito, ai segni parkinsoniani.

Movimenti anomali secondari e ritmogenesiall’interno dei gangli della base

Alla modellizzazione largamente diffusa di tipo «centro efrecce» del funzionamento dei gangli della base si è sostituitadi recente una visione basata sulle attività ritmiche e sul lorocontributo alla selezione delle sincronizzazioni talamocorticali.Secondo questa ipotesi, le attività motorie, cognitive e limbiche

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Striato

GPi

TalamoNST

Inibizione delle attività motorie parassite

Schema motorio auspicato

Figura 2. Modellizzazione del funzionamento dei gangli della base.Esiste una contrapposizione tra la selezione degli schemi motori adeguatie l’inibizione dei movimenti «parassiti». Il nucleo sottotalamico (NST) haun’azione duplice, rinforzando l’influenza inibitoria del globus pallidusinternus (GPi) sul movimento volontario (bradicinesia) e sui movimentiinvolontari (secondo [18]).

sono sottese da sincronizzazioni corticali nella banda gamma(ritmo di Piper al di là di 30 Hz o anche a 60 Hz) che si diffon-dono a breve distanza (all’interno di una stessa corteccia) e alunga distanza (transcorticale). I gangli della base avrebbero unruolo nella formattazione dei sincronizzatori talamici, selezio-nando degli schemi preacquisiti attraverso la loro via di uscitapallidale gabaergica (Fig. 2), che esprime la sintesi delle attivitàstriatali e di quelle del complesso NST-pallidum esterno [37]. Inseguito, i ritmi contenuti nei segnali che provengono dai gan-gli della base costituirebbero una sorta di alfabeto leggibile neltalamo. È probabile che un alfabeto denaturato sia più deleterio diun alfabeto illeggibile, il che spiega, per esempio, che una lesionepallidale possa sopprimere le discinesie dopa-indotte e non provo-care dei movimenti anomali come il modello precedente potevafar temere [17].

� Iter diagnostico generale difronte ai movimenti anomalisecondari

Con la notevole eccezione delle lesioni focali/multifocali (dicause vascolari, tumorali, traumatiche, infettive o infiammato-rie quali la sclerosi multipla), responsabili di movimenti anomaliben definiti e spesso caratteristici di una localizzazione anatomica(vedere capitolo Fisiopatologia), i movimenti anomali secondariderivano da processi patologici diffusi all’interno dei gangli dellabase che possono estendersi al tronco cerebrale. Di conseguenza, imovimenti anomali secondari sono spesso compositi, associandoin proporzioni variabili distonia e mioclonia, distonia e tremore edistonia e discinesie varie (coreiche, coreoballiche, coreoatetoidi).

Osservazione clinicaL’osservazione clinica dell’insieme della fenomenologia è una

tappa fondamentale che comporta l’analisi non soltanto delladistribuzione topografica (e, quindi, dell’organizzazione soma-totopica), ma anche dei fattori scatenanti e/o attivatori (riposo,postura mantenuta, movimento, compito specifico). Questa faseirrinunciabile è completata idealmente dalla registrazione video,

Tabella 3.Frequenze rispettive dei marker clinici di differenziazione: distonie secon-darie contro distonie primarie (secondo [40]).

Criterio clinico Distoniesecondarie(51 casi)

Distonieprimarie(132 casi)

p

Distonia mioclonica 12% 33% 0,001

Tremori distonici 24% 60% 0,000

Gesto antagonista 4% 42% 0,000

Remissione spontanea 4% 26% 0,001

Fluttuazioni diurne 24% 52% 0,001

Trauma periferico 2% 19% 0,003

Distonia a riposo (fissa) 80% 42% 0,000

Movimenti atetosici 33% 4% 0,000

durante la quale dovrà essere portata la massima attenzione allastandardizzazione, per quanto possibile, di alcuni fattori di atti-vazione come il contesto psicologico (che influenza il livello distress), il conto alla rovescia o il dialogo con il paziente [38]. Inlinea generale, nel quadro di protocolli di studi, la rilettura delvideo realizzata secondo delle procedure standardizzate dovrebbepermettere una valutazione più oggettiva basata su una descri-zione riproducibile [39]: le scale di valutazione attualmente validatesaranno commentate nel capitolo «Valutazione e trattamento».

Indagine eziologicaL’indagine eziologica rappresenta la tappa successiva, che com-

porta l’inventario anamnestico che descrive l’età di insorgenza e lamodalità evolutiva dei movimenti anomali e la ricerca degli eventipatologici (anossia globale o episodio vascolare cerebrale, trauma,esposizione a un tossico o a un farmaco) in possibile relazionecon la comparsa dei movimenti anomali, tenendo conto delladifficoltà che può creare un «intervallo libero», particolarmentefrequente e di durata ampiamente variabile in questa patologia.Come complemento, sarà sistematica la ricerca di un’anamnesifamiliare dei movimenti anomali e, all’occorrenza, della loromodalità di trasmissione ereditaria.

Privilegiando fra i movimenti anomali il quadro partico-larmente frequente e composito delle distonie, sono statirecentemente proposti dei criteri clinici che contribuiscono adifferenziare le distonie secondarie e le distonie primarie [40, 41].I criteri a favore di distonia secondaria sono: la lesione facio-cervicale inaugurale nel bambino o, all’inverso, l’esordio agliarti inferiori nell’adulto, una distribuzione topografica dimidiata(emidistonia), un’espressione predominante a riposo con pre-valenza di posture fisse e un’alterazione precoce della parola.Viceversa, i criteri poco suggestivi di distonia secondaria (e,quindi, più suggestivi di distonia primaria) sono: l’associazione diun tremore (o di mioclonie) con la distonia e la nozione di «gestoantagonista» e di episodi di remissione spontanea eventualmentecon delle fluttuazioni diurne (Tabella 3).

L’analisi clinica deve essere completata dalla ricerca di marca-tori specifici, o lesivi attraverso la diagnostica per immagini (TC esoprattutto RM) o funzionali attraverso la biologia (biologia mole-colare, ricerca di un disturbo del metabolismo).

Al termine di questo iter diagnostico generale, un certo numerodi movimenti anomali può rimanere di eziologia indeterminata.Una tappa supplementare consiste nel valutare le ipotesi di movi-menti anomali psicogeni e di pseudo-movimenti anomali. Ladiagnosi di movimenti anomali psicogeni deve, per quanto pos-sibile, basarsi su degli argomenti «positivi» quali la nozione diun beneficio socioeconomico, la presenza di segni atipici (defi-cit motorio, somatizzazione multipla), l’influenza eccessiva delcontesto psicologico e il carattere fisso delle posture, a volteattenuato dalle prove dette di distrazione [2, 42, 43]. Gli pseudomo-vimenti anomali derivano da eziologie organiche diverse da unmalfunzionamento dei gangli della base e delle strutture collegate

6 EMC - Neurologia


Tabella 4.Pseudodistonie di origine organica (secondo [2, 4]).

Tumori locali Fossa posteriore, tessuti molli cervicali

Lesioni del referenzialeposturale

Paralisi del nervo patetico, torcicollovestibolare

Anomalie congenite Torcicollo posturale, sindrome diKlippel-Feil

Malformazioni della lineamediana

Siringomielia, Arnold-Chiari

Lesioni ortopediche Sublussazione atlante/epistrofeo,malattie ossee

Sindrome di Isaacs Neuropatia con attività muscolaricontinue

Sindrome della personarigida

(Stiff-person)

Sindrome di Sandifer (Pseudotorcicollo per reflussogastroesofageo nel bambino)

Sindrome di Satoyoshi (Spasmi muscolari progressivi conalopecia e diarrea)

(come l’esempio delle pseudodistonie, illustrato nella Tabella 4)in questa lista e la sindrome di Satoyoshi, descritta nel 1978 [44],resta di meccanismo sconosciuto, anche se la sua sensibilità aglisteroidi [45] e la recente scoperta di anticorpi anti-glutamic aciddecarboxylase (GAD) fanno ipotizzare un’origine autoimmune [46].

� Eziologie dei movimentianomali secondari

Tra le eziologie dei movimenti anomali secondari (Tabella 5),le più frequenti sono l’ipossia ischemia da una parte e i farmacidall’altra. Le eziologie infettive autoimmuni e metaboliche sonomolto meno frequenti [6]. Non è eccezionale che una data eziologiapossa produrre dei movimenti anomali vari, spesso compositi infunzione della topografia e dei meccanismi lesionali.

Ipossia-ischemiaI gangli della base e alcune strutture del tronco cerebrale si

rivelano particolarmente vulnerabili a un’ipoperfusione cerebraleglobale con ipossia cellulare e disfunzione mitocondriale deri-vante dallo stress ossidativo [47]. Le lesioni conseguenti sono spessodefinite come encefalopatia «statica», in riferimento all’eventoipossico iniziale e al carattere non progressivo del meccani-smo lesionale [48]. Possono essere osservate anche delle lesionifocali o multifocali per meccanismo tromboembolico [6], o diret-tamente a livello dell’arteria coroidea anteriore per il pallidum odelle arterie lenticolostriatali per la porzione anteriore del nucleocaudato e il putamen o indirettamente per ischemia interterrito-riale (o giunzionale): altre eziologie sono suscettibili di produrreun’ipossia-ischemia focale (malformazione vascolare, poliglobu-lia) o una lesione localizzata con meccanismi diversi (emorragia,tumore, ematoma subdurale, trauma). L’intervallo libero, frequen-temente osservato tra l’evento ipossico e l’esordio dei movimentianomali, corrisponde al tempo necessario ai processi di riorganiz-zazione legati alla neuroplasticità funzionale e strutturale: questariguarda la neurotrasmissione, con una lesione più specificamenteglutammatergica [47] sotto il controllo dell’attività dopaminer-gica [49] con alterazione dei neuroni di trasmissione gabaergici erisparmio relativo degli interneuroni colinergici [50].

Anosso-ischemia perinataleQuesta eziologia si caratterizza per dei tempi particolarmente

lunghi per la comparsa dei movimenti anomali: la metanalisi di37 casi, a partire da tre serie riportate in letteratura [48, 51, 52], rilevauna latenza media di più di 25 anni [6], con degli estremi tra 6 e58 anni; il movimento anomalo esordisce il più delle volte con una

Tabella 5.Fattori eziologici dei movimenti anomali secondari (secondo [2–5]).

Ipossia-ischemia

Globale Anossoischemia perinatale

Chirurgia cardiaca del bambino piccolo(post-pump)

Anossoischemia del bambino e dell’adulto

Mioclonie postanossiche

Focale/multifocale Accidenti cerebrovascolari

Tumori cerebrali, ematomi subdurali

Malformazioni vascolari

Poliglobulie

Traumi cerebrali

Sclerosi multipla

Infezioni Encefaliti: batteriche, virali, fungine,parassitarie, da prioni

«Corea di Sydenham»

Autoimmunità Lupus eritematoso, sindrome primaria degliantifosfolipidi

Altre vasculiti cerebrali

Encefalopatia di Hashimoto

Sindromi paraneoplastiche

Fattori metabolici

Endocrini Iperglicemia senza chetosi, ipoglicemia

Ipertiroidismo

Ipocalcemia

Elettrolitici Iponatriemia, ipernatriemia

Insufficienza renale, insufficienza epatica

Mielinolisi centropontina

Intossicazioni Monossido di carbonio

Metalli: manganese, rame, mercurio, bismuto,alluminio

Altro: cianuro, metanolo, bromuro di metile,acido 3-nitroproprionico

Farmaci Dopaminergici: L-dopa, agonisti della dopamina

Antagonisti della dopamina: fenotiazinici,butirrofenoni, benzamidi

Simpaticomimetici: amfetamina, cocaina,metilfenidato, ergotamina

Antidepressivi: litio, triciclici, inibitori delreuptake della serotonina

Antistaminici

Benzodiazepine

Antiepilettici: fenitoina, fenobarbital,carbamazepina

Calcioantagonisti

Contraccettivi orali

Altri: disulfiram, cimetidina

presentazione focale, più raramente segmentaria, e può, spesso,evolvere in modo esteso verso un interessamento di un emicorpoo generalizzato: si tratta, generalmente, di una distonia associatanel 30% dei casi a un tremore e, più raramente, a delle mioclo-nie, mentre le discinesie coreiformi restano eccezionali [6]. Anchese la lesione caratteristica è rappresentata dallo stato marmoriz-zato dello striatum, privilegiando le anomalie di mielinizzazione,la riorganizzazione tissutale deriva da meccanismi multipli e com-plessi, non ancora perfettamente chiariti [52].

Chirurgia cardiaca («post-pump chorea»)La chirurgia cardiaca sotto circolazione extracorporea (CEC)

può essere raramente complicata (frequenza tra 1 e 2%) da movi-menti anomali coreiformi con deviazioni oculari e ipotonia nei

EMC - Neurologia 7


bambini piccoli, tra le età di 6 settimane e 9 anni [53]: il rischioè aumentato con la profondità dell’ipotermia e la durata dellaCEC con la nozione di arresto circolatorio anche breve; l’intervallolibero è inferiore a 12 giorni dopo l’intervento cardiaco e la sin-drome discinetica è spesso più lieve e reversibile nei bambini dimeno di 1 anno. Il meccanismo ipotizzato sarebbe un disturbodell’autoregolazione del flusso cerebrale, tenendo conto di unavulnerabilità particolare tra le età di 3 e 9 anni, con delle lesioniche predominano nel pallidum esterno, mentre il contributodell’ipossia preesistente legata alla patologia cardiaca resta da pre-cisare [6].

Anosso-ischemia nel bambino e nell’adultoNel bambino e nell’adulto, gli episodi di ipossia cerebrale acuta

possono essere conseguenti a condizioni di male asmatico, a inci-denti di anestesia, a traumi cranici chiusi o a emorragie subarac-noidee con spasmo arterioso [6, 52]. Nel bambino, l’intervallo liberoè in media di 1-2 anni prima della comparsa di movimenti ano-mali, il più delle volte sotto forma di distonia di evoluzione a voltegeneralizzata, raramente associata a un tremore, con le lesioni chepredominano nel putamen [36, 52], mentre, nell’adulto, l’intervallolibero un po’ più breve (in media di 3-16 mesi) precede una sin-drome acineto-rigida, raramente associata a una distonia pocoevolutiva con lesioni che predominano nel pallidum interno.

Mioclonie postanossicheEsse rappresentano una manifestazione rara, ma non eccezio-

nale, secondaria a un’ipossia cerebrale acuta nell’adulto (tra i 15e i 60 anni): dalla descrizione inaugurale di Lance e Adams nel1963, è stato descritto oltre un centinaio di casi, permettendo didescriverne il profilo clinico [3, 54]. Nel decorso immediato di uncoma anossico di 4-5 giorni in media compare una sindrome mio-clonica aritmica, provocata dall’attività muscolare e accentuatadallo stress, con handicap severo nella vita quotidiana: vi si pos-sono associare delle crisi di epilessia generalizzata nel 30% deicasi con disartria nel 34% dei casi e disturbi della deambulazionecon cadute (dovute a delle mioclonie «negative» con perdita deltono posturale) nel 70% dei casi. Il meccanismo fisiopatologicodelle mioclonie postanossiche resta poco compreso: l’ipotesi diuna lesione dei nuclei reticolari del tronco cerebrale e del talamoè sostenuta in base a criteri elettrofisiologici [55]; i dati di modellisperimentali nel roditore [56] e i rari studi neuropatologici [57] sug-geriscono il ruolo di disfunzioni che interessano il talamo, i nucleireticolari del tronco cerebrale e i nuclei del rafe (ipotesi serotoni-nergica) e il cervelletto.

Accidenti ischemici cerebraliI movimenti anomali sono, in realtà, molto rari nel decorso

degli accidenti ischemici cerebrali, in particolare negli infarti limi-tati del territorio lenticolo-caudato [3, 14]: quando sono osservati,si tratta di sindromi distoniche emicorporali che si rivelano dopoun intervallo libero di recupero del deficit motorio [2, 9, 16]; tuttavia,sono state pubblicate alcune osservazioni di infarto striatale condiscinesie balliche o coreiformi [58]. È, piuttosto, nel decorso degliinfarti talamici che sono descritti dei movimenti anomali precocidi tipo discinetico e di evoluzione regressiva [59]. Si devono anchericordare le mioclonie velopalatine osservate nel decorso di lesioniischemiche del tronco cerebrale, secondo la descrizione classica diRondot e Ben Hamida del 1968.

Altre lesioni locoregionaliLe lesioni tumorali sono raramente causa di movimenti anomali

e le poche osservazioni pubblicate corrispondono a delle metastasiche interessano la regione sottotalamica e che si rivelano con unemiballismo [60]: lo stesso vale per gli ematomi intracerebrali [61].Gli ematomi subdurali possono eccezionalmente manifestarsi conuna sindrome coreiforme [62], mentre dei movimenti anomali emi-corporali possono smascherare una malformazione vascolare deinuclei grigi [8].

I traumi craniocerebrali possono essere responsabili di sindromidistoniche di comparsa ritardata, dopo il recupero del deficitmotorio, la cui distribuzione è, il più delle volte, emicorporale,

Tabella 6.Movimenti anomali nel corso della sclerosi multipla (SM) (secondo [67, 69]).

Tipo di movimentoanomalo

Fisiopatologia Imputabilità allaSM

Tremore cerebellare Lesioni cerebellari Sì

Tremore di Holmes Lesioni mesencefalichee/o talamiche

Sì

Tremorevelopalatino

Lesioni del troncocerebrale

Sì

Discinesiaparossistica

Lesioni vie motorie(capsulare interna,midollare)

Sì

Corea ballismo Lesioni striatali osottotalamiche

Sì

Distonia Associazione fortuita No

dato che la lesione è putaminocaudale controlaterale [8, 9, 24, 63];delle sindromi miocliniche, così come dei tremori compositi(a riposo, di postura e d’azione), negli ultimi tempi battezzati«tremori di Holmes» [64], sono osservati nel corso del recuperodel deficit motorio postlesionale che corrisponde a una lesioneche interessa la regione del nucleo rosso con disfunzione della viadentato-rubro-talamica [28]. Occorre ricordare il ruolo possibile ditraumi periferici nella genesi di movimenti anomali, di regola sulsegmento corporeo traumatizzato: il termine di «distrofia simpa-tica riflessa» (reflex sympathetic dystrophy [RSD]) è stato propostoper definire delle posture distoniche piuttosto fisse con dolorecontinuo (causalgia, allodinia, iperpatia) e disturbi vasomotori [63].

PoliglobuliaSi tratta di una sindrome coreiforme che si manifesta in modo

intermittente, talvolta asimmetrica all’esordio, con una frequenzadell’1-2% nei pazienti affetti da policitemia primitiva, il piùdelle volte nelle donne dopo l’età di 50 anni [65]. Il meccani-smo invocato è una demielinizzazione perivenosa in rapportocon microtrombosi legate al rallentamento del flusso ematicoall’interno dei gangli della base [3, 6]. Questa sindrome è stata ecce-zionalmente riferita nel corso di una policitemia secondaria [66].

Sclerosi multiplaNel corso della sclerosi multipla (SM), si può osservare una

grande varietà di movimenti anomali, in particolare dei tremori(Tabella 6), in vari stadi dell’evoluzione della malattia [67, 68].

I tremori della SM sono di tre tipi [64]:• il tremore cerebellare si definisce per il suo carattere inten-

zionale puro o predominante con una componente posturalesenza componente a riposo e una frequenza inferiore a 5 Hz;

• il «tremore di Holmes» associa componenti a riposo e intenzio-nali con un ritmo spesso irregolare e la presenza frequente diuna componente posturale con una frequenza inferiore a 4,5 Hzche traduce una disfunzione mista dopaminergica e cerebello-talamica [28];

• il tremore (o mioclonia ritmica) velopalatino è in rapporto condelle lesioni focali che interessano il triangolo dentato-rubro-olivare.La prevalenza di questi tremori resta ancora mal definita, tra

lo 0,3% per l’insieme delle SM [67] e il 58% in un gruppo di SMevolute con disabilità grave [69].

Al di fuori dei tremori, altri movimenti anomali sono osservatinel corso della SM, ma la relazione di causa e effetto tra una o piùlesioni e il movimento anomalo è, a volte, difficile da stabilire [70].Inizialmente descritte da Matthews nel 1958, le discinesie paros-sistiche, definite anche spasmi tonici, sono le più caratteristiche,con più di un centinaio di osservazioni pubblicate [68]: la semeio-logia consiste in episodi brevi (meno di 1 minuto) ma ripetuti (piùdi dieci al giorno) di posture distoniche varie, che interessano intutto o in parte un emisoma con un elemento doloroso legato allacontrattura; questi episodi possono essere scatenati da un movi-mento volontario, da uno stimolo imprevisto o dall’iperpnea;il meccanismo tipicamente proposto è un’attivazione efaptica

8 EMC - Neurologia


che si diffonde trasversalmente a livelli variabili delle vie motorie(braccio posteriore della capsula interna, midollo spinale).

InfezioniEncefaliti infettive

I movimenti anomali di tipo distonico o coreoballico compa-iono di solito durante la fase acuta dell’infezione e sono transitori,poiché il meccanismo è piuttosto un’ischemia focale secondariaa una vasculite che non una lesione neuronale diretta [6].

Tra le infezioni batteriche, al di fuori dello streptococco digruppo A responsabile della corea di Sydenham (cfr. infra), sonostate segnalate delle discinesie coreiformi nel corso di infezioni daMycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila, Borrelia burgdor-feri, Mycobacterium tuberculosis o Tropheryma whippeli, anche se lamalattia di Whipple è più tipicamente evocata di fronte a dellemioclonie oculomasticatorie [3, 6].

Le infezioni virali, specialmente nel bambino, possono pro-durre anche delle discinesie [6], in particolare i virus del gruppoherpes (herpes simplex e varicella-zoster), così come il virusdell’AIDS (virus dell’immunodeficienza umana [HIV]), o inmaniera diretta durante l’encefalite subacuta da HIV [71] omediante infezioni opportunistiche parassitarie o fungine (toxo-plasmosi, criptococco). Un ruolo particolare è riservato alle scossemiocloniche intermittenti caratteristiche della panencefalitesclerosante subacuta e alle mioclonie della malattia di Creutzfeldt-Jakob, che può causare anche delle discinesie coreiformi [3].

Corea di SydenhamEssa rappresenta il modello classico del movimento anomalo

secondario all’infezione da streptococco del gruppo A; divenutarara nei paesi industrializzati, è ancora endemica in alcune regionidel mondo [72]. Essa compare con una frequenza del 20% nelcorso del reumatismo articolare acuto, tra le età di 3 e 17 anni,con una netta predominanza femminile (rapporto fra i sessi di2:1): la sindrome coreica, il più delle volte generalizzata conun esordio monolaterale nel 30% dei casi, può rimanere pre-valente, accompagnandosi a disturbi psico-comportamentali [73];essa regredisce in 6 mesi nel 75% dei casi, mentre le formepersistenti e/o recidivanti sono più rare [2, 6]. Il meccanismo èprobabilmente autoimmune per autoanticorpi diretti contro laproteina M dello streptococco di tipo 6, responsabili di unadisfunzione all’interno dei gangli della base per antigenicitàcrociata [74] con ipermetabolismo antidopaminergico alla diagno-stica per immagini funzionale [6]: l’ipotesi di autoimmunità èstata rinforzata dall’evidenziazione di anticorpi anti-gangli dellabase [75], avvicinando, così, la corea di Sydenham, nel quadrodelle manifestazioni neuropsichiatriche autoimmuni associatealle infezioni streptococciche del bambino (Pediatric Autoim-mune Neuropsychiatric Disorders Associated with Streptococcalinfections [PANDAS]) [76], alla sindrome di Gilles de la Tourette [77];questi stessi anticorpi sono stati riscontrati anche nell’adulto condistonia atipica e tic [78].

La leucoencefalopatia multifocale progressiva, infezione davirus JC, può comportare anche delle manifestazioni motoriesotto forma di una sindrome parkinsoniana associata a una notadistonica [79].

AutoimmunitàVasculiti autoimmuni

Dei movimenti anomali tipo distonia e corea possono com-parire nel corso delle vasculiti autoimmuni sistemiche conautoanticorpi circolanti. I meccanismi lesionali ipotizzati sono oun’ischemia per microtrombosi o una lesione neuronale direttaper reazione antigenica crociata, depositi di complessi immuni edeffetti deleteri di citochine proinfiammatorie [6].

Lupus eritematosoIl lupus eritematoso sistemico (LES) è divenuto un’eziologia fre-

quente di corea secondaria, presente in una percentuale di LES

che arriva fino al 4% [2, 80]. La sindrome coreica può essere pre-valente nel 25% dei casi e la maggior parte dei pazienti è di etàinferiore a 30 anni [81]: la lesione è, il più delle volte, generaliz-zata o emicorporale con un’evoluzione regressiva e delle recidivesi verificano nel 25% dei casi. Il ruolo patogeno degli anticorpiantifosfolipidi si esprime attraverso delle microtrombosi e deglieffetti citotossici diretti [6, 81]. In assenza di una sindrome lupica,deve essere sospettata la sindrome primaria degli antifosfolipidi,con un’ampia predominanza femminile e un esordio brutale dellediscinesie, a volte durante una gravidanza o dopo l’introduzionedi una contraccezione orale [2, 81], ponendo la questione di recidivedi una corea «autoimmune» e/o del ruolo di anticorpi «anti-ganglidella base» [82].

Altre vasculiti del sistema nervoso centrale (periarterite nodosa,malattia di Behcet, sindrome di Churg e Strauss) possono rara-mente complicarsi con una sindrome coreica [6]. Lo stesso vale perla malattia celiaca, con un caso di distonia reversibile in rapportocon una lesione ischemica striatale [83].

Encefalopatia di HashimotoL’encefalopatia di Hashimoto comporta, a volte, delle mioclo-

nie con sindrome coreiforme di evoluzione talvolta regressiva, ilcui meccanismo ipotizzato chiama in causa una tossicità direttadegli autoanticorpi antitiroidei [84].

I movimenti anomali restano eccezionali nel quadro dellesindromi paraneoplastiche [85], salvo il caso particolare della sin-drome opsoclonomioclono [86].

Disturbi metaboliciI gangli della base, regione cerebrale a forte attività meta-

bolica, si rivelano particolarmente vulnerabili alle alterazionidell’omeostasi energetica e idroelettrolitica [5], e queste anomaliesono, il più delle volte, rapidamente reversibili.

L’iperglicemia senza chetosi (con iperosmolarità) è stata incri-minata nella comparsa di una sindrome coreica generalizzata odi emicorea-emiballismo di evoluzione reversibile dopo la cor-rezione del disturbo metabolico [87]: la diagnostica per immaginicerebrale precoce ha permesso di evidenziare delle alterazioni disegnale a livello dello striatum [88]. L’ipoglicemia grave può esserecomplicata anche da movimenti anomali con posture distoni-che, come pure gli stati di disidratazione grave con ipernatriemiao le iponatriemie [6]: in quest’ultimo contesto, la nozione diuna mielinolisi centropontina è stata considerata a favore di unmeccanismo di demielinizzazione striatale a evoluzione a voltereversibile per spiegare dei movimenti anomali di comparsa dif-ferita [89]. Oltre al classico flapping tremor a evoluzione reversibile,che corrisponde piuttosto a delle mioclonie negative (o asterixis),l’insufficienza epatica può associarsi a una sindrome acinetori-gida progressiva per l’accumulo di manganese nei nuclei grigi conipersegnale RM in modalità T1 [2].

L’associazione di una tireotossicosi con coreoatetosi e/o posturedistoniche è stata descritta da Gowers nel 1893. Si nota unaprevalenza nella donna giovane, e l’evoluzione è reversibile conla correzione dell’equilibrio ormonale. Il meccanismo ipotizzatoresta un’ipersensibilità dei recettori dopaminergici [6].

L’ipocalcemia è una causa rara di movimenti anomali tipo disto-nia parossistica; esistono spesso delle calcificazioni striatopallidalinel contesto dell’ipoparatiroidismo [6].

IntossicazioniLe manifestazioni neurologiche di intossicazioni da alcuni gas e

metalli pesanti sono state attribuite all’ipossia cellulare per disfun-zione mitocondriale o alla formazione di radicali liberi [6].

L’intossicazione da ossido di carbonio si caratterizza per la com-parsa, dopo un intervallo libero di alcune settimane successiveall’episodio iniziale di coma, di posture distoniche con una sin-drome parkinsoniana attribuita a una lesione del pallidum internola cui evoluzione è spesso regressiva in meno di un anno [90]: piùraramente, è stata segnalata una sindrome coreica [91], il cui mec-canismo rimane discusso [3].

EMC - Neurologia 9


Tra le intossicazioni da metalli, il manganese è caratterizzatodalla comparsa progressiva di una sindrome distonica assiale con«andatura da gallo», da una lesione facciale e dal rallentamentopsicomotorio con tremore posturale in seguito a un’esposizioneprofessionale cronica [2, 6]. La lesione predomina a livello palli-donigrale per molteplici meccanismi: disfunzione mitocondrialee tossicità neuronale diretta [6]. La si deve avvicinare alle rareosservazioni di ipermanganesiemie nel corso di cirrosi epatiche.L’intossicazione da rame è la prerogativa della malattia di Wil-son il cui meccanismo si basa su un deficit di eliminazione biliare(disfunzione del gene dell’adenosina trifosfatasi [ATPasi] 7B) checonduce a un accumulo del rame, in particolare intrastriatale,con movimenti anomali di tutti tipi, soprattutto distonici. Le rareintossicazioni da mercurio si manifestano con un’encefalopatiaprogressiva con tremori o sindrome mioclonica [3]. L’encefalopatiabismutica, osservata negli anni ′70 per intossicazione cronica oralecon sali di bismuto e che comporta una sindrome mioclonicagrave, è ora scomparsa [3]; lo stesso vale per l’alluminio, ritenutoresponsabile dell’encefalopatia dei dializzati con mioclonie dif-fuse e sensibili agli stimoli, la cui incidenza è stata fortementeridotta dalle misure profilattiche di controllo dell’acqua di dia-lisi [3].

Altre intossicazioni sono suscettibili di provocare dei movi-menti anomali secondari. Il cianuro, dopo la fase acuta di coma,induce delle posture distoniche con lesione facciale e sindromeparkinsoniana che si manifestano dopo un intervallo libero, e ilcui meccanismo è una disfunzione pallido-putaminale [2, 6]. Dellemanifestazioni simili sono osservate dopo l’intossicazione dametanolo, che aggiunge una lesione dei nervi ottici [6], mentrel’intossicazione da bromuro di metile (esposizione professionale)è piuttosto caratterizzata da una sindrome mioclonica grave [3],simile alla «Lance e Adams». Infine, l’acido 3-nitroproprionico,che è un inibitore irreversibile del complesso II della catenarespiratoria mitocondriale, è stato incriminato nella genesi didistonie di comparsa ritardata in bambini che hanno ingeritodella canna da zucchero avariata [92], il che ha portato allo svi-luppo recente di modelli sperimentali di distonia secondaria neiprimati [93].

FarmaciDei movimenti anomali secondari sono comunemente osser-

vati con i farmaci dopaminergici (in particolare la L-dopa) egli antiparkinsoniani, in genere alle dosi terapeutiche, a causadella denervazione dopaminergica sottostante nel corso dellamalattia di Parkinson e della maggior parte delle sindromiparkinsoniane; anche i neurolettici (antagonisti dopaminergici)sono responsabili di movimenti anomali alle dosi terapeutiche,ma in assenza di denervazione dopaminergica. Altre classi far-macologiche sono state più raramente chiamate in causa, avolte alle dosi terapeutiche ma più spesso in caso di sovra-dosaggio [3]. In linea generale, i meccanismi coinvolgono, ingradi diversi e secondo modalità variabili, una disfunzionedopaminergica.

Farmaci dopaminergici (L-dopa e agonisti delladopamina)

Considerando il loro impiego quasi esclusivo nei pazientiparkinsoniani (con denervazione dopaminergica sottostante),la frequenza delle discinesie è quasi del 90% dopo parecchianni di evoluzione trattata [3, 94]. Gli studi di farmacocinetica-farmacodinamica della L-dopa hanno precisato la relazionecronologica con le assunzioni mostrando, a causa dei fenomeni dineuroplasticità che colpiscono in particolare i recettori glutamma-tergici all’interno dei gangli della base [95, 96], un sequenziamentodelle discinesie a seconda della loro tipologia, o, all’inizio e allafine di dose, il tipo distonico e poi ballico per stimolazione dopa-minergica insufficiente, o, in centro di dose, il tipo coreiforme perstimolazione dopaminergica «eccessiva» [97]; inoltre, l’evoluzionedella malattia tende a rendere cronologicamente sovrapponibilil’effetto antiparkinsoniano della L-dopa e le discinesie dopa-indotte [98].

Antagonisti dopaminergiciTrattandosi essenzialmente dei neurolettici, si contrappongono

i movimenti anomali precoci di comparsa acuta legati cronologi-camente all’assunzione medicamentosa e i movimenti anomalitardivi di comparsa più insidiosa e durevole durante i tratta-menti cronici e/o dopo la loro sospensione [2, 3, 99]. Tutti i farmacidella classe dei neurolettici (fenotiazine, butirrofenoni, benza-midi sostitute e neurolettici detti atipici) sono suscettibili diprovocare dei movimenti anomali, il che giustifica di soppe-sarne bene le indicazioni terapeutiche e di utilizzare dosaggie durate di trattamento minimali. Si devono ricordare dueeccezioni relative, il domperidone (a causa del suo minimo supe-ramento della barriera ematoencefalica) come antiemetico e laclozapina (a causa dell’assenza di discinesie segnalate) comeantipsicotico.

I movimenti anomali precoci sono piuttosto di natura disto-nica, sotto forma di spasmi tonici a livello del volto, condeviazioni oculogire, che si possono estendere all’asse rachideo(torcicollo, opistotono) e che associano, a volte, dei disturbi delcomportamento; essi sono più frequenti nei soggetti giovani conpredominanza maschile e, talora, predisposizione familiare e sonospontaneamente reversibili all’interruzione del trattamento neu-rolettico con o senza «correttivo» anticolinergico [2].

Le discinesie tardive sono estremamente polimorfe [99, 100] e pos-sono essere raggruppate in tre sottoinsiemi che coesistono a voltein uno stesso paziente: le discinesie coreiformi, le più comuni,predominano a livello bucco-linguo-facciale (rivestendo spessol’aspetto di stereotipie) con possibile estensione alla laringe e aldiaframma (che si ripercuote sulla parola, sulla respirazione e sulladeglutizione) e, a volte, alla porzione prossimale degli arti; le disto-nie sono più rare, con posture in torsione a livello del collo, deltronco e degli arti con spasmi tonici spesso dolorosi; l’acatisia con-siste in movimenti «compulsivi» di incrocio delle gambe e/o dicalpestio sul posto. La frequenza è stimata tra il 20% e il 25%dei pazienti sotto terapia cronica con neurolettici [99]. Fra i fattoridi rischio di discinesie tardive, l’età elevata e il sesso femminilesono ben stabiliti, mentre la lunga durata e la posologia elevatadel trattamento neurolettico sono soltanto fortemente sospettate.La questione essenziale, nell’iter diagnostico, dell’imputabilità diun trattamento neurolettico, giustifica un’indagine anamnesticaquanto più precisa possibile alla ricerca in particolare dell’utilizzo,in indicazioni non psichiatriche, di benzamidi sostitute o di spe-cialità contenenti un prodotto ad azione neurolettica. Sono statiproposti dei criteri diagnostici [101], che comportano una duratadi esposizione di almeno 3 mesi al neurolettico, un’espressioneclinica significativa e l’assenza di un’altra patologia che possa spie-gare le discinesie. L’evoluzione delle discinesie tardive può esserereversibile dopo più settimane o mesi successivi alla sospensionedei neurolettici: tuttavia, l’irreversibilità, considerata tale dopo unperiodo di 6 mesi, è osservata in più del 50% dei casi [99].

Altri farmaciFra i simpatomimetici, la cocaina [102], per il suo effetto di

blocco del sito di reuptake della dopamina (cosa che ne potenzial’attività), è stata segnalata come fattore di esacerbazione di movi-menti anomali preesistenti (tic e distonie); più raramente, sonostate descritte delle sindromi coreiformi a predominanza assiale,che esordiscono ex novo in modalità acuta [6]. Manifestazionisimili sono state descritte con le amfetamine, il metilfenidatoe le ergotamine [3], giustificando, a causa del rischio di vasculitecon ischemia, la ricerca sistematica alla diagnostica per immaginicerebrale di una lesione dei gangli della base [6].

Gli antidepressivi (litio, triciclici e inibitori del reuptake dellaserotonina) possono causare dei movimenti anomali, più spessomioclinici che distonici, la cui imputabilità e il cui meccanismorestano a volte difficili da chiarire a causa delle associazioni fre-quenti a dei neurolettici.

Gli antistaminici (feniramina, ciproeptadina) sono stati incri-minati nella comparsa di discinesie facciali con distonie oculogiree movimenti coreiformi [3].

Nel gruppo degli antiepilettici, è soprattutto la fenitoinache si vede attribuire delle discinesie bucco-facciali con movi-menti coreici e distonie degli arti, in genere in un contesto di

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sovradosaggio e/o di politerapie in epilettici gravi con lesionicerebrali preesistenti [103, 104], il cui meccanismo fa intervenire unadisfunzione dopaminergica [6].

Le discinesie sotto contraccettivi orali sono state descritteda Fernando nel 1966: il loro esordio è brutale, di tipocoreiforme, nella donna giovane con un’evoluzione reversibileall’interruzione del terapia [105], e il loro meccanismo comportauna possibile reazione autoimmune con anticorpi antigangli dellabase [82].

In modo più aneddotico, si devono segnalare delle distoniecon sindrome acinetorigida consecutive a un sovradosaggio didisulfiram, con necrosi pallidale [106]. Analogamente, in pazientiasmatici, la teofillina ha potuto provocare dei disturbi della parolatipo pseudobalbettamento per delle mioclonie localizzate deltratto vocale [107], mentre delle mioclonie più diffuse sono stateosservate in pazienti parkinsoniani anziani trattati con amanta-dina [108].

� Gestione terapeutica deimovimenti anomali secondari

Nel corso di questi ultimi anni, il rinnovamento della neu-rochirurgia funzionale e, più particolarmente, lo sviluppo delleindicazioni della stimolazione cerebrale profonda hanno modi-ficato significativamente la gestione terapeutica dei movimentianomali in genere, non soltanto delle distonie generalizzate idio-patiche del bambino [109] ma anche, e sempre più, dei movimentianomali secondari. In un tale contesto, si è progressivamenteimposta la pratica della valutazione clinica con l’utilizzo di scalesemiquantitative, più specificamente per le distonie [39, 110, 111],completate da registrazioni elettrofisiologiche [3], in particolareper le mioclonie [55] e i tremori [112].

La gestione terapeutica propriamente detta si basa sulla com-binazione dei trattamenti eziologici, quando sono possibili, e deitrattamenti sintomatici, che si rivelano un complemento semprepiù spesso utile, o anche necessario, per attenuare il disturbo fun-zionale legato ai movimenti anomali. I primi sono, per natura, inadeguamento con la patologia causale, trattandosi delle terapieantinfettive (antibiotici, antivirali, antimicotici, antiparassitari)specifiche per il processo infettivo responsabile, dei corticosteroidio degli immunosoppressori per le patologie che fanno intervenireun meccanismo autoimmune, della correzione di disturbi meta-bolici o di squilibri endocrini e dell’identificazione del tossico odel farmaco responsabili e della loro sospensione in funzione delcontesto. In questo capitolo, saranno descritti solo i trattamentisintomatici dei movimenti anomali secondari: essi comportanodelle modalità farmacologiche diverse, le cui indicazioni, perragioni soprattutto fisiopatologiche, dipendono dalla tipologiadel movimento anomalo (distonia, mioclonia, tremori, discine-sia); in complemento, il ruolo della tossina botulinica e/o dellaneurochirurgia funzionale, associate alle tecniche di rieducazionee di riabilitazione, assume un’importanza crescente.

Valutazione dei movimenti anomali secondariValutare clinicamente un movimento anomalo è un compito

difficile, ma utile sotto numerosi punti di vista, che consente inparticolare di ottenere un quadro del sintomo e della sua riper-cussione funzionale focalizzato nel tempo, il che stabilisce deipunti di repere che permettono in seguito di valutare l’efficaciadelle terapie o di misurare una progressione. Una quantificazione(più spesso una «semi-quantificazione», basata su scale ordinate)dei movimenti anomali facilita anche gli studi terapeutici supopolazioni di pazienti permettendo un’omogeneizzazione pergruppi di gravità. Una prima impostazione di questa quantifi-cazione può essere realizzata fin dall’interrogatorio, rilevando inparticolare l’invalidità generata dai movimenti anomali nelle atti-vità quotidiane, come l’assunzione di bevande (tenere il bicchierecon due mani, utilizzare una cannuccia), la manipolazione delleposate (tagliare la carne) e altri compiti bimanuali (allacciarsi,abbottonarsi) o, ancora, la scrittura. Il follow-up medico sarà,allora, attento a valutare le conseguenze delle misure terapeutiche

su queste attività bersaglio, comprese come una valutazionedell’evoluzione della qualità di vita (per la quale esistono anchedelle scale). In questo contesto, i movimenti anomali presen-tano numerosi aspetti che li rendono refrattari ad ogni sforzo diobiettività: variabilità e fluttuazione nella loro espressione, fat-tori scatenanti, possibilità di inibizione volontaria, esagerazionein seguito a emozioni o all’attività mentale. Tuttavia, a partiredagli anni ′80, accompagnando lo sviluppo e la diffusione dellostrumento video, sono state proposte numerose scale che miranoa quantificare il disturbo del movimento. Il ricorso alla documen-tazione video ha costituito un progresso fondamentale, a doppiotitolo, da una parte permettendo una migliore condivisione delleinformazioni e un consenso sull’utilizzo della terminologia, e,dall’altra, illustrando lo stato istantaneo di una malattia in unpaziente in modo più olistico (e più esauriente) rispetto alleannotazioni descrittive contenute nella cartella. Un documentovideo deve, allora, seguire un protocollo standardizzato, permet-tendo l’esame di diverse lesioni topografiche e lo studio dellecircostanze precise di comparsa (riposo, riposo e attivazione,postura e azione, talvolta azione specifica). Le scale sono appli-cate al meglio al momento della visualizzazione del documentovideo, al di fuori della registrazione stessa, in quanto l’attenzionedell’osservatore diretta meglio verso le diverse topografie può evi-denziare delle attivazioni del movimento anomalo «a distanza»ed egli non è assorbito dalle necessità dell’esecuzione della regi-strazione. Le scale di punteggio comportano un punteggio digravità, o qualitativo ordinato (solitamente da 0, assente, a 4,estremo), o semiquantitativo, valutando, per esempio, l’ampiezzadel movimento anomalo (rapportata, per esempio, all’ampiezzamassima del movimento normale ed espressa in percentuale diquest’ultimo). La ponderazione del punteggio di gravità si rea-lizza con un fattore di scatenamento (insorgenza del movimentoanomalo a riposo o al momento della postura e dell’azione o diun movimento a distanza oppure soltanto al momento di azionispecifiche) oppure con una valutazione del tasso di presenzadel movimento anomalo nel corso del tempo. La ripercussionefunzionale del movimento anomalo sulle azioni della vita quoti-diana, quali la parola, l’alimentazione, la funzione di prensionemanuale e, in particolare, la scrittura e il disegno (la realizza-zione, per esempio, di spirali) o la manipolazione del bicchiered’acqua, può essere integrata a una scala indipendente che valutala disabilità o fare parte della scala che quantifica il movimentoanomalo stesso [110]. Pochi studi hanno validato in maniera rigo-rosa l’utilizzo delle scale cliniche, in termini di coerenza interna edi riproducibilità intra- e interosservatore, dovendo far fronte inparticolare all’assenza di gold standard che riflettano una misu-razione realmente obiettiva. Il profilo di utilizzo di una scala èun dato da prendere in considerazione, essendo necessario tro-vare un compromesso tra la facilità di utilizzo della scala (chepermette la sua ampia diffusione) e la sua riproducibilità e per-tinenza clinica. Nella distonia generalizzata, lo sviluppo di unascala che deriva da un gruppo di esperti e che mira a sostituirsialla scala classica di Burke, Fahn e Marsden (Tabella 7) si scontracon la complessità della sua implementazione, ostacolo relativoalla sua diffusione [39]. Esiste un gran numero di scale specificheper un movimento anomalo, come testimonia la grande varietà discale di distonie focali [111]. Un certo consenso, più o meno tacito,porta a preferirne alcune, che sono sempre più utilizzate neglistudi terapeutici. Mancano delle scale consensuali concernentii tremori [113], le mioclonie, i tic e i movimenti coreici, mentrealcune scale si interessano maggiormente a un gruppo eziologicodi movimenti anomali, come, per esempio, delle scale di discinesietardive [114].

Apporto dell’elettrofisiologiaLa valutazione mediante gli strumenti neurofisiologici potrebbe

potenzialmente alleviare la carenza di obiettività delle scale cli-niche [115]. È opportuno, tuttavia, ricordare che ancora oggi leindagini neurofisiologiche presentano solo un interesse moltovariabile, in funzione della natura dei movimenti anomali.Nelle mioclonie, l’analisi con back-averaging dell’attività EEG cheprecede l’attivazione muscolare permette di stabilirne l’origine

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Tabella 7.Scala di Burke Fahn Marsden (BFM) (secondo [106]).

Regione Fattore di scatenamento (punteggio: 0-4) Fattore di gravità (punteggio: 0-4) Fattore di ponderazione Totale

Occhi X 0,5 /8

Bocca X 0,5 /8

Parola/deglutizione X 1 /16

Collo X 0,5 /8

Arto superiore destro X 1 /16

Arto superiore sinistro X 1 /8

Tronco X 1 /16

Arto inferiore destro X 1 /16

Arto inferiore sinistro X 1 /16

Totale /120

corticale conducendo, così, a un iter diagnostico e terapeu-tico adeguato, mentre la diagnosi di mioclonia propriospinale,secondaria a un interessamento midollare infiammatorio o lesio-nale, si basa sull’analisi polimiografica della diffusione lentadell’attivazione muscolare ai miotomi adiacenti [23]. L’analisiEEG-elettromiografica (EMG) di un tremore irregolare rapidopermette di porre la diagnosi di tremore corticale, mentre untremore ortostatico a volte è evidenziato solo sull’aspetto EMG.L’analisi EMG delle distonie evidenzia la cocontrazione agonista-antagonista e l’aumento della durata delle attivazioni muscolari;benché l’interesse per la diagnosi di distonia sia modesto, que-sto esame può rappresentare, viceversa, uno strumento chepermette di individuare le pseudodistonie oppure le distoniepsicogene [116].

Trattamenti farmacologiciPer le distonie estese e/o complesse (segmentarie, multifocali,

emicorporali, generalizzate), resta logico prendere in considera-zione i trattamenti per via generale, mentre la tossina botulinicain iniezione locale è divenuta il trattamento di prima intenzioneper la maggior parte delle distonie focali. Gli anticolinergici sono iltrattamento di prima linea per le distonie secondarie, tanto più seil paziente è giovane e se la distonia è di instaurazione recente, conun risultato sintomatico parziale nel 40-50% dei casi [2, 117]. A causadegli effetti secondari (secchezza delle fauci per iposalivazione,disturbi dell’accomodazione visiva, stipsi, disturbi della memoriae confusione-allucinazioni), si consiglia di informare i pazienti(per favorire la compliance) e di aumentare molto progressiva-mente la posologia (scalini di 2 mg/giorno ogni 15 giorni), perarrivare a una dose quotidiana sufficiente per essere efficace finoa 30 mg o, anche, a 60 mg/die [2]. Il baclofene e le benzodiazepine,per effetto agonista gabaergico, possono essere dei trattamentidi seconda linea, con un’efficacia più limitata a causa dei loroeffetti collaterali di tipo sedativo. Tuttavia, l’utilizzo possibile, adosi molto più basse, del baclofene per via intratecale può rap-presentare un’alternativa per delle distonie gravi e resistenti. Gliantagonisti dopaminergici restano degli strumenti potenziali diterza linea: tenendo conto del rischio di discinesie tardive, le indi-cazioni devono essere ben soppesate, ed è preferibile utilizzare laclozapina (sotto controllo ematologico regolare e a basso dosag-gio a causa dell’effetto sedativo) o la tetrabenazina, la cui azionedi tipo reserpinico a netta predominanza presinaptica (deplezionedopaminergica vescicolare) spiega l’assenza di induzione di dis-cinesie tardive: anche in questo caso, l’aumento delle dosi saràprogressivo (scalini di 12,5 mg ogni settimana) con ricerca delladose minima efficace a causa di effetti indesiderati tipo parkinso-nismo e stato depressivo [2, 118]; trattandosi di un farmaco orfanofino al 2006, la tetrabenazina era prescritta secondo la proceduradi autorizzazione temporanea di utilizzo (ATU con riserva ospeda-liera): dal 2006, essa è disponibile in farmacia (Xenazine®) con laprescrizione riservata ai neurologi nell’indicazione «emiballismoe movimenti anomali della malattia di Huntington».

Le mioclonie secondarie sono logicamente sensibili agli anti-convulsivanti [3]. Trattandosi di mioclonie di origine corticale, itrattamenti di elezione saranno le benzodiazepine (clonazepam)o il valproato. Le mioclonie reticolari riflesse, e in particolarequelle della sindrome di Lance e Adams, rispondono anche al 5-idrossitriptofano e al piracetam, con un interesse particolare perla politerapia in questo tipo di indicazione.

I tremori secondari restano un bersaglio terapeutico abituale pergli anticolinergici e secondariamente per il primidone (per il qualeè opportuno, allo stesso modo, raccomandare una progressioneposologica prudente). Esistono due indicazioni particolari: una èil «tremore di Holmes», la cui risposta alla L-dopa merita di esserericercata [28], e l’altra è l’efficacia (controversa) dell’isoniazide suitremori della SM [70]. Si deve anche notare l’interesse sollevatodall’utilizzo di nuovi anticonvulsivanti quali il topiramato inalcuni tipi di movimenti anomali come le mioclonie o i tre-mori [119].

Al carattere più eterogeneo delle discinesie corrispondono delleindicazioni diversificate. Trattandosi delle discinesie dei dopami-nergici, dato che il trattamento antiparkinsoniano deve esseremantenuto nella maggior parte dei casi, sarà necessario procederea degli adeguamenti di questo trattamento in funzione del mecca-nismo delle discinesie [94]: le discinesie coreiformi di centro doserichiedono o una riduzione della posologia giornaliera o un fra-zionamento delle somministrazioni o, ancora, la sospensione diun antiparkinsoniano in caso di politerapia; le discinesie di inizioe di fine dose e le distonie dei periodi off richiedono, viceversa,un aumento della dose o l’aggiunta di un antiparkinsoniano;l’amantadina possiede un effetto antidiscinetico riconosciuto daalcuni anni per il suo effetto antagonista glutammatergico [94] eanche la clozapina ha mostrato la sua efficacia sulle discinesiedopa-indotte in uno studio recente [120]. Per i movimenti ano-mali precoci dei neurolettici, gli anticolinergici, se è necessarioun trattamento sintomatico, sono i farmaci di scelta, tanto più sesi tratta di un soggetto giovane. Le discinesie tardive dei neurolet-tici richiedono innanzitutto la sospensione del farmaco sospettato(se ciò non è già avvenuto) e la prescrizione di tetrabenazina conprogressione posologica prudente [2, 118] oppure di clozapina ricer-cando la dose minima efficace. Le discinesie di eziologie lesionali(vascolari infettive, autoimmuni, metaboliche) possono giustifi-care, trattandosi di sindromi coreiche o balliche invalidanti, laprescrizione transitoria di neurolettici a titolo sintomatico. Infine,le discinesie parossistiche della SM rispondono abitualmente oagli anticonvulsivanti (carbamazepina in particolare) o agli anti-colinergici o all’acetazolamide [70].

Ruolo della tossina botulinica[2,117]

La tossina botulinica, prodotta dal batterio Clostridium botuli, èuna proteina che agisce bloccando a livello presinaptico la libera-zione di acetilcolina. Il suo effetto si stabilisce dopo 72 ore circae si attenua dopo 3-6 mesi a causa della degenerazione delleterminazioni nervose, il che richiede la ripetizione delle iniezioni.Nel quadro dei movimenti anomali secondari, sono soprattutto

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le distonie, tanto più che esse sono focali e rispondono a unmeccanismo semplice, a rappresentare l’indicazione privilegiata.Quattro preparazioni di tossina botulinica sono disponibili inFrancia, o di tipo A (Botox®, Dysport®, Xeomin®) o di tipo B(Neurobloc®) e il tipo A è il più utilizzato a causa dell’esistenzadi effetti secondari più frequenti con il tipo B (disfagie, xerosto-mia) per un rapporto di efficacia simile. Il trattamento consistenell’iniezione nel muscolo (o nei muscoli) responsabile(i) dellapostura distonica, regolando la dose secondo il tipo muscolare.Un controllo elettromiografico del sito di iniezione è spesso utile(particolarmente per i muscoli della laringe) ed è privilegiata ladose minima efficace per ridurre gli effetti collaterali tipo deficitmuscolare derivanti dalla diffusione della tossina. Nuove tecnichedi localizzazione si sviluppano al di fuori dell’EMG e, in parti-colare, l’ecografia, per migliorare la precisione delle iniezioni ditossina botulinica.

Ruolo della neurochirurgia funzionaleLo sviluppo notevole della neurochirurgia funzionale negli

ultimi 15 anni è legato soprattutto ai successi terapeutici otte-nuti successivamente nel tremore essenziale, poi nella malattiadi Parkinson idiopatica e, più di recente, nella distonia generaliz-zata primaria. In queste indicazioni, le tecniche di stimolazionecerebrale profonda, rispettivamente talamica, sottotalamica epallidale interna, costituiscono oggi una risorsa terapeutica fon-damentale in patologie spesso difficili da controllare in modosoddisfacente con le terapie mediche. A differenza di questepatologie ben circoscritte, i movimenti anomali secondari com-pongono un quadro molto più eterogeneo ed è probabilmente piùdifficile condurvi delle valutazioni rigorose. In effetti, la grandevarietà delle lesioni responsabili (due accidenti cerebrovascolari,per quanto limitati, non si riproducono mai assolutamente), cosìcome la diversità delle manifestazioni cliniche, sono degli osta-coli inevitabili alla valutazione della chirurgia in queste patologie,spiegando la rarità dei lavori pubblicati che si riferiscono princi-palmente a dei casi isolati o a piccole serie. Il ricorso a questotipo di trattamento resta, quindi, oggi sperimentale, e il beneficioscontato deve incentrarsi su dei sintomi bersaglio ben identifi-cati, mirando, in particolare, ad avere ripercussioni significativesull’alterazione funzionale.

Fra i tremori sintomatici, il tremore della sclerosi multipla èstato oggetto di studi terapeutici con la chirurgia stereotassica,lesionale [69] o per stimolazione talamica [121], con un bersaglioche sembra sensibilmente diverso da quello richiesto nel tratta-mento del tremore essenziale. I risultati ottenuti in questi studimostrano una risposta significativa a tre mesi, con una tendenzaalla ricomparsa del tremore a 12 mesi, riferita essenzialmente allacomponente posturale del tremore [69]. La selezione dei pazientiè particolarmente difficile, escludendo in particolare i soggettiper i quali si sospetta la partecipazione di un deficit motorio odi un’atassia all’invalidità generata dal tremore [70].

È stata riferita un’osservazione isolata di emiballismo curato conpallidotomia controlaterale, con una buona risposta clinica [27]:si trattava di una complicanza rara della chirurgia lesionale delnucleo sottotalamico (praticata da alcune equipe nel trattamentodella malattia di Parkinson idiopatica).

La notevole efficacia della chirurgia pallidale (stimolazionepallidale interna) nel trattamento delle distonie generalizzate idio-patiche [109] ha portato a dei lavori nelle distonie secondarie. Così,la distonia post-anossica è stata oggetto di relazioni puntuali: uneffetto modesto (se non nullo) è stato rilevato dopo la stimo-lazione pallidale. Nei casi di emidistonie di origine vascolare opost-traumatica, è stato segnalato che la stimolazione talamica opallidale [122] era efficace, mentre un’altra osservazione associataalla presenza di una lesione focale che interessava la porzioneesterna del pallidum all’origine di un’emidistonia mioclonica eracontrollata in modo molto soddisfacente con l’effetto sinergicodi stimolazioni talamica e pallidale [123]. Uno studio retrospettivoche confrontava l’efficacia delle procedure chirurgiche pallidali(pallidotomia e stimolazione pallidale) nelle distonie primarie esecondarie ha mostrato una risposta ben migliore nella disto-nia primaria [124], il che confermava i dati di una metanalisi

precedente [125]. Le distonie tardive, secondo i risultati diuno studio multicentrico francese, sembrano costituire inveceun’eccellente indicazione per la stimolazione pallidale [126]. I datiattuali suggeriscono che la presenza di anomalie alla RM cere-brale, soprattutto se sono diffuse o multifocali (e, in minor grado,se sono di dimensioni limitate e uniche e se rispettano la por-zione interna del pallidum), costituisce un argomento a sfavoredell’intervento.

Ruolo della rieducazione-riabilitazionefunzionale

La gestione in medicina fisica e rieducativa dei movimentianomali secondari è un complemento indispensabile, partico-larmente nel quadro delle distonie [117]: le distonie specifiche dicompito e le distonie cervicali beneficiano ampiamente delle tec-niche di ripristino sensoriale che si basano sull’ipotesi di unariorganizzazione corticale; le distonie laringee giustificano unagestione ortofonica specialistica.

Ringraziamenti: R. Aurenty per il suo aiuto prezioso nella resa finale del mano-scritto.

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F. Viallet, Praticien hospitalier, habilitation à diriger les recherches ([email protected]).Service de neurologie, Centre hospitalier du Pays d’Aix, avenue des Tamaris, 13616 Aix-en-Provence cedex 1, France.

L. Vercueil, Praticien hospitalier.Service de neurophysiologie clinique, Centre hospitalier régional universitaire de Grenoble, BP 217, 38047 Grenoble cedex 9, France.

D. Gayraud, Praticien hospitalier.B. Bonnefoi, Praticien hospitalier, docteur ès sciences.L. Renie, Praticien hospitalier.Service de neurologie, Centre hospitalier du Pays d’Aix, avenue des Tamaris, 13616 Aix-en-Provence cedex 1, France.

Ogni riferimento a questo articolo deve portare la menzione: Viallet F, Vercueil L, Gayraud D, Bonnefoi B, Renie L. Movimenti anomali secondari (distonie,mioclonie, tremori, discinesie). EMC - Neurologia 2012;12(3):1-15 [Articolo I – 17-008-A-10].

Disponibile su www.em-consulte.com/it

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movimenti anomali secondari (distonie, mioclonie, tremori, discinesie)

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