monitorizaciÓn de fÁrmacos inmunosupresores. … · objetivo prioritario del tratamiento con los...

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49MONITORIZACIÓN DEFÁRMACOS

INMUNOSUPRESORES.INTERACCIONES

MEDICAMENTOSASCecilia Manzanares Secades

INTRODUCCIÓN

Desde que en la década de los años 80, se in-trodujo la ciclosporina (CsA) como fármaco deprimera línea en el tratamiento de pacientes contrasplante renal, hepático, de pulmón o corazón,se ha puesto de manifiesto la gran importancia dela correcta utilización de la terapia inmunosupre-sora en el manejo del paciente trasplantado. Elobjetivo prioritario del tratamiento con los fárma-cos inmunosupresores es producir la máxima efi-cacia en la prevención del rechazo y de la pérdidadel injerto, con un mínimo de efectos tóxicos. Laeficacia y la toxicidad de estos fármacos no estádirectamente relacionada con la dosis, por lo quesu utilización no se puede realizar sólo en funci-ón del peso del paciente, dosificando en mg/kgsin tener en cuenta la farmacocinética y farmaco-dinamia de cada fármaco inmunosupresor.

Se ha demostrado para la mayoría de los fár-macos inmunosupresores, que su eficacia y toxi-cidad tienen una mayor relación con la concen-tración del fármaco al final del intervalo dedosificación (nivel valle o Cmin) o con el área bajola curva (ABC) de concentración-tiempo, que conla dosis. De este modo, midiendo los niveles valledel paciente o el ABC podremos individualizar ladosis del inmunosupresor, mejorando la eficaciay disminuyendo la toxicidad.

Para que la monitorización sea de utilidad, losfármacos tienen que cumplir una serie de requisi-tos que describiremos detalladamente en las ge-neralidades de la monitorización de fármacos in-munosupresores, pero ante todo tenemos que

tener definidos los rangos terapéuticos de los val-les o ABC, que serán aquéllas concentraciones deinmunosupresor en las que la eficacia o ausenciade rechazo es máxima y los efectos secundariosson mínimos. Algunos inmunosupresores tienenun rango terapéutico muy estrecho, estando muycercana la concentración que produce eficacia dela que es potencialmente tóxica, por lo que lamonitorización de niveles de fármacos va a serindispensable en el seguimiento del paciente tras-plantado.

Con objeto de unificar los criterios de la mo-nitorización de los distintos inmunosupresores,se han publicado documentos de consenso paraintentar garantizar la reproducibilidad y transfe-ribilidad de los resultados entre los distintos cen-tros y países. Para entender cómo se debe realizarla monitorización, empezaremos en este capítulopor describir brevemente el mecanismo de acci-ón de los fármacos inmunosupresores.y la farma-cocinética de cada uno de ellos. A continuaciónse establece una relación de la metodología em-pleada en la medida de cada uno de los fármacos,los requisitos para monitorizar en cuanto a tipode muestra, estabilidad de las mismas, horario deextracción, garantía de calidad en el laboratorio,rangos terapéuticos y la frecuencia con la que sedebe monitorizar.

MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS FÁRMACOSINMUNOSUPRESORES

Los fármacos inmunosupresores ciclosporina(CsA) y tacrolimus (FK 506), interaccionan con

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proteinas intracelulares conocidas como inmuno-filinas, que tienen actividad prolil-peptidil cis-trans isomerasa (actividad rotamasa). Esta activi-dad queda inhibida cuando se unen a laciclosporina o al tacrolimus. Dentro de la familiade las inmunofilinas, la ciclosporina se une a lasciclofilinas (CyP) y el tacrolimus a las proteinasde unión del FK (FKBP). La ciclosporina formaun complejo con su inmunofilina específica o re-ceptor citoplásmico, la ciclofilina (CyP-18), y el ta-crolimus forma complejo con otra inmunofilina,la FKBP12. Estos complejos se unen a la calcineu-rina, enzima con actividad serina/treonina fosfa-tasa, a la calmodulina y al Ca++, y de este modoinhiben la actividad fosfatasa de la calcineurina.Cuando la calcineurina pierde su actividad, sebloquea la translocación al núcleo de factores detranscripción como el factor nuclear de activaci-ón de las células T (NF-AT)ur:c. Si este factor nose desfosforila, debido a la inhibición de la calci-neurina, y permanece inactivo en el citosol sinpasar al núcleo, se inhibe la transcripción de cier-tos genes activadores tempranos de los linfocitosT, que sintetizan citoquinas como interleuquina -2 (IL-2), interferón-gamma (IFN-g) y factor denecrosis tumoral-alfa (TNF-a) y se previene el paso

de la fase G0 a G1 del ciclo celular. Los dos fárma-cos inmunosupresores con actividad anticalcineu-rínica, ciclosporina y tacrolimus, controlan de estaforma la respuesta celular contra el órgano tras-plantado, ya que la producción de estas citoqui-nas por la células T cooperadoras son indispensa-bles para el crecimiento y proliferación de lascélulas T citotóxicas que tiene lugar cuando seproduce el rechazo del injerto.1 (Fig. 49.1)

A pesar de tener un mecanismo de acción si-milar hay diferencias entre estos dos fármacos. Laciclosporina produce menos inhibición de la for-mación de IL-4, IL-5, e IL-7 que el tacrolimus. Es-tos son factores de crecimiento y diferenciaciónde las células B, por lo que en los pacientes trata-dos con tacrolimus se observa menor cantidad deanticuerpos contra el injerto respecto a los trata-dos con ciclosporina.2

El tacrolimus produce un efecto mimético ode sensibilización a los corticoides. La inmunofi-lina FKBP52 forma parte del receptor de gluco-corticoides, cuando el tacrolimus se une a estainmunofilina se altera la afinidad del receptor yse puede producir el mismo efecto con una me-nor concentración de corticoides.1

Fig. 49.1 — Mecanismo de acción de los fármacos inmunosupresores: Ciclosporina (CsA), Tacrolimus (FK496), Acido micofenólico (MPA) yRapamicina (Sirolimus). (Laboratory Monitoring of Transplantation. Behring)

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El factor de transformación del crecimiento-beta (TGF-b) está involucrado en la fibrogénesis yen la proliferación del músculo liso, estando porlo tanto implicado en el desarrollo del rechazocrónico del órgano trasplantado. La inmunofilinaFKBP12 está asociada al receptor tipo I del TGF-b,y cuando el tacrolimus se une a su inmunofilinase bloquea la acción del TGF-b sobre la génesis dela fibrosis y se puede revertir el rechazo crónico,en cambio la ciclosporina actúa aumentando laproducción de TGF-b.3

El mecanismo de acción del ácido micofenóli-co (MPA) se basa en la interferencia con la síntesisde las purinas. En las células de mamíferos losnucleótidos de adenina y de guanina que se utili-zan para la síntesis de RNA, DNA, proteínas y gli-coproteínas, se obtienen a partir de pequeños pre-cursores por la vía de “novo”, o reciclando basesde purina por la vía “salvaje”. Los linfocitos de-penden únicamente de la vía de “novo” para ob-tener nucleótidos y poder proliferar, siendo estavía la que está bloqueada en el tratamiento conácido micofenólico.

La conversión de inosina monofosfato a gua-nosina monofosfato está catalizada por la inosinamonofosfato deshidrogenasa (IMPDH), y es unpaso limitante en la síntesis “ de novo “ de losnucleótidos de guanina por los linfocitos. El áci-do micofenólico inhibe reversiblemente y por unmecanismo no competitivo a esta enzima, la IM-PDH tipo II. La proliferación de los linfocitos ac-

tivados depende de la disponibilidad de nucleóti-dos de guanina intracelulares para la síntesis deDNA, por lo que los linfocitos se detienen en lafase G1/S del ciclo celular cuando esta enzima estáinhibida.4,5

La ventaja del ácido micofenólico respecto ala azatioprina es que ésta y su metabolito activo 6-mercaptopurina bloquean varias enzimas impli-cadas en la síntesis de purinas, por un mecanis-mo de inhibición competitiva no selectivo. Comoel ácido micofenólico es más específico, produci-ría una respuesta menos mielotóxica que la azati-oprina al inhibir selectivamente la respuesta pro-liferativa de las células T y B.6 (Fig. 49.1)

La rapamicina (sirolimus) es similar en su com-posición química al tacrolimus, pero a diferenciade éste y de la ciclosporina no es un fármaco anti-calcineurínico. La rapamicina se une a la mismainmunofilina que el tacrolimus, la FKBP12, y estecomplejo no se une a la calcineurina sino al mTOR(mammalian target of rapamycin o FRAP). Lainhibición del mTOR bloquea la señal de trans-ducción mediada por la IL-2 y previene la prolife-ración celular.7 El complejo FKBP: rapamicina:mTOR inhibe la activación de la proteina p70S6k

cuya actividad quinasa es necesaria para la hiper-fosforilación de la proteína ribosomal S6. Esta pro-teína es esencial para la progresión en el ciclo ce-lular de la fase G1 a la S, y como consecuencia deesta acción se bloquea la proliferación de las célu-las T, se inhibe la respuesta de las células B y la

Fig. 49.2 — Estructura química de la ciclosporina (CsA)

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producción de inmunoglobulinas, a través demecanismos dependientes e independientes delcalcio.8 (Fig. 49.1)

CICLOSPORINA (CSA)

FARMACOCINÉTICA

La ciclosporina (CsA) es un péptido cíclico de11 aminoácidos (Fig. 49.2), neutro, muy lipofílico,y con un peso molecular de 1203 daltons, obteni-do a partir del hongo Tolypocladium inflatum Gams.

La fórmula convencional Sandimmunâ corres-ponde a ciclosporina en un excipiente oleoso, yse ha caracterizado por tener una absorción po-bre e impredecible, dependiente de la ingesta decomida (que puede aumentar su absorción, dis-minuirla o no tener efecto), de la producción debilis y de la motilidad intestinal. Tiene una biodis-ponibilidad media de 30 %, y la concentraciónmáxima (Cmax) se alcanza entre 1 y 6 horas des-pués de la administración oral. En la primera se-mana postrasplante puede haber hasta una varia-ción de 80 veces en el nivel valle para la mismadosis de ciclosporina.9 Con la nueva microemul-sión Sandimmun Neoralâ, que corresponde a ci-closporina en un solvente lipofílico, junto a otrohidrofílico y un antioxidante, la absorción depen-de menos de la presencia de bilis y está menosafectada por los alimentos. En comparación conla misma dosis de Sandimmunâ se produce unaCmax y un área bajo la curva (ABC) mayores, aun-que el tiempo de máxima absorción (tmax) es me-nor para Sandimmun Neoralâ.9,10 Sin embargoaunque para la misma dosis los niveles valle noparecen diferir mucho entre las dos formulacio-nes, la exposición al fármaco es mayor con San-dimmun Neoralâ que con la fórmula convencio-nal Sandimmunâ.11

La ciclosporina se distribuye uniéndose en un60% a los hematíes, un 5% a los granulocitos y un5% a los linfocitos. Del 30% que queda en el plas-ma, un 21% se une a lipoproteinas, un 7% a lasproteinas y el 2% queda como ciclosporina libre.12

Se metaboliza ampliamente en el hígado y enla pared intestinal por el Citocromo P450(CYP3A4), con una eliminación posterior por víabiliar con circulación enterohepática, y en menorproporción por vía urinaria. Se han aislado e iden-tificado al menos 25 metabolitos en bilis, heces,sangre y orina. Los metabolitos son derivados hi-

droxilados, N-demetilados o ambos. Un pequeñoporcentaje de la dosis administrada se elimina porla orina como ciclosporina inalterada por lo quela insuficiencia renal no altera de forma significa-tiva sus niveles. La relevancia clínica de los meta-bolitos de la ciclosporina está todavía sometida acontroversia. Se ha encontrado actividad inmu-nosupresora in vitro para los metabolitos AM1,AM9, y AM4N. También hay evidencia de que al-tas concentraciones de metabolito AM1c9 y AM19pueden estar asociadas a nefrotoxicidad en el pe-riodo inmediato del postrasplante hepático.13

La eliminación en los niños es mayor que enlos adultos, por lo que los requerimientos de do-sis (mg/kg) son mayores para alcanzar niveles te-rapéuticos.

MONITORIZACIÓN

Generalidades

La exposición del paciente al fármaco, repre-sentada por el área bajo la curva (ABC) de concen-tración — tiempo, se correlaciona inversamentecon la incidencia de rechazo agudo y de pérdidadel injerto. Se ha demostrado que una baja variabi-lidad intraindividual en el ABC a lo largo del tiem-po se asocia con una disminución en la incidenciade rechazo crónico.14 Sandimmun Neoralâ presen-ta una ventaja frente a Sandimmunâ porque tieneuna menor variabilidad farmacocinética intra e in-terindividual, con un perfil de efectos adversos si-milar al producido por Sandimmunâ.15,16

Hay consenso acerca de que la medida delABC0-12 h es el indicador más sensible y preciso dela exposición al fármaco, pero también de que esel método más impracticable en la rutina diaria.Hay que realizar varias extracciones a lo largo delintevalo para calcular el ABC: predosis, 30‘, 1 h, 2h, 4 h, 6 h, 8 h, y 12 h. Posteriormente podremosobtener la concentración media alcanzada en elintervalo (Cmed), dividiendo el valor del ABC enng*h/mL por las horas del intervalo de dosificaci-ón (t), que habitualmente es de 12 h. Puede ser deinterés medir el ABC en determinados pacientespara ver las características de absorción de la ci-closporina, sobre todo en el primer periodo pos-trasplante dónde la absorción puede estar dismi-nuida, o en casos de malabsorción.17

Como el cálculo del ABC requiere un elevadonúmero de extracciones, han prosperado nume-

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rosas estrategias de muestreo limitado. La menorvariabilidad de Sandimmun Neoralâ también haofrecido otra ventaja farmacocinética, ya que enpacientes con trasplante renal se ha podido en-contrar una alta correlación entre el ABC estima-da con una estrategia de muestreo limitado de dospuntos y el ABC estimada con siete puntos. Elestudio retrospectivo de los perfiles farmacociné-ticos de Sandimmun Neoralâ de varios estudiosen Europa, Canadá y Estados Unidos, ha permi-tido establecer estrategias de muestreo limitadopara estimar el ABC con menor número de mues-tras. Johnson 17 estima que la mayor exactitud enla predicción del ABC se obtiene con muestrasextraídas a las 1.5 y 4 horas después de la dosis,para otros autores18 las concentraciones predosisy a las 4 horas de la administración de la dosis sonlas que muestran una mejor estimación del ABC0-12 h, con coeficientes de correlación r = 0.915 paraSandimmun Neoralâ y r = 0.853 para Sandimmu-nâ. Este modo de estimar el ABC en cada pacientesería un método práctico y reproducible de tenerindicadores de la exposición a la ciclosporina.

Como resultado de un ensayo multicéntrico,prospectivo, aleatorio y doble ciego en 188 paci-entes con trasplante hepático primario, tratadoscon la fórmula convencional Sandimmunâ o lanueva microemulsión Sandimmun Neoralâ,19 sedemostró que en los pacientes que recibían San-dimmun Neoralâ, la concentración 2 horas des-pués de la dosis de la mañana (C2), tenía una grancorrelación con la exposición al fármaco o ABC(r2=0.93), mientras que con Sandimmunâ la cor-relación era menor (r2=0.73). También se ha de-mostrado que la correlación entre C2 y Cmax es

menor durante los primeros 5 días postrasplantepero más tarde es excelente.20

En la Tabla 49.1 se pueden observar las estra-tegias de monitorización para Sandimmun Neo-ralâ aconsejadas en el documento de consenso:17

METODOLOGÍA ANALÍTICA

El método de referencia para la ciclosporinaes la cromatografía líquida de alta resolución(HPLC), por su alto grado de especificidad en ladeterminación de ciclosporina sin que interfieranlos metabolitos. Aunque no se suele usar de ruti-na debido al largo tiempo que se necesita para surealización, y a la necesidad de personal muy cu-alificado, cuando se revisó la metodología queutilizaban 35 centros repartidos por todo el mun-do, nos encontramos que hay un 26% de centrosque usan HPLC.21 Los métodos más utilizados sonlos inmunológicos que utilizan anticuerpos mo-noclonales: radioinmunoensayo (125I-RIA, INCS-TAR CYCLO, Trac SP) con un 14% de centros quelo utiliza, el enzimoinmunoensayo (EMIT, DadeBerhring Diagnostica) y el inmunoensayo de flu-orescencia polarizada (mFPIA, Abbott Laborato-ries) realizado en TDx o AxSYM con un 57%.21

Otra técnica inmunológica recientemente intro-ducida en el mercado, con anticuerpo monoclo-nal, es la de CEDIA (Cloned Enzyme Donor Im-munotechnique, Microgenics).

Hay un ensayo que se realiza en el TDx (Ab-bott Laboratories) y utiliza un anticuerpo policlo-nal (pFPIA) que mide la suma de la ciclosporina ysus metabolitos.

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Las discrepancias que puede haber entre lasdistintas técnicas inmunológicas se deben a dife-rencias en la especificidad del anticuerpo y en lacalibración. Hay que valorar los resultados conprecaución ya que cuando hay una tendencia aque los metabolitos se acumulen en sangre, sobretodo en el trasplante hepático, los resultados dela misma muestra pueden diferir hasta en un 100%según la técnica utilizada.13

En la tabla 49.2 se puede observar la discre-pancia entre las diferentes técnicas inmunológi-cas, que dan lugar a una sobreestimación de lamedida de la ciclosporina cuando se las comparacon HPLC. También aparece la imprecisión inter-día de las respectivas técnicas:13, 22

La técnica de EMIT es la que presenta mayorespecificidad porque no cruza con los metaboli-tos AM1, metabolito de primera generación y quese encuentra en mayor proporción, y AM4N, sinembargo cruza en un 8 % con el metabolito AM9.21

TIPO DE MUESTRA

En el consenso internacional sobre ciclospori-na de Lake Louise en 1995, 13 se tomaron los sigui-entes acuerdos:

La medida de la concentración de ciclospori-na debe realizarse en sangre total puesto que elfármaco se une a los eritrocitos en un 60%. La dis-tribución de ciclosporina entre los hematíes y elplasma es dependiente de la temperatura, por loque al realizar la determinación de ciclosporina lamuestra debe estar a temperatura ambiente.

Se recomienda usar EDTA K3 como anticoa-gulante, ya que el uso de heparina puede originarmicrocoágulos que dificultarían la extracción de

la ciclosporina del hematíe en la fase de pretrata-miento.

Si se ha utilizado ciclosporina por vía intrave-nosa (iv), no utilizar el mismo catéter para la ex-tracción de la muestra, porque aunque ya no seesté pasando ciclosporina, ésta queda adsorbidaal material del catéter y puede contaminar la mu-estra dando resultados más elevados.

ESTABILIDAD DE LAS MUESTRAS

La muestra de sangre total es estable a tempe-ratura ambiente durante 7 días. Si hay que enviarmuestras a otro centro no es necesario mandarlasrefrigeradas.

HORARIO DE EXTRACCIÓN

Para dosificar la ciclosporina con la formula-ción convencional Sandimmunâ, se ha venidoutilizando la concentración de ciclosporina an-tes de la dosis de la mañana (Cmin, valle o predo-sis). Con la microemulsión Sandimmun Neoralâ

también se utiliza la medida de la concentración2 horas después de tomar la dosis de la mañana(C2) como índice de exposición al fármaco. Cu-ando se hagan cálculos del área bajo la curva(ABC), el horario de extracción va a dependerde que se usen estrategias de muestreo total olimitado.

GARANTÍA DE CALIDAD

Como la reproducibilidad y la especificidadanalítica para la ciclosporina son esenciales en lamonitorización del paciente, el documento deconsenso13 recomienda que se deben seguir lossiguientes criterios cuando se elige un métodopara determinar ciclosporina.

1. La imprecisión interdía debe ser £ 10% parauna concentración de 50 ng/mL y £ 5% para 300ng/mL.

2. Para evaluar la exactitud, la comparación denuestro método con el método de referencia (pro-cedimiento validado de HPLC), debe dar lugar auna recta con una pendiente entre 0.9 y 1.1, unaordenada en el origen entre -15 y 15 ng/mL, y unerror estandar de los residuales Sx/y £ 15 ng/mL,calculada por métodos bivariantes o no paramé-tricos (Deming, Passing-Bablock)21

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Hay que establecer en el laboratorio un con-trol interno del método que hayamos elegido yparticipar en un programa internacional de inter-comparación de resultados.

RANGO TERAPÉUTICO

En la tabla 49.3 se establecen los distintos ran-gos terapéuticos para niveles valle o Cmin en paci-entes con trasplante hepático, en función del tipode terapia, del tiempo postrasplante y del méto-do utilizado en la monitorización.13

Se ha observado una menor incidencia de re-chazo con un rango terapéutico para la concen-tración 2 horas después de la dosis (C2) de 800 —1200 ng/mL.17,19

Cuando se miden ABC, los valores recomen-dados de concentración media en el intervalo dedosificación (Cmed) o ABC/t serían los siguientesen función del tiempo postrasplante:17

O — 1 mes: 550 ng/mL 6 — 12 meses: 400 ng/mL

1 — 3 meses: 500 ng/mL > 12 meses: 350 ng/mL

3 — 6 meses: 450 ng/mL

FRECUENCIA DE LA MONITORIZACIÓN

La frecuencia va a depender del tiempo pos-trasplante, de la situación clínica del paciente yde la terapia concomitante con otros fármacosinductores o inhibidores del metabolismo de laciclosporina.

Se recomienda monitorizar la ciclosporinade 4 a 7 veces a la semana en el periodo del pos-trasplante inmediato, sobre todo es esencialcuando se inicia el tratamiento oral en los paci-entes con trasplante hepático, debido a la altavariación intra e interindividual en este perio-do. Reduciremos progresivamente la frecuen-cia monitorizando una vez a la semana y unavez cada 15 días, hasta que realicemos una de-terminación al mes durante el primer año. Pos-teriormente realizar una determinación cada 3meses.13

INTERACCIONES CON OTROS FARMACOS

El uso de fármacos inmunosupresores requi-ere un conocimiento de las interacciones conotros fármacos que puedan producir aumento odisminución de su concentración en sangre (in-teracciones farmacocinéticas) o que puedan con-ducir a toxicidad aditiva o incluso sinérgica cu-ando se administren juntos (interaccionesfarmacodinámicas). En la tabla 49.3 se observanlas interacciones farmacocinéticas y farmacodi-námicas más importantes basadas en una de lasúltimas revisiones que se han realizado sobre eltema. 23 Con asterisco se indican los fármacoscuya interacción está documentada en un mayornúmero de pacientes, y sin asterisco se presen-tan aquéllas interacciones documentadas enmenor número de pacientes o descritas en casosaislados.

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TACROLIMUS (FK506)

FARMACOCINÉTICA

El tacrolimus es un compuesto macrólido lac-tona formado por un anillo de 23 carbonos conuna función a,b-dicetoamida en formahemicetálica(Fig. 49.3). Es un producto neutro,hidrofóbico, muy liposoluble y con un peso mo-lecular de 822 daltons en forma monohidratada,obtenido del hongo Streptomices tsukubaensis.Comercialmente se presenta con el nombre dePrografâ, como ampollas de 5 mg/ml para la admi-nistración iv. y como cápsulas de 1 y 5 mg para laadministración oral. Las cápsulas se presentancomo una dispersión sólida en hidroxipropilme-tilcelulosa para aumentar la absorción en el tractogastrointestinal.24

Su absorción es incompleta, altamente varia-ble, y gradual a lo largo del intestino delgado, si-endo máxima en el yeyuno y duodeno. La biodis-ponibilidad media es de 21% (rango: 5 — 67%) enpacientes con trasplante hepático, renal o intesti-nal.25,26 En la cantidad de tacrolimus, o de ciclos-porina, absorbida influye la metabolización intes-tinal por la familia de isoenzimas del citocromo

P450 (CYP 3A4), y la cantidad de glicoproteina P(P-gp). La P-gp está presente en el epitelio intesti-nal, actuando como una bomba expulsora haciael lumen intestinal de sustancias endógenas po-tencialmente tóxicas, pero también de quimiote-rápicos e inmunosupresores.27

Un hecho importante que diferencia al tacro-limus de la ciclosporina es que la absorción de ta-crolimus no depende de la presencia de bilis.28

Las comidas con un moderado contenido engrasas (43% de las calorías derivadas de las gra-sas) reducen la Cmax, tmax y ABC en pacientes quetoman la dosis con las comidas respecto a los quelo hacen en ayunas.29 Hay mayor absorción si ladosis se toma una hora antes o dos horas despuésde las comidas.

El tacrolimus en sangre se une en gran pro-porción a las inmunofilinas (FKBP12) de los he-matíes y leucocitos, siendo estas uniones satura-bles a concentraciones altas. La unión a loshematíes es del 70-80%, el resto se une a las pro-teinas plasmáticas en un 99% por lo que quedapoca proporción de fármaco libre. Se une princi-palmente a la a1-glicoproteína ácida y a la albúmi-na. La proporción de tacrolimus entre hematíes yplasma va a depender de la temperatura, del ni-vel de tacrolimus, del hematocrito y de la con-centración de las proteínas plasmáticas, se ha des-crito que el cociente sangre/plasma es 10-30. 30,31

El tacrolimus se metaboliza mayoritariamentepor el CYP 3A4 en el hígado y en el tracto gastro-intestinal, mediante reacciones de Fase I comodemetilación en C13, C15 y C31, e hidroxilación enC12 y C19. Es muy importante tener en considera-ción la metabolización intestinal del tacrolimusporque el 80% del citocromo que hay en la paredintestinal corresponde a la subfamilia 3A4, y lacantidad de citocromo presente en los distintospacientes puede variar hasta 5 veces.25 La meta-bolización del tacrolimus es prácticamente com-pleta, pero en contraste con la ciclosporina losmetabolitos en sangre suponen un 25 — 45 % dela concentración total de tacrolimus.32 Se metabo-liza al menos a 15 metabolitos de primera y se-gunda generación, habiéndose confirmado la es-tructura química de 8 de ellos (Tabla 49.6).25,33

La principal vía de excreción es la biliar, en-contrándose la mayoría de los metabolitos del ta-crolimus acumulados en la bilis, aunque tambiénhay metabolitos eliminados en la orina. Menos del

Fig. 49.3 — Estructura química del tacrolimus (FK506)

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1% de la dosis intravenosa de tacrolimus se excre-ta inalterada en orina o en bilis.25,28 El aclaramien-to en pacientes con trasplante hepático es la mi-tad que el de pacientes con trasplante renal.34 Ladisfunción hepática severa puede aumentar has-ta 3 veces la semivida de eliminación (t1/2), cau-sando elevación de los niveles de tacrolimus.25 Enlos casos de colestasis disminuye la metabolizaci-ón del tacrolimus pudiendo aumentar sus nive-les, sin embargo la disfunción renal no influye enla farmacocinética del tacrolimus.

MONITORIZACIÓN

Generalidades

La determinación de las concentraciones detacrolimus en el valle del intervalo de dosificaci-ón (Cmin), es el método utilizado para individuali-

zar la dosis en pacientes trasplantados ya que éstefármaco cumple los requisitos que se detallan acontinuación para que la monitorización resultede utilidad.35

· El nivel valle de tacrolimus es un buen indi-cador de la exposición del paciente al fár-maco debido a que el ABC y la Cmin tienenuna correlación de r = 0.98 en pacientes contrasplante hepático y r = 0.93 en pacientescon trasplante renal. 25,32

· Hay un rango terapéutico definido, ya queexiste una gran correlación entre los nivelesde tacrolimus y los episodios de rechazo ode toxicidad 33

· La variabilidad farmacocinética intra e inte-rindividual que hay en los distintos pacien-tes, las interacciones con otros fármacos, yel interés de asegurar el cumplimiento del

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paciente, hacen que la monitorización seaindispensable en el seguimiento del trata-miento con tacrolimus.


El método de referencia para la determinaci-ón de tacrolimus y sus metabolitos es la cromato-grafía líquida de alta resolución asociada a detec-ción con tandem-espectrometría de masas (HPLC/MS/MS). Este método permite separar al tacroli-mus de sus metabolitos, y tiene una alta especifi-cidad y sensibilidad. Actualmente se utiliza pararealizar estudios farmacocinéticos, y no cómo téc-nica de rutina, debido al alto coste de la instru-mentación y a la necesidad de personal técnicomuy cualificado.36

Para la monitorización del tacrolimus en lapráctica clínica diaria, se usan métodos inmuno-lógicos que utilizan un anticuerpo monoclonalinespecífico de ratón dirigido contra el tacroli-mus. En la actualidad estos métodos están repre-sentados por los enzimoinmunoensayos de segun-da generación, ELISA (Enzimoinmunoensayoligado a inmunoadsorbentes) (Incstar, Pro-Trac II,1996)37 y MEIA (Enzimoinmunoensayo de micro-partículas) (Abbott, Tacrolimus II, 1997).38

En la Tabla 49.5 se pueden observar las princi-pales características de las dos técnicas36 que másse utilizan en la práctica clínica diaria.

Los resultados de las concentraciones de ta-crolimus por la técnica Pro-Trac II pueden sermenores que por la técnica Tacrolimus II debidoa diferencias en el proceso de extracción y cali-bración.39

En la Tabla 49.6 se establece la reacción cruza-da que existe entre los metabolitos de tacrolimusy el anticuerpo utilizado en su medida, así comosu actividad inmunosupresora.40

Los metabolitos que podrían causar interferen-cia en la medida de las concentraciones de tacro-limus por métodos inmunológicos son el M-III yM-V ya que presentan reacción cruzada con elanticuerpo y son inactivos, pero las concentraci-ones de estos metabolitos son muy bajas para quepuedan representar una interacción significativaen pacientes estables.

Cuando se compara la técnica MEIA II con lade referencia HPLC/MS/MS en muestras de paci-entes con trasplante renal y hepático, se observaque hay una sobreestimación de los niveles de ta-crolimus medidos por MEIA II, según la siguien-te ecuación de regresión: MEIA II = 1.16 HPLC/MS/MS — 0.0056, (Sy/x = 1.12).41 Otros autoresencuentran que hay un bias de + 2.2 ng/ml (ran-go, — 0.65 a + 5.1 ng/ml) entre las determinacio-nes de tacrolimus por MEIA II respecto a HPLC/MS/MS debido a la interferencia de los metaboli-tos con las técnicas inmunológicas.42

En el campo de la investigación se han desar-rollado otros métodos que miden la actividad in-munosupresora del tacrolimus, como son el bio-ensayo (mide la inhibición de la proliferación decélulas T), el ensayo de radioreceptor (mide launión del tacrolimus a FKBP-12), o el ensayo deformación de pentámero (mide la unión del ta-crolimus a la calcineurina).42,43

TIPO DE MUESTRA

La matriz recomendada por el documento deconsenso para determinar concentraciones de ta-

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crolimus es la sangre total extraída en un tubo conEDTA K3 como anticoagulante.44

Como en el caso de la ciclosporina, la elecciónde esta matriz es por la alta unión del tacrolimusa los hematíes y por la influencia de la temperatu-ra en el equilibrio del tacrolimus entre plasma yhematíes, lo que hace difícil su estandarización sise midiera en plasma.

No extraer nunca del catéter por el que hayapasado tacrolimus iv, porque se puede adsorberal material del catéter y contaminar las muestras.45


Las muestras de tacrolimus en sangre total sonestables a temperatura ambiente (25ºC)

durante una semana, 2 semanas a 4ºC, duran-te 6 meses a -20ºC y un año a -70ºC.46 Se debetener precaución en los meses de verano, porquea temperaturas altas es estable sólo 3 días.36


En la administración oral de tacrolimus, elmomento de la extracción debe ser el valle del in-tervalo de dosificación (Cmin), habitualmente serealiza la toma de la muestra antes de la dosis dela mañana. Si la administración es iv en perfusióncontinua, la muestra puede sacarse en cualquiermomento cuando hayan pasado 24 horas desdeque se inició la perfusión.

El documento de consenso y otros estudi-os,36,44 recomiendan que siempre que sea posible

se realice la extracción cuando se haya alcan-zado el nivel estable (de 2 a 5 días con la mismadosis). Se considera que se ha llegado a alcanzaruna concentración que es un 95% del nivel esta-ble cuando el paciente lleva tomando la mismadosis durante un tiempo igual a cuatro semividasde eliminación (4 x t1/2).

Las dosis pueden tomarse en ayunas o con lacomida, pero debe hacerse siempre de la mismaforma, ya que con la comida puede haber unamenor absorción


Hay que establecer un programa de controlinterno de calidad en el que tienen que estar defi-

nidas las especificaciones de calidad analítica queserán el objetivo de trabajo. La imprecisión analí-tica tendrá como objetivo un coeficiente de varia-ción (CV) menor o igual a un 10%.

Para garantizar la trazabilidad de la medida esaconsejable participar en un programa internaci-onal de intercomparación de resultados. Siguien-do las recomendaciones del comité de garantía decalidad y acreditación de laboratorios participan-tes en el programa se propone mantener la desvi-ación porcentual (inexactitud) dentro del dobledel coeficiente de variación obtenido por los la-boratorios participantes con el mismo método.47

RANGO TERAPÉUTICO

Las recomendaciones sobre los rangos terapé-uticos utilizados en las diferentes situaciones11,48

se indican en la Tabla 49.7.

Cuando los pacientes llevan varios años conterapia de mantenimiento con tacrolimus,

se ha demostrado una buena eficacia clínicamanteniendo los niveles en el rango más bajo.


• Cuando se inicia el tratamiento por via iv ymientras dura la perfusión, se puede moni-torizar cada 24 h hasta alcanzar el nivel es-table para esa dosis.

Una vez realizado el cambio a vía oral, moni-torizar a las 24 h, después 2-3 veces a la semanadurante dos semanas, y una vez a la semana almes siguiente.

• Cuando se inicia el tratamiento por via oral,se recomienda monitorizar 2-3 veces a lasemana las dos primeras semanas, y despuésuna vez a la semana durante el mes siguien-te.

616

• Durante la terapia de mantenimiento, semonitorizarán los niveles cuando el pacien-te acuda a consulta, y siempre que se reali-ce un cambio de dosis y se haya alcanzadoun nuevo nivel estable.

Si se administran otros fármacos que puedancausar interacción con el tacrolimus se debe au-mentar la frecuencia de la monitorización para verla evolución del nivel, tanto cuando se instaura lacomedicación como cuando se retira.


Probablemente el perfil de interacciones de laciclosporina y del tacrolimus va a ser similar, pu-esto que se metabolizan por la misma vía del cito-cromo P450 (CYP 3A4). Hay más interacciones do-

cumentadas en pacientes tratados con ciclospori-na que con tacrolimus debido a la diferencia de15 años en la salida al mercado de los dos fárma-cos. Hasta el momento hay muy pocas interacci-ones publicadas con tacrolimus que se hayan pro-ducido en pacientes, por lo que las interaccionespotenciales que se hayan podido observar in vitroo en animales de experimentación deben tenerseen consideración hasta que haya resultados defi-nitivos.49-56 En la tabla 49.8 se pueden observar estasinteracciones.

INTERACCIONES DEL TACROLIMUS CON OTROSFÁRMACOS:

La interacción más relevante es la del tacroli-mus sobre el ácido micofenólico (MPA). A los tres

617

meses de la administración conjunta de tacroli-mus y mofetil micofenolato (MMF), hay un au-mento de la Cmax y del área bajo la curva (ABC)del ácido micofenólico, por lo que se debe dismi-nuir la dosis de mofetil micofenolato transcurri-do este tiempo. Sin embargo no se debe modifi-car la dosis de tacrolimus porque el ácidomicofenólico no afecta a su farmacocinética. Sepostula que el tacrolimus es un potente inhibidorde la enzima uridin-difosfato-glucuroniltransfe-rasa (UDPGT), reduciendo la cantidad de meta-bolito inactivo, el derivado glucurónido MPAG for-mado a partir del ácido micofenólico.57,58

MOFETIL MICOFENOLATO (MMF)/ACIDOMICOFENÓLICO (MPA)

FARMACOCINÉTICA

El mofetil micofenolato (MMF) es un profár-maco y su composición química corresponde almorfolinoetilester del ácido micofenólico (MPA)(Fig. 49.4). Se obtiene a partir de la fermentaciónde varias especies de Penicilium.

Después de la administración oral no se de-tecta mofetil micofenolato en plasma, porque laconversión de mofetil micofenolato a ácido mico-fenólico es inmediata y completa, por hidrólisisenzimática en el hígado y en el tracto gastrointes-tinal.

La biodisponibilidad del fármaco es del 94%,la absorción es rápida y completa, observándoseen voluntarios sanos que la Cmax se alcanza 1 horadespués de la administración de la dosis. Puedehaber un pico secundario de reabsorción entre las6 y 12 horas después de la dosis debido a la circu-lación enterohepática del principal metabolito, elderivado glucurónido MPAG, que se hidroliza aácido micofenólico por acción de la b-glucuroni-dasa de la flora intestinal y se puede volver a rea-bsorber.59

Aunque cerca del 30% de la dosis administra-da se excreta en la bilis como derivado glucuróni-do MPAG, en pacientes con trasplante hepáticono hay diferencias respecto al área bajo la curva(ABC) o nivel predosis del ácido micofenólicocuando hay un drenaje externo de la bilis por eltubo T o cuando la bilis vierte al intestino, indi-

Fig. 49.4 — Estructura química del ácido micofenólico (MPA)

618

cando que la circulación enterohepática del MPAGno varía en este periodo.60

Cuando se administra mofetil micofenolato 30’después de un desayuno rico en grasa no hay di-ferencia en el ABC0-12 h de ácido micofenólico res-pecto a cuando se administra en ayunas. Sin em-bargo la Cmax disminuyó un 25% lo que secorrelaciona con el retraso en el vaciamiento gás-trico que se produce cuando hay alimento.61

El ácido micofenólico se une a la albúmina enun 98%, quedando un 2% de fármaco libre. Laactividad inhibidora del ácido micofenólico sobrela IMPDH (Inosinamonofosfato deshidrogenasa)es directamente proporcional a la fracción libreque es la farmacológicamente activa.62 El deriva-do glucurónido MPAG se une a la albúmina enun 82%.

En la disfunción renal la fracción libre puedeestar aumentada cuando la albúmina está dismi-nuida, pero también un aumento de la concen-tración de MPAG y de urea, y el pH ácido despla-zarían al ácido micofenólico de su unión a laalbúmina quedando un mayor porcentaje de fár-maco libre, lo que puede dar lugar a una mayorinmunosupresión.63

El ácido micofenólico se metaboliza principal-mente en el hígado, aunque también se ha obser-vado formación del derivado glucurónido en lascélulas tubulares renales y en el tracto gastroin-testinal.64 Se glucuroniza por la uridindifosfato(UDP)-glucuronil transferasa dando lugar a dosmetabolitos, un derivado glucurónido ácido, elMPAG que es mayoritario y farmacológicamenteinactivo, y otro derivado acil glucurónido, Mr:2

que es farmacológicamente activo. Por la acciónde la UDP- glucosil transferasa obtenemos un con-jugado 7-O-glucósido identificado como M1 y sinactividad inmunosupresora. También se ha encon-trado otro metabolito, M3, en cantidades muypequeñas, y que es producto de la metabolizaci-ón por el sistema microsomal CYP 3A4.65 (Fig.49.5).

La eliminación es principalmente en forma deMPAG por vía urinaria, encontrándose más del95% de la dosis administrada de mofetil micofe-nolato en forma de MPAG en los productos deexcreción.64

En un estudio sobre la relación farmacocinéti-ca-farmacodinámica del ácido micofenólico en 159pacientes con trasplante renal,66 se observó que el

Fig. 49.5 — Metabolización del micofenolato mofetil (MMF) y del ácido micofenólico (MPA).65

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aclaramiento disminuye con el tiempo. Las áreasbajo la curva (ABC) del ácido micofenólico tuvie-ron un gran incremento las 3 primeras semanaspostrasplante, y siguieron aumentando gradual-mente hasta los 3 meses, para alcanzar la estabili-dad a los 6 meses del inicio del tratamiento.

MONITORIZACIÓN

Generalidades

La mayoría de los estudios con mofetil mico-fenolato se han realizado en pacientes con tras-plante renal porque es la indicación aprobadahasta el momento. En el documento de consen-so64 y otros estudios 66,67 se indica que hasta ahorase han encontrado correlaciones entre el ABC 0-12

h y el riesgo de desarrollar rechazo agudo.

Como la realización del ABC de 12 h es im-practicable como rutina diaria, hay estudios68,69

que demuestran la utilidad de utilizar una estra-tegia limitada para calcular el ABC. En pacientespediátricos con trasplante renal, el área bajo lacurva de 4 horas (ABC0-4h), con muestras predo-sis, a los 75´, y a las 4 horas de la dosis, es unestimador adecuado del

ABC0-12 h (ABC 0-12 h = 11.8 + 3.71 * C0 h + 1.33* C75´ + 3.9 * C4 h). Encuentran que hay mayorincidencia de rechazo con valores de ABC < 30mg*h/mL y menor incidencia con valores hasta60 mg*h/mL, aunque el límite superior está peordefinido. Este mismo grupo encuentra que elmodelo basado en el área bajo la curva de 2 horas(ABC 0-2 h) con concentraciones predosis, a los 40´y a las 2 horas, estima el ABC de 12 h con un coe-ficiente de correlación r2 = 0.74.69

Hay gran número de estudios que han in-tentado demostrar una correlación entre el ni-vel predosis y la ausencia de rechazo o la pre-sencia de toxicidad, sobre todo en pacientes contrasplante cardiaco o renal, pero no hay un acu-erdo definitivo. El grupo de Oellerich66 paratrasplante renal pediatrico aconseja un rangoterapéutico predosis de 1y:– 3.5 mg/mL paraevitar el rechazo y en el estudio de Krumme70

en trasplante renal de adultos se mantienen losniveles entre 1-3 mg/mL para asegurar la máxi-ma eficacia. Otros autores proponen rangos te-rapéuticos algo más elevados, entre 2 y 5 mg/mL, aunque todavía no hay un documento deconsenso sobre este tema.


El método de referencia para la determinaci-ón de ácido micofenólico y sus metabolitos es lacromatografía líquida de alta resolución (HPLC)en fase reversa. Con este método medimos ácidomicofenólico, su derivado glucurónido MPAG, elderivado glucósido o metabolito M1, y el acil glu-curónido o M2 por separado.65 Un reciente estu-dio de comparación de HPLC con HPLC-MS(HPLC asociada a espectrometría de masas), mu-estra un excelente acuerdo entre las dos técnicas.71

Hay un método inmunológico, el enzimoin-munoensayo (EMIT) desarrollado por Dade-Behring, Inc., que permite ser automatizado endiversos autoanalizadores. Con esta técnica me-dimos la concentración de ácido micofenólico ydel metabolito farmacológicamente activo, M2, quecruza con el anticuerpo utilizado en el ensayo. Noson farmacológicamente activos y no cruzan conel anticuerpo, los metabolitos MPAG, M1 y M3. Lamedida del ácido micofenólico por EMIT es un30-35% mayor que cuando de realiza por HPLC,correlacionándose este porcentaje con el cruce delmetabolito M2.72

TIPO DE MUESTRA

El plasma es la matriz de elección para medirla concentración de fármaco porque prácticamen-te todo el ácido micofenólico está en el plasma,siendo éste el medio en el que llega el fármaco alos linfocitos.64


Las concentraciones de ácido micofenólico enlas muestras de plasma permanecen estables has-ta 8 horas a temperatura ambiente, 4 días a 4ºC, yal menos 11 meses a –20ºC.64

Si hay que enviar las muestras a otro centro,hay que mandarlas refrigeradas porque el meta-bolito MPAG puede hidrolizarse dando ácido mi-cofenólico y aumentarían los niveles.73


Hasta el momento, el área bajo la curva (ABC)del ácido micofenólico tiene mayor valor predic-tivo para el rechazo que el nivel predosis, por loque el horario de las extracciones dependen de

620

que queramos un ABC de 12 horas, un ABC limi-tada, o un nivel predosis.

El nivel predosis es la forma más útil de moni-torizar en la práctica clínica diaria. En este caso esimportante que el paciente esté en ayunas cuan-do se realice la extracción, antes de la dosis de lamañana, porque hay circulación enterohepáticadel metabolito MPAG y posterior reabsorción delácido micofenólico lo que influiría en el nivel val-le.64


Para los laboratorios que midan concentracio-nes de ácido micofenólico, es importante partici-par en un programa de control de calidad exter-no que va a evaluar nuestros indicadores decalidad del proceso analítico, mediante el envíomensual de muestras de concentración descono-cida. Uno de los programas que ya está en funci-onamiento es el International Mycophenolic AcidProficiency Testing Scheme, (Dr. Holt, St George’sHospital Medical School, London).

Para nuestro control interno, admitiremos unaimprecisión interdía (%CV) sobre el rango demedida de decisión clínica de 5- 10%, y una im-precisión intradía < 5%.63

RANGO TERAPÉUTICO

No hay un rango terapéutico definido aún,tanto para el ABC0-12 h, como para la Cmax o el ni-vel predosis. Sin embargo las últimas publicacio-nes recomiendan ABC0-12 h > 30 o 40 mg*h/mLpara tener la máxima eficacia en evitar el rechazo,y niveles predosis > 1 o 2 mg/mL para que el fár-maco sea eficaz. Hay menor definición en la reco-mendación respecto a los niveles que producentoxicidad.

FRECUENCIA DE MONITORIZACIÓN

En el primer mes postrasplante es cuando haymayor variabilidad farmacocinética y cuando sedebe monitorizar con más frecuencia para ver laevolución del nivel antes de ajustar las dosis.

Cuando haya un cambio brusco de nivel enun espacio corto de tiempo, se debe confirmar conotra muestra antes de realizar ninguna modifica-ción de dosis, ya que debemos tener en cuenta la

circulación enterohepática del ácido micofenóli-co que puede influir en el nivel.


Hay un escaso número de interacciones des-critas hasta el momento,52,74 algunas de ellas con-tradictorias. A continuación pasamos a enumerardiversas interacciones descritas con la absorción,unión a proteinas y circulación enterohepática deácido micofenólico, así como la interacción de al-gunos fármacos con el nivel de MPAG.

• La absorción de mofetil micofenolato estádisminuida cuando se administra colestira-mina o antiácidos que contengan magnesioo aluminio.

• El salicilato y los niveles elevados de MPAGpueden desplazar al ácido micofenólico desu unión con la albúmina por lo que puedehaber mayor efecto inmunosupresor.5

• Algunos antibióticos pueden inhibir el pasode MPAG a ácido micofenólico que realizanlas bacterias intestinales, por lo que los ni-veles de ácido micofenólico estarían másbajos al no haber circulación enterohepáti-ca.

• Fármacos que se eliminan por vía renal comoaciclovir y ganciclovir pueden aumentar losniveles de MPAG debido a su competiciónpor la secreción tubular renal, aumentandolos niveles del ácido micofenólico libre.

• Cuando el ácido micofenólico se asocia atacrolimus, no varían los niveles de tacroli-mus, pero aumenta el área bajo la curva(ABC) del ácido micofenólico al inicio deltrasplante renal (de 1 a 3 meses).57,58

RAPAMICINA (SIROLIMUS)

FARMACOCINÉTICA

La importancia que puede tener la rapamici-na en el futuro se va a deber a su potencial siner-gismo con otros inmunosupresores, principalmen-te con la ciclosporina. Estos fármacos actúan enpasos sucesivos en la inhibición del ciclo celularde los linfocitos, la ciclosporina disminuyendo laproducción de citoquinas y la rapamicina inhibi-endo la acción de dichas citoquinas. Es un fárma-

621

co que está actualmente en ensayo clínico en faseIII en pacientes con trasplante renal.

La rapamicina tiene una composición quími-ca semejante al tacrolimus. Es un antibiótico ma-crólido (Fig. 49.6) con actividad inmunosupreso-ra, en estudios in vitro, 100 veces mayor que laciclosporina.

Se absorbe rápidamente en el tracto gastroin-testinal, alcanzando la Cmax en 1 hora. Su biodis-ponibilidad es de un 15% y la semivida de elimi-nación (t1/2) de 62.5 ± 16.2 horas.

La distribución de la rapamicina en la sangretotal es: 95% unida a hematíes, 1% unida a leuco-citos, 1% a granulocitos, y un 3% en plasma, uni-do a la fracción no lipoproteica. La distribuciónno es dependiente de la temperatura o de la con-centración. La fracción libre en el plasma es un2%.

La rapamicina es metabolizada por el grupode isoenzimas del Citocromo P450 3A de los mi-crosomas hepáticos e intestinales al menos a 7metabolitos. Estos serían 41-O-demetil-rapamici-na, 7-O-demetil-rapamicina, 11-OH-rapamicina,metabolitos di, tri y tetrahidroxilados, así comoun producto de la hidrólisis del 24-OH ester. En

las muestras de sangre de los niveles valle, la pre-sencia de metabolitos es de un 56 ± 9%. Los me-tabolitos muestran menos de un 10% de activi-dad inmunosupresora.75

Cuando la rapamicina se administra conjun-tamente con ciclosporina, se debe administrar 4horas después. Si se administran al mismo tiem-po la ciclosporina aumenta la biodisponibilidadde la rapamicina, dando lugar a un aumento delABC 0-12 h, de la Cmax y del nivel valle, así como auna disminución del tmax.76

MONITORIZACION

Generalidades

Se ha encontrado una gran correlación entreel área bajo la curva (ABC 0-12 h) y los niveles valleen el estado de equilibrio, por lo que la monitori-zación en el valle del intervalo de dosificación esuna forma adecuada de individualizar la dosis.75

También hay estudios sobre las estrategias demuestreo limitado cuando se quiere calcular elABC, ya que es un fármaco con una alta variabili-dad interindividual y en ocasiones es necesariosaber la exposición al fármaco del paciente.77

Fig. 49.6 — Estructura química de la rapamicina (sirolimus)

622


Se han descrito métodos de determinación derapamicina y sus metabolitos por cromatografíalíquida de alta resolución (HPLC)78 y HPLC-MS(espectrometría de masas), con una sensibilidadde 0.25 ng/mL y linealidad hasta 100 y 250 ng/mLrespectivamente.

También se ha desarrollado una técnica de ra-dioreceptor para medir la actividad de la rapami-cina y sus metabolitos, así como un ensayo far-macodinámico que mide la actividad quinasa dela proteína p70S6k, involucrada en la acción de esteinmunosupresor.75

Se está intentando desarrollar un inmunoen-sayo para determinar rapamicina, pero todavía noestá comercializado.

TIPO DE MUESTRA

La sangre total es la matriz recomendada porla alta unión de la rapamicina a los hematíes.

ESTABILIDAD DE LA MUESTRA

La rapamicina en sangre total es estable 14 díasa 4ºC y hasta 3 meses congelada a — 40ºC. Si sealmacena más tiempo la rapamicina se convierteen un isómero de cadena abierta, la seco-rapami-cina.75


El nivel antes de la dosis de la mañana es laforma más habitual de monitorizar, aunque si seutilizan estrategias de muestreo limitado habrá queextraer a los distintos tiempos que se recomien-den después de tomar la dosis. 77


Los métodos actualmente validados tienenimprecisiones menores de un 12% en el coefici-

ente de variación interdía del control interno. Hayque participar en un programa de control de cali-dad externo como el resto de los inmunosupreso-res.

RANGO TERAPÉUTICO

Como resultado de los estudios realizados porel grupo Europeo de estudio de sirolimus en tras-plante renal, se observó que niveles valle de 10 a20 ng/mL eran adecuados para evitar toxicidad enlos pacientes.79


Hasta ahora la pauta de la monitorización esla que corresponde a los ensayos clínicos que sehan realizado en pacientes con trasplante renal.Se determinan los niveles de rapamicina cada 3días mientras el paciente se encuentre ingresado,después las determinaciones se realizan mensual-mente hasta el año de tratamiento, y a partir deeste momento cada 3 meses siempre que el paci-ente esté estable.


En la Tabla 49.9 se relacionan los fármacos quehasta el momento han mostrado interacciones far-macocinéticas con la rapamicina. Al compartir lavía metabólica con ciclosporina y tacrolimus, esprobable que las interacciones sean similares.

BIBLIOGRAFÍA

1. Hutchinson IV, Bagnall P, Bryce B, Pufong P, Geraghty P,Brogan I. Differences in the mode of action of cyclosporineand FK506. Transplant Proc 1998;30:959-60.

2. Kahan BD. Cyclosporine: A revolution in transplantation.Transplant Proc 1999;31(Suppl): 14S-15S.

3. Spencer CM, Goa KL, Gillis JC. Tacrolimus: An update of itspharmacology and clinical efficacy in the management oforgan transplantation. Drugs 1997;54:925-75.

623

4. Ramson JT. The mechanism of action of mycophenolate mo-fetil. Ther Drug Monit 1995;17:681-4.

5. Sievers TM, Rossi SJ, Ghobrial RM, Arriola E, Nishimura P,Kawano M, et al. Mycophenolate Mofetil. Pharmacotherapy1997;17:1178-97.

6. Morris RE. New small molecule immunosuppressants for trans-plantation: review of essential concepts. J Heart Lung Trans-plant 1993;12:S275-86.

7. Sehgal SN. Rapamuneâ (RAPA, rapamycin, sirolimus): Me-chanism of action immunosuppressive effect results from blo-ckade of signal transduction and inhibition of cell cycleprogression. Clin Biochem 1998;31:335-40.

8. Kelly PA, Gruber SA, Behbod F. Sirolimus, a new, potent im-munosuppressive agent. Pharmacotherapy 1997;17:1148-56.

9. Noble S and Markham A. Cyclosporin. A review of the phar-macokinetic properties, clinical efficacy and tolerability of amicroemulsion-based formulation (Neoral). Drugs. 1995;50:924-41.

10. Freeman D, Grant D, Levy G. Pharmacokinetics of a new oralformulation of cyclosporine in liver transplant recipients. TherDrug Monit 1995; 17:213-16.

11. Oellerich M, Armstrong VW, Schütz E, and Shaw L. Thera-peutic drug monitoring of Cyclosporine and Tacrolimus. ClinBiochem 1998;31:309-16.

12. Felipe C, Villafruela JJ, Rengel M. Monitorización deciclosporina:Documento de consenso ONT-SEN. Nefrología1992;XII:223-30.

13. Oellerich M, Armstrong VW, Kahan B, Shaw L, Holt DW,Yatscoff R, et al. Lake Louise consensus conference on cyclos-porine monitoring in organ transplantation: Report of theconsensus panel. Ther Drug Monit 1995,17:642-54.

14. Savoldi S, Maiorca R, Maderna R. Low intrapatient variabilityof blood cyclosporine levels is correlated with excellent graftsurvival. Transplant Proc 1997;29:288-9.

15. Kahan BD, Dunn F, Fitts C, Van Buren D. Reduced inter- andintrasubjet variability in cyclosporine pharmacokinetics in re-nal transplant recipients treated with a microemulsion for-mulation in conjunction with fasting, low-fat meals, orhigh-fat meals. Transplantation. 1995;59:505-11.

16. Keown P, Landsberg D, Halloran P. A randomized, prospecti-ve multicenter pharmaco-epidemiologic study of cyclospori-ne microemulsion in stable renal graft recipients. Report ofthe Canadian Neoral Renal Transplantation Study Group.Transplantation 1996;62:1744-52.

17. Keown P, Kahan BD, Johnston A, Levy G, Dunn SP, Cittero F,et al. Optimization of cyclosporine therapy with new thera-peutic drug monitoring strategies: Report from the internati-onal Neoral TDM advisory consensus meeting (Vancouver,November 1997). Transplant Proc 1998;30: 1645-9.

18. Marsch CL. Abbreviated pharmacokinetic profiles in area-under-the-curve monitoring of cyclosporine therapy in thenovo renal transplant patients treated with Sandimmune orNeoral. Neoral study group. Ther Drug Monit 1999;21: 27-34.

19. Grant D, Kneteman N, Tchervenkov J, Roy A, Murphy G, TanA, et al. Peak cyclosporine levels (Cmax) correlate with freedomfrom liver graft rejection. Transplantation 1999;67:1133-7.

20. Levy GA. Relationship of pharmacokinetics to clinical outco-mes. Transplant Proc 1999;31:1654-8.

21. Schütz E, Svinarov D, Shipkova M, Niedmann P_D, Arms-trong VW, Wieland E, et al. Cyclosporine whole blood immu-noassays (AxSYM, CEDIA, and Emit): a critical overview ofperformance characteristics and comparison with HPLC. ClinChem 1998;44:2158-64.

22. Steimer W. Perfomance and specificity of monoclonal immu-noassays for cyclosporine monitoring: how specific is speci-fic?. Clin Chem 1999; 45:371-81.

23. Sabaté I. Interacciones de fármacos con la ciclosporina. Docu-mento de la Sociedad Española de Química Clínica. QuímicaClínica. 2000. En prensa.

24. Perico N, Remuzzi G. Prevention of transplant rejection. Cur-rent treatment guidelines for future developments. Drugs1997;54:533-70.

25. Venkataramanan R, Swaminathan A, Prasad T, Jain A, Zucker-man S, Warty V et al. Clinical pharmacokinetics of tacrolimus.Clin Pharmacokinet 1995;29:404-30.

26. Jusko W, Piekoszewski W, Klintmalm G, Shaefer M, Hebert M,Piergies A. Pharmacokinetics of tacrolimus in liver transplantpatients. Clin Pharmacol Ther 1995;57:281-90.

27. Hauser I, Koziolek M, Hopfer U, Thévenod F. Therapeuticconcentrations of cyclosporine A, but not FK506, increse P-glycoprotein expression in endothelial and renal tubule cells.Kidney Int 1998;54:1139-49.

28. Kelly P, Buckart G, Venkataramanan R. Tacrolimus: A newimmunosuppressive agent. Am J Health-Syst Pharm1995;52:1521-35.

29. Christiaans M, van Duijnhoven E, Beysens T, Undre N, SchäferA, van Hoof J. Effect of breakfast on the oral bioavailability oftacrolimus and changes in pharmacokinetics at different ti-mes posttransplant in renal transplant recipients. TransplantProc 1998;30:1271-3.

30. Iwasaki K, Miyazaki Y, Teramura Y, Kawamura A, Tozuka Z,Hata T, et al. Binding of tacrolimus (FK506) with human plas-ma proteins re-evaluation and effect of mycophenolic acid.Res Commun Mol Pathol Pharmacol 1996;94:251-7.

31. Nagase K, Iwasaki K, Nozaki K, Noda K. Distribution andprotein binding of FK506, a potent immunosuppressive ma-crolide lactone, in human blood and its uptake by erythro-cytes. J Pharm Pharmacol 1994;46:113-7.

32. Ihara H, Shinkuma D, Ichikawa Y, Nojima M, Nagano S, Iko-ma F. Intra and interindividual variation in the pharmacoki-netics of tacrolimus (FK506) in kidney transplant recipients,importance of trough level as a practical indicator. Int J Urol1995;2:151-5.

33. Kershner RP, Fitzsimmons WE. Relationship of FK506 wholeblood concentrations and efficacy and toxicity after liver andkidney transplantation. Transplantation 1996;62:920-6.

34. Wallemacq PE. Recent developments with immunosuppres-sant macrolides:tacrolimus and sirolimus. Exp Opin InvestDrugs 1996;5:225-38.

35. Tsunoda SM, Aweeka FT. The use of therapeutic drug moni-toring to optimise immunosuppressive therapy. Clin Phar-macokinet 1996;30:107-40.

36. Trull AK. Therapeutic monitoring of tacrolimus. Ann ClinBiochem 1998;35:167-80.

37. MacFarlane G, Scheller D, Ersfeld D, Jensen T, Jevans A, WongPY et al. A simplified whole blood ELISA (Protrac II) fortacrolimus (FK 506) using a proteolytic extraction in place oforganic solvents. Ther Drug Monit 1996;18:698-705.

38. Tredger JM, Gilkes CD, Gonde CE. Therapeutic monitoringof tacrolimus (FK 506) with the first and second generationmicroparticle enzyme immunoassays:perfomance and resultsin four patients populations. Ther Drug Monit 1998;20:266-75.

39. Cao TZ, Jevans A, Brown G,Linder MW, Valdés R. Discrepan-cies between tacrolimus concentrations measured using theMEIA and ELISA methods are due to differences in drugrecovery. Clin Chem 1998;44:A87.

40. Iwasaki K, Shiraga T, Matsuda H. Further metabolism of FK506 (Tacrolimus). Identification and biological activities ofmetabolites oxidised at multiple sites of FK 506. Drug MetabDispos 1995;23:28-34.

41. Cogill JL, Taylor PJ, Westley IS, Morris RG, Lynch SV andJohnson AG. Evaluation of the tacrolimus II microparticle

624

enzyme immunoassay (MEIA II) in liver and renal transplantrecipients. Clin Chem 1998;44:1942-6.

42. Armstrong VW, Schuetz E, Zhang Q, Groothuisen S, ScholzC, Andreeva M, et al. Pentamer formation assay for measure-ment of tacrolimus and its active metabolites: comparisonwith liquid chromatography- tandem mass spectrometry andmicroparticle enzyme-linked immunoassay (MEIA II). ClinChem 1998;44:2516-23.

43. Alak AM. Measurement of tacrolimus (FK 506) and its meta-bolites: A review of assay development and application intherapeutic monitoring and pharmacokinetic studies. TherDrug Monit 1997;19:338-51.

44. Jusko WJ, Thomson AW, Fung J, McMaster P, Wong SH, Zyl-ber-Katz E, et al. Consensus document:Therapeutic drugmonitoring of tacrolimus (FK506). Ther Drug Monit1995;17:606-14.

45. Firdaous Y, Hassoun A, Otte J-B, Reding R, de Clety SC, Wal-lemacq PE. Pediatric intravenous FK506. How much are wereally infusing?. Transplantation 1994,57:1821-2.

46. Freeman DJ, Stawecki M, Howson B. Stability of FK506 inwhole blood samples. Ther Drug Monit 1995;17:266-7.

47. Guia para laboratorios que realizan análisis clínicos. G-ENAC-06. Rev 1 Julio 1998

48. Busuttil R, Klintmalm G, Lake J, Miller C, Porayko M. Generalguidelines for the use of tacrolimus in adult liver transplantpatients. Transplantation 1996; 61:845-9.

49. Christians U, Schmidt G, Bader A. Identification of drugsinhibiting the in vitro metabolism of tacrolimus by humanliver microsomes. Br J Clin Pharmacol 1996;41:187-90.

50. Lampen A, Christians U, Guengerich FP et al. Metabolism ofthe immunosuppressant tacrolimus in the small intestine:cytochrome P450, drug interactions, and interindividual vari-ability. Drug Metab Dispos 1995;23:1315-24.

51. Lake KD, Canafax DM. Important interactions of drugs withimmunosuppressive agents used in transplant recipients. JAntimicrob Chemother 1995;36:11-22.

52. Mignat C. Clinically significant drug interactions with newimmunosuppressive agents. Drug Saf 1997;16:267-8.

53. Paterson D and Singh N. Interactions between tacrolimusand antimicrobial agents. Clin Infect Dis 1997;25:1430-40.

54. Seifeldin R. Drug interactions in transplantation. Clin Ther1995;17:1043-61.

55. Herzig K, Johson DW. Marked elevation of blood cyclosporinand tacrolimus levels due to concurrent metronidazole thera-py. Nephol Dial Transplant 1999; 14:521-3.

56. Sheikh-AM, Wolf-DC, Lebovics-E, Goldberg-R, Horowitz-HW. Concomitant human immunodeficiency virus prote-ase inhibitor therapy markedly reduces tacrolimusmetabolism and increases blood levels. Transplantation 1999;68: 307-9.

57. Undre N, van Hoof J, Christiaans M, Vanrenterghem Y, Don-ck J, Heeman U et al. Pharmacokinetics of FK 506 and myco-phenolic acid after the administration of a FK 506 basedregimen in combination with mycophenolate mofetil in kyd-ney transplantation. Transplant Proc 1998; 30:1299-302.

58. Zucker K, Tsaraoucha A, Olson L, Esquenazi V, Tzakis A, MillerJ. Evidence that tacrolimus augments the bioavailability ofmycophenolate mofetil through the inhibition of mycophe-nolic acid glucuronidation. Ther Drug Monit 1999; 21:35-43.

59. Fulton B, Markham A. Mycophenolate Mofetil. A review of itspharmacodynamic and pharmacokinetic properties and cli-nical efficacy in renal transplantation. Drugs 1996;51:278-98.

60. Jain A, Hamad I, Zuckerman S, Zhang S, Warty V, Fung J et al.Effect of T-tube clamping on the pharmacokinetics of myco-phenolic acid in liver transplant patients on oral therapy of myco-phenolate mofetil. Liver Transplant and Surg 1999;5:101-6.

61. Bullingham R, Shah J, Goldblum R, Schiff M, Effects of foodand antiacid on the pharmacokinetics of single dosis of myco-phenolate mofetil in rheumatoid arthritis. Br J Clin Pharma-col 1996;41:513-6.

62. Bullingham R, Nicholls A, Hale M. Pharmacokinetics of myco-phenolate mofetil (RS61443): a short review. Transplant Proc1996;28:925-9.

63. Shaw L, Korecka M, Aradhye R, Grossman R, Barker C, Naji A.Scientific principles of mycophenolic acid and therapeuticdrug monitoring. Transplant Proc 1998;30:2234-6.

64. Shaw LM, Nicholls A, Hale M, Armstrong VW, Oellerich M,Yatscoff R, et al. Therapeutic monitoring of mycophenolicacid. A consensus panel report. Clin Biochem 1998;31:317-22.

65. Shipkova M, Armstrong VW, Wieland E, Niedmann PD,Schütz E, Brenner.Weiß G, et al. Identification of glucosideand carboxyl-linked glucuronide conjugates of mycopheno-lic acid in plasma of transplant recipients treated with myco-phenolate mofetil. Br J Pharmacol 1999:126:1075-82.

66. Hale M, Nicholls A, Bullingham R, Hené R, Hoitsma A, Squi-fflet J-P, et al. The pharmacokinetic-pharmacodynamic relati-onship for mycophenolate mofetil in renal transplantation.Clin Pharmacol Ther 1998;64:672-83.

67. Nicholls AJ. Opportunities for therapeutic monitoring ofmycophenolate mofetil dose in renal transplantation sugges-ted by the pharmacokinetic/pharmacodynamic relationshipfor mycophenolic acid and suppresion of rejection. Clin Bio-chem 1998;31:329-33.

68. Weber LT, Schütz E, Lamersdorf T, Shipkova M, NiedmannPD, Oellerich M, et al. Therapeutic drug monitoring of totaland free mycophenolic acid (MPA) and limited samplingstrategy for determination of MPA-AUC in paediatric renaltransplant recipients. Nephrol Dial Transplant 1999;14(Sup-pl):34-5.

69. Schütz E, Armstrong VW, Shipkova M, Weber L, NiedmannPD, Lammersdorf T, et al. Limited sampling strategy for thedetermination of mycophenolic acid area under the curve inpediatric kidney recipients. Transplant Proc 1998;30:1182-4.

70. Krumme B, Wollenberg K, Kriste G, Schollmeyer P. Drugmonitoring of mycophenolic acid in the early period afterrenal transplantation. Transplant Proc 1998;30:1773-4.

71. Shaw LM, Korecka M, Van Breeman R, Nowak I, BraymanKL. Analysis, pharmacokinetics and therapeutic drug moni-toring of mycophenolic acid. Clin Biochem 1998;31:323-8.

72. Shipkova M, Schütz E, Armstrong P, Niedmann E, WielandE, and Oellerich M. Overestimation of mycophenolic acid byEMIT correlates with MPA metabolite. Transplant Proc.1999;31:1131-7.

73. Shipkova M, Armstrong VW, Schneider T, Niedmann PD,Schütz E, Wieland E et al. Stability of mycophenolic acid andmycophenolic acid glucuronide in human plasma. Clin Chem1999;45:127-9.

74. Trotter JF. Drugs that interact with immunosuppressive agents.Seminars in Gastrointestinal disease. 1998;9:147-53.

75. Trepanier DJ, Gallant H, Legatt DF, Yatscoff RW. Rapamycin:Distribution, pharmacokinetics and therapeutic range inveti-gations: An update. Clin Biochem 1998:31:345-51.

76. Kaplan B, Meier-Kriesche H-U, Napoli K, Kahan B. The effectsof relative timing of sirolimus and cyclosporine microemulsi-on formulation coadministration on the pharmacokinetics ofeach agent. Clin Pharmacol Ther 1998;63:48-53.

77. Kaplan B, Meier-Kriesche H-U, Napoli K, Kahan B. A limitedsampling strategy for estimating sirolimus area-under-the con-centration-curve. Clin Chem 1997;43:539-40.

78. Napoli K, Kahan B. Routine clinical monitoring of sirolimus(rapamycin) whole-blood concentrations by HPLC with ul-traviolet detection. Clin Chem 1996;42:1943-8.

monitorizaciÓn de fÁrmacos inmunosupresores. … · objetivo prioritario del tratamiento con los...

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