Morphine, Gabapentin, or Their Combinationfor Neuropathic PainIan Gilron, M.D., Joan M. Bailey, R.N., M.Ed., Dongsheng Tu, Ph.D.,Ronald R. Holden, Ph.D., Donald F. Weaver, M.D., Ph.D.,and Robyn L. Houlden, M.D.Disampaikan Oleh : Idham Hamid, S.KedPembimbing : dr.Susanto, Sp.S

LATAR BELAKANGNyeri neuropatik komplikasi umum dari kanker, DM, penyakit degeneratif pada tulang belakang, infeksi yang disertai HIV, dan penyakit infeksi lainnya, dan memiliki pengaruh yang besar terhadap kualitas hidup.Gabapentin dan opioid telah diusulkan sebagai dua dari beberapa lini pertama untuk pengobatan nyeri neuropatik.

Gabapentin 3-alkylated analog -amino asam butirat, yang memodulasi 2 subunit kanal kalsium suatu mekanisme yang dianggap penting terhadap nyeri neuropatik.Reaksi analgesik dari gabapentin tidak dipengaruhi oleh antagonis opioid dan pemberian berulang gabapentin tidak akan menyebabkan toleransi analgetik.

Pada studi pre - klinik pun menunjukkan bahwa terdapat interaksi di dalam penggunaan gabapentin dan morfin, serta toleransi terhadap opioid dapat dicegah dengan penggunaan gabapentin.Kecuali sebagai obat penenang, sebagian besar efek samping opioid jarang didapatkan pada gabapentin, hal ini menunjukkan sebagian besar efek samping tidak akan tumpang tindih jika kedua obat dikombinasikan.

Meskipun efek sedasi merupakan efek dari kedua obat, hal ini dimediasi hanya di daerah supraspinal, sedangkan kedua obat ini lebih terbukti memiliki efek analgesik pada supraspinal, tulang belakang bahkan daerah perifer.Jadi, kombinasi antara gabapentin dan morfin lebih memberikan efek analgesik daripada sebagai obat penenang.

Nyeri akibat neuropati diabetik dan postherpetic neuralgia adalah 2 sindrom neuropatik yang diteliti di dalam studi berbasis mekanisme seperti pada percobaan klinis dari agen analgetik. Kedua kondisi menunjukkan respon terhadap opioid dan gabapentin.Peneliti membandingkan kombinasi gabapentin dan morfin dengan masing - masing gabapentin serta morfin secara terpisah terhadap pasien dengan neuropati diabetik dan postherpetic neuralgia.

METODEPesertaPasien yang diikutsertakan adalah pasien yang terdaftar pada bulan Februari 2001 - November 2003 yang telah menyatakan kesediaannya.Pasien dengan neuropati diabetik yang diikutkan adalah pasien yang memiliki neuropati di bagian distal, simetris, serta polineuropati yang didasarkan atas data medis pasien ataupun didapatkan penurunan secara tegas terhadap rangsang taktil, suhu maupun getar di kedua kaki atau tidak didapatkan reflek pada kedua tungkai.

Sedangkan pasien postherpetic neuralgia adalah pasien yang telah memiliki erupsi Herpes Zoster yang tidak lebih dari 6 bulan sebelum registrasi. Kriteria Inklusi :Rasa nyeri yang dirasakan selama 3 bulan/ lebih.Usia 18 - 89 tahun.Serum Alanin Aminotransferase/ Aspartat Aminotransferase < 1,2 nilai normal.Kreatinin < 1,5 nilai normal.

Kriteria Eksklusi :Hipersensitiv terhadap obat - obatan yang dipergunakan.Memiliki nyeri yang diakibatkan selain oleh neuropati diabetik dan postherpetic neuralgia.Menderita Infark Miokard.Unstable angina atau gagal jantung kongesti.Gangguan SSP (termasuk kejang).Mood Disorder.Ada riwayat penyalahgunaan obat - obatan serta alkohol.Wanita hamil, menyusui.

Rancangan PenelitianPeneliti melakukan penelitian selama 4 periode, secara acak dan metode penelitian crossover, dengan membuat 4 kelompok perlakuan, yaitu :Kelompok yang diberikan morfin.Kelompok yang diberikan gabapentin.Kelompok yang diberikan kombinasi morfin serta gabapentin.Serta kelompok yang diberikan placebo (Lorazepam dosis rendah).

Dengan menggunakan metode penelitian Balanced Latin-square crossover, pasien diberikan perlakuan secara acak terhadap salah satu dari urutan 4 perlakuan berikut :Morfin, plasebo, gabapentin dan kombinasi gabapentin - morfin.Placebo, kombinasi gabapentin - morfin, morfin dan gabapentin. Gabapentin, morfin, kombinasi gabapentin - morfin dan placebo.Kombinasi gabapentin - morfin, gabapentin, placebo dan morfin.

Obat - obatan ditempatkan di dalam kapsul gelatin biru dan abu - abu oleh apoteker untuk menjaga kondisi double blind.Masing - masing pasien menerima kapsul gelatin yang sama masing - masingnya.Kapsul biru diberikan 2 kali sehari, sedangkan kapsul abu - abu 3 kali sehari.

Untuk kelompok perlakuan morfin kapsul biru berisi morfin (30 mg) dan kapsul abu - abu berisi placebo.Untuk kelompok perlakuan kombinasi gabapentin - morfin kapsul biru berisi morfin (15 mg) dan kapsul abu - abu berisi gabapentin (300 mg).

Untuk kelompok perlakuan gabapentin kapsul biru berisi placebo dan kapsul abu - abu berisi gabapentin (400 mg).Untuk kelompok perlakuan placebo kapsul biru berisi lorazepam (0,2 mg) dan kapsul abu - abu berisi lorazepam (0,1 mg).

Target dosis harian pada morfin adalah 120 mg (pada kelompok perlakuan morfin), morfin 60 mg dan gabapentin 2400 mg (pada kelompok perlakuan kombinasi gabapentin - morfin), gabapentin pada dosis 3200 mg (pada kelompok perlakuan gabapetin), dan lorazepam pada dosis 1,6 mg (pada kelompok perlakuan placebo)

Pada keadaan pasien yang lebih tua dan pada pasien yang ukuran tubuhnya kecil didapatkan kemungkinan dapat mentolerir peningkatan dosis titrasi dibandingkan dengan pasien berusia > 60 tahun atau dengan ukuran tubuh yang lebih besar, oleh karena itu peneliti membuat dosis terhadap pasien dengan usia > 60 tahun dan yang memiliki BB < 60 kg.

Pada kelompok perlakuan morfin kapsul biru mengandung morfin (15 mg) dan kapsul abu - abu mengandung placebo.Pada kelompok perlakuan kombinasi gabapentin - morfin kapsul biru mengandung morfin (15 mg) dan kapsul abu - abu mengandung gabapentin (300 mg).

Pada kelompok perlakuan gabapentin kapsul biru mengandung placebo dan kapsul abu - abu mengandung gabapentin (300 mg).Pada kelompok perlakuan placebo kapsul biru mengandung lorazepam (0,2 mg) dan kapsul abu - abu mengandung lorazepam (0,1 mg).

Pada pasien yang lebih tua maupun lebih kecil ukuran tubuhnya target dosis hariannya adalah :60 mg morfin (pada kelompok perlakuan morfin).60 mg morfin dan 2400 mg gabapentin (pada kelompok perlakuan kombinasi gabapentin - morfin).2400 mg gabapentin (pada kelompok perlakuan gabapentin).1,6 mg lorazepam (pada kelompok perlakuan placebo).

ProtokolPasien diminta mengisi buku catatan mengenai intensitas rasa nyeri yang dirasakan selama 3 kali sehari dalam seminggu setelah menghentikan pengobatan yang diterima sebelumnya, baik itu opioid maupun gabapentin. Selama 3 minggu pertama dari 5 minggu pengobatan, dosis ditingkatkan hingga mencapai dosis maksimal yang masih bisa di toleransi.

Pada minggu keempat diharapkan pasien sudah mendapatkan dosis maksimal yang masih dapat ditoleransi pada tiap - tiap pengobatan.Pada minggu ke lima pada masing - masing periode pengobatan pasien dosis pengobatan yang diberikan mulai di tappering off pada 4 hari pertama hingga benar - benar diberhentikan pada 3 hari terakhir.

Perawat dari Kingston General Hospital in Kingston, Ontario, Canada menghubungi pasien 2 kali seminggu untuk mengevaluasi efek samping dari pengobatan dan membimbing untuk mentitrasi obat - obatan yang diberikan.Setiap peningkatan dosis yang diberikan, efek samping dinilai (sebagai ringan, sedang atau berat) dan dipastikan apakah pasien bisa mentolerir peningkatan dosis untuk 2 atau 3 hari ke depan.

Bila pasien sanggup mentolerirnya, dosis pengobatan ini akan terus dilanjutkan dengan harapan efek samping yang ditimbulkan akan hilang.Bila ternyata efek samping tidak dapat ditoleransi dan tidak menghilang, maka dosis dikurangi dan kembali ditingkatkan pada saat perawat menghubungi pasien dihari berikutnya.

Bila ternyata peningkatan dosis ini juga memberikan efek samping, maka dosis diturunkan ke dosis sebelumnya di mana pasien tidak mengalami respon akibat efek samping yang ditimbulkan, dan ditentukan sebagai dosis maksimal yang dapat ditoleransi.

Pasien diberikan docusate sodium (100 - 300 mg/hr) sebagai profilaksis terhadap keluhan konstipasi yang merupakan efek samping dari mofrin.Bagi pasien yang keluhan konstipasinya tetap ada dengan pemberian docusate sodium maka mereka diberikan sennodides (17 - 34 mg 2x/hr) sebagai tambahan.

Ukuran HasilHasil utama yang diukur adalah rata - rata intensitas nyeri yang dirasakan oleh pasien, dengan skala untuk menyatakan nyeri adalah 0 - 10 (0 menunjukkan ada rasa sakit dan 10 menunjukkan rasa sakit teramat sangat yang pernah dirasakan) yang pasien nilai tiap 3 kali sehari.

Hasil lainnya yang diukur adalah efek samping, termasuk efek samping yang utama pada tiap - tiap obat; nyeri dinilai berdasarkan McGill Pain Questionnaire (dengan nilai 0 - 45, dengan nilai tertinggi menunjukkan nyeri yang sangat berat); gangguan terkait nyeri yang dialami pasien dinilai berdasarkan Brief Pain Inventory dengan skala 0 - 10 (0 menunjukkan tidak ada gangguan dan 10 menunjukkan terdapat gangguan).

Suasana hati dinilai berdasarkan Beck Depression Inventory dengan skala 0 - 63 (dengan angka tertinggi menunjukkan keadaan depresi berat).Status kesehatan dinilai berdasarkan Medical Outcomes Study 36-Item Short-Form General Health Survey (SF-36 Health Survey) dengan skala 0 - 100 (angka tertinggi mengindikasikan kesehatan yang lebih terkait kualitas hidupnya).

Status mental dinilai menggunakan MMSE (MiniMental State Examination) dengan skala 0 - 30 (hasil yang lebih rendah menunjukkan gangguan status mental).Penilaian dilakukan pada awal dan selama periode pengobatan masing - masing kelompok perlakuan, serta pada titik ketika pasien menerima dosis maksimal yang dapat ditoleransi.

HASILDari 57 pasien yang mengikuti penelitian ini (35 dengan neuropati diabetik dan 22 dengan postherpetic neulargia) 41 yang dapat mengikuti penelitian sampai selesai.Rasa sakit harian rata - rata (dengan skala 0 - 10 dengan angka yang lebih tinggi menunjukkan sakit yang teramat sangat) pada dosis maksimal yang dapat ditoleransi adalah sebagai berikut : 5,72 pada awal penelitian, 4,49 dengan placebo, 4,15 dengan gabapentin, 3,70 dengan morfin, dan 3,06 pada kombinasi gabapentin - morfin (P< 0,05)

Total skor Short - Form McGill Pain Questionnaire (dengan skala 0 - 45 dan nilai tertinggi menunjukkan sakit yang teramat sangat) pada dosis maksimal yang dapat ditoleransi adalah 14,4 pada placebo, 10,7 dengan gabapentin, 10,7 dengan mofrin, dan 7,5 dengan kombinasi gabapentin - morfin (P

Dosis maksimal yang dapat ditoleransi pada morfin dan gabapentin lebih rendah (P

DISKUSIDari hasil penelitian yang dilakukan didapatkan bahwa perlakuan terhadap nyeri neuropatik terhadap kombinasi gabapentin - morfin memperlihatkan hasil nyeri yang lebih sedikit dibandingkan penggunaan gabapentin dan morfin sendiri - sendiri, hal ini sebagaimana ditunjukkan oleh respon intensitas nyeri pasien di dalam Short-Form McGill Pain Questionnaire.

Di antara pasien yang menerima dosis maksimal yang masih dapat ditoleransi pada penelitian ini, respon efek samping yang diperlihatkan oleh pasien hampir sama kecuali pada pasien yang menerima kombinasi gabapentin - morfin memperlihatkan frekuensi konstipasi yang lebih sering dibandingkan yang hanya diberikan gabapentin saja, serta efek samping berupa mulut kering pada penggunaan morfin.

Oleh karena itu peneliti menyimpulkan bahwa efek analgetik pada gabapentin dan morfin lebih baik dengan mengkombinasikan mereka dan pada dosis yang lebih rendah pada masing - masing obat daripada digunakan sendiri - sendiri dengan konstipasi dan mulut kering sebagai efek samping yang paling sering terjadi.