molekularna genetika v medicini
TRANSCRIPT
![Page 1: Molekularna genetika v medicini](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022082210/58888a681a28ab99548bffb0/html5/thumbnails/1.jpg)
Molekularna genetika v mediciniUniverzitetni podiplomski študij BIOMEDICINA
Literatura:
P.D. Turnpenny, S. Ellard: EMERY’S ELEMENTS OF MEDICAL GENETICS, 12th edition (Elsevier Limited, 2005).
Thompson & Thompson: GENETICS IN MEDICINE, 6th edition (Saunders, 2004)
![Page 2: Molekularna genetika v medicini](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022082210/58888a681a28ab99548bffb0/html5/thumbnails/2.jpg)
1. Uvod v kromosomske abnormalnosti
2. Mendlovo dedovanje in monogenske bolezni
3. Kvantitativna in populacijska genetika Hardy-Weinbergovo ravnovesje
4. Poligenska bolenja
![Page 3: Molekularna genetika v medicini](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022082210/58888a681a28ab99548bffb0/html5/thumbnails/3.jpg)
GREGOR MENDEL
Odkritje 1865, priznanje 1900
![Page 4: Molekularna genetika v medicini](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022082210/58888a681a28ab99548bffb0/html5/thumbnails/4.jpg)
MOLEKULARNA MEDICINSKA GENETIKA
-vloga genetskih faktorjev pri pojavnosti obolenj pri človeku;
-razvite države manj prehranskih in infekcijskih obolenj, večpozornosti genetskim fatorjem;
-tudi kompleksa obolenja (bolezni srca in ožilja, diabetes mellitus, hipertenzija, psihoze, etc.), imajo genetsko komponento;
-Več kot 1500 identificiranih kromosomskih lokusov z mutacijami, značilnimi za obolenja (2003)
-OMIM – Online Inheritance in Man
![Page 5: Molekularna genetika v medicini](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022082210/58888a681a28ab99548bffb0/html5/thumbnails/5.jpg)
Orodja:
•študije dedovanja bolezni znotraj družin in populacije,
•mapiranje bolezenskih genov na precizne kromosomske lokuse,
•analiza molekularnih mehanizmov, po katerih mutacije v genih povzročajo bolezenski fenotip,
•diagnosticiranje, zdravljenje,
• genetsko svetovanje.
MEDICINSKA GENETIKA:
-preprečevanje in izogibanje boleznim,
-napotki za boljšo, pacientu prilagojeno osebno terapijo (personalized medicine).
![Page 6: Molekularna genetika v medicini](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022082210/58888a681a28ab99548bffb0/html5/thumbnails/6.jpg)
Biološkispol
starosthormonski status
Okoljskihrana
prehranski dodatkizdravila, ksenobiotiki
Genetskiraznolikost
genoma:SNP (enojni nukleotidni
polimorfizmi), CNV (variacija števila kopij)
drug effect
VS
monozygotic dizygotic
DEJAVNIKI, KI VPLIVAJO NA OBOLENJA
EpigenetskiImprinting
Utišanje, itd.
![Page 7: Molekularna genetika v medicini](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022082210/58888a681a28ab99548bffb0/html5/thumbnails/7.jpg)
U. Meyer, SBD meeting, Lipica, September 2005
![Page 8: Molekularna genetika v medicini](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022082210/58888a681a28ab99548bffb0/html5/thumbnails/8.jpg)
Assumption: Common diseases are caused by common genetic variants.
Evidence for this assumption is poor.
Majority of common diseases are caused by a complex combination of multiple genetic and environmental factors.
SIMPLE MINDS – COMPLEX TRAITS
U. Meyer, SBD meeting, Lipica, September 2005
![Page 9: Molekularna genetika v medicini](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022082210/58888a681a28ab99548bffb0/html5/thumbnails/9.jpg)
Single-gene mutations are rare diseases (Mendelian inheritance)
Usually related to rare inherited diseases (high penetrance)Disorders of pediatric age range; less than 10% manifest in puberty, only 1% after the end of reproductive period.
Examples:
Cystic fibrosis (CFTR gene)Inheritance: autosomal recessiveLocation: chromosome 7 (7q31)Mutation: deletion of 3 bp at codon 508 accounts for 70 % of mutations
Huntington disease:Inheritance: autosomal dominantLocation: chromosome 4 (4p16.3)Mutation: cytosine/adenine/guanine repeats >35 times
Genomics 64/01
![Page 10: Molekularna genetika v medicini](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022082210/58888a681a28ab99548bffb0/html5/thumbnails/10.jpg)
Polygenic diseases: Schizophrenia
Gene Locus Population Replication
NRG1 Neuregulin 8p12-p21 Icelandic Yes
Yes
G72 (?) 13q34 French Canadian, Russian
Yes, withinstudy
DAAO D-aminoacidoxidase
12q24 French Canadian No
RGS4 Regulator of G-protein signaling 4
1q21-22 USA x 2, Indian Yes
COMT Catechol-0-methyl-transferase
22q11 USA, Israel, Chinese
Yes
PRODH Prolinedehydrogenase
22q11 USA Failed
DTNBP1 Dysbindin 6p22 Irish
Lancet 361:417 ( 2003 )
![Page 11: Molekularna genetika v medicini](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022082210/58888a681a28ab99548bffb0/html5/thumbnails/11.jpg)
DIVERSITY OF THE HUMAN GENOME
The DNA of modern humans contains a record of travels and encounters of our ancestors.
The genotypes of people living today are the result of:
• Ancient human migrations• The continuous appearance of new mutations• Selection by climate and infection for genetic alleles that
conferred a survival advantage• Mating patterns determined by cultural norms.
U. Meyer, SBD meeting, Lipica, September 2005
![Page 12: Molekularna genetika v medicini](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022082210/58888a681a28ab99548bffb0/html5/thumbnails/12.jpg)
VRSTE GENETSKIH OBOLENJ:
-Kromosomske nepravilnosti
-Monogenska obolenja
-Poligenska (večfaktorska) obolenja
-Okvare somatskih (tkivnih celic)
· zaostalost v rasti in duševnem razvoju, druge patološkespremembe. 15% splavov, 50% neuspešnih oploditev
· se dedujejo po Mendlovih zakonihpoznanih več kot 10 000 obolenj
· mnogo kroničnih obolenj z dobro opisanimi fenotipi vendar brez dokončno poznane povezave z genotipom (Diabetes mellitus, hipertenzije, bolezni srca in ožilja, shizofrenija, ipd.)
•· različne vrste raka
![Page 13: Molekularna genetika v medicini](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022082210/58888a681a28ab99548bffb0/html5/thumbnails/13.jpg)
Približno 3% rojenih otrok ima signifikantne genetske okvare, ko vodijo v bolezen in/ali zgodno smrt.
Genetska komponenta in smrtnost otrok v UK:
Genetska komponenta in smrtnost otrok v UKVZROK SMRTI Newcastle (%) London (%)
kromosmska abnormalnost 2,5 12,0monogenska okvara 8,5poligenske okvare 31,0 25,5
negenetsko-neznano 58,0 62,5
SKUPAJ smrti 1041 200
![Page 14: Molekularna genetika v medicini](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022082210/58888a681a28ab99548bffb0/html5/thumbnails/14.jpg)
IZRAŽANJE GLAVNIH VRST GENETSKIH OBOLENJ GLEDE NA STAROST
![Page 15: Molekularna genetika v medicini](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022082210/58888a681a28ab99548bffb0/html5/thumbnails/15.jpg)
Starejša kot je oocita, bolj verjetno bo prišlo do napake v razporeditvi kromosomov med mejozo, verjetno zaradi okvar
v delitvenem vretenu.
Science 296, 2164-2166, 2002
Kromosomske nepravilnosti
![Page 16: Molekularna genetika v medicini](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022082210/58888a681a28ab99548bffb0/html5/thumbnails/16.jpg)
![Page 17: Molekularna genetika v medicini](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022082210/58888a681a28ab99548bffb0/html5/thumbnails/17.jpg)
Pravilna mejozaPari homolognih kromosomov se
enakomerno razporedijo po gametah
Nepravilna mejozaPari homolognih kromosomov se
ne razporedijo enakomerno - aneuploidija
Science 296, 2164-2166, 2002
![Page 18: Molekularna genetika v medicini](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022082210/58888a681a28ab99548bffb0/html5/thumbnails/18.jpg)
![Page 19: Molekularna genetika v medicini](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022082210/58888a681a28ab99548bffb0/html5/thumbnails/19.jpg)
Primer trisomije kromosoma 18 – Edwards-ov sindrom
Science 296, 2164-2166, 2002
![Page 20: Molekularna genetika v medicini](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022082210/58888a681a28ab99548bffb0/html5/thumbnails/20.jpg)
Trisomija kromosoma 21 – Downov sindrom
![Page 21: Molekularna genetika v medicini](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022082210/58888a681a28ab99548bffb0/html5/thumbnails/21.jpg)
Kromosomske nepravilnosti – izmenjava dednine
![Page 22: Molekularna genetika v medicini](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022082210/58888a681a28ab99548bffb0/html5/thumbnails/22.jpg)
MENDLOVO DEDOVANJE
![Page 23: Molekularna genetika v medicini](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022082210/58888a681a28ab99548bffb0/html5/thumbnails/23.jpg)
Kromosomska teorija dednosti v skladu z Mendlovimi spoznanji
![Page 24: Molekularna genetika v medicini](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022082210/58888a681a28ab99548bffb0/html5/thumbnails/24.jpg)
MONOGENSKA OBOLENJA
-okvara v enem samem genu povzroči bolezenski
-se dedujejo po Mendlovih zakonih
fenotip (en lokus je hkrati nujen in zadosten)
Mendlovi zakoni:
1. Zakon uniformnosti (enakosti).
2. Zakon segregacije (izločitve), (1865 – geni se ločijo med mejozo in se prenesejo v naslednjo generacijo kot neodvisne enote)
3. Zakon neodvisnega razvrščanja.
![Page 25: Molekularna genetika v medicini](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022082210/58888a681a28ab99548bffb0/html5/thumbnails/25.jpg)
1. Zakon uniformnosti (enakosti). Če križamo dvahomozigota, ki imata različne alele, potem so vsi potomcigeneracije F1 enaki in heterozigotni. To pomeni, da se lastnosti ne križajo in da se lahko določena lastnost spetpojavi v eni prihodnjih generacij.
2. Zakon segregacije (izločitve). Vsak individuumvsebuje dva gena za določeno lastnost, vendar se ob pravilni mejozi le eden od njiju prenese v naslednjogeneracijo.
3. Zakon neodvisnega razvrščanja. Predstavnikirazličnih genskih parov segregirajo (se razporedijo) k potomcem neodvisno drug od drugega. Ta zakon ne držipopolnoma, saj se fizično bližnji geni dedujejo skupaj
![Page 26: Molekularna genetika v medicini](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022082210/58888a681a28ab99548bffb0/html5/thumbnails/26.jpg)
Zakon uniformnosti Zakon segregacije
![Page 27: Molekularna genetika v medicini](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022082210/58888a681a28ab99548bffb0/html5/thumbnails/27.jpg)
GENOTIP - genetska sestava posameznika
FENOTIP - opazovano izražanje določenega gena (genov), posledicagenotipa in vpliva okolja
GENETSKI LOKUS - pozicija (lokacija, gen) na kromosomu.
ALEL - alternativna oblika gena (zaporedja DNA) na določenemgenetskem lokusu.
POLIMORFIZEM – obstoj najmanj dveh relativno pogostih alelov na enem genetskem lokusu.
HOMOZIGOT - ima dva enaka alela na določenem genetskem lokusu.
HETEROZIGOT - ima različna alela na določenem genetskem lokusu.
SESTAVLJENI HETEROZIGOT: heterogenost mutacij na bolezenskem lokusu (večina oseb z avtosomnimi recesivnimi obolenji so sestavljeni heterozigoti, razen če so starši v sorodu).
POJMI ZA RAZUMEVANJE MENDLOVE GENETIKE
![Page 28: Molekularna genetika v medicini](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022082210/58888a681a28ab99548bffb0/html5/thumbnails/28.jpg)
Primer sestavljenega heterozigota – beta talasemija
![Page 29: Molekularna genetika v medicini](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022082210/58888a681a28ab99548bffb0/html5/thumbnails/29.jpg)
PREDVIDEVANJE TVEGANJA ZA POJAVNOST GENETSKEGA OBOLENJA
Verjetnost = relativna frekvenca: število dogodkov z določenim izidom v
p = število pričakovanih dogodkov / število vseh dogodkov (0 < p <1)
Seštevanje verjetnosti – kadar se dogodki izključujejo p(rojstvo dečka) = 0.51 p(rojstvo deklice) = 0.49
∑ = 1
Osnovna prvila verjetnostnega računa omogočajo razumevanje in predvidevanje genetskih tveganj. Pravilo seštevanja – zgodi se en ali drugi dogodek. Prvilo množenja – dogodka se zgodita hkrati.
![Page 30: Molekularna genetika v medicini](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022082210/58888a681a28ab99548bffb0/html5/thumbnails/30.jpg)
Množenje verjetnosti – kadar gre za neodvisne dogodke
p(krvna sk. A) = 0.43 p(rojstvo dečka) = 0.51 p(krvna sk. B) = 0.34 p(rojstvo deklice) = 0.49
p(deček s krvno sk. A) = 0.51 x 0.43 = 0.22
VSI DOGODKI, VEZANI NA SPOL, NISO NEODVISNI !
p(barva slepota) = 0.08 p(rojstvo dečka) = 0.51 p(rojstvo deklice) = 0.49
Ali lahko izračunamo verjetnost, da bo rojena deklica barvno slepa?
![Page 31: Molekularna genetika v medicini](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022082210/58888a681a28ab99548bffb0/html5/thumbnails/31.jpg)
DEDOVANJE PO MENDLOVIH ZAKONIH:
dominantno ali recesivno
avtosomno ali vezano na spolne kromosome(X ali Y-vezano)
• avtosomno recesivno
• avtosomno dominantno
• X-vezano dominantno
• X-vezano recesivno
• Y-vezano
![Page 32: Molekularna genetika v medicini](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022082210/58888a681a28ab99548bffb0/html5/thumbnails/32.jpg)
.
moški
ženska
neprizadet
prizadet
prenašalec
krvno sorodstvostaršev
dvojčka
mrtevspolneznan
.
Simboli v rodovnikih
Generacije označimo z rimskimi številkami, posameznikeznotraj generacije (od leve proti desni) z arabskimi številkami(npr. III-5, III5)
predstavnik družine, kjer je bila genetska bolezen prepoznana(proband, propositus, proposita)
![Page 33: Molekularna genetika v medicini](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022082210/58888a681a28ab99548bffb0/html5/thumbnails/33.jpg)
![Page 34: Molekularna genetika v medicini](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022082210/58888a681a28ab99548bffb0/html5/thumbnails/34.jpg)
Avtosomno dominantno dedovanjeBolezen se izraža v heterozigotnem stanju
normaleni alel (A), okvarjeni alel (a)
prizadeti roditelj Aa
GAMETE a A
neprizadeti roditelj AA
A Aa (prizadet)
AA (normalen)
A Aa (prizadet)
AA (normalen)
PUNETT-OV KVADRAT avtosomnega dominantnega obolenja. Verjetnost, da bo potomec prizadet je 50%.
![Page 35: Molekularna genetika v medicini](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022082210/58888a681a28ab99548bffb0/html5/thumbnails/35.jpg)
Kakšna je verjetnost, da bodo trije potomci oboleli za avtosomnim dominantnim obolenjem?
p= (1/2) x (1/2) x (1/2) =
p = 1/8
![Page 36: Molekularna genetika v medicini](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022082210/58888a681a28ab99548bffb0/html5/thumbnails/36.jpg)
Avtosomna dominantna bolezen se izraža čez več generacij družine.
Primeri: porphyria variegata, polidaktilija, družinska hiperholesterolemija, dedni rak debelega črevesa, policistična bolezen ledvic, Huntingtonova bolezen, etc.
![Page 37: Molekularna genetika v medicini](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022082210/58888a681a28ab99548bffb0/html5/thumbnails/37.jpg)
Avtosomna dominantna bolezen porphyria variegataizhaja iz južne Afrike iz enega para v 17. Stoletju.
Je metabolično obolenje, kožni vodeni mehurji, občutljivost na svetlobo,prisotnot porfirinov v urinu, ki se obarva temno rumeno
![Page 38: Molekularna genetika v medicini](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022082210/58888a681a28ab99548bffb0/html5/thumbnails/38.jpg)
• prizadeti so moški in ženske v enakem obsegu
• bolezen se prenaša iz generacije v generacijo (oboleli imavsaj enega obolelega prednika)
• opažene so vse oblike prenašanja med spoloma ženska nažensko, ženska na moškega, moški na moškega in moškina žensko.
• verjetnost, da bo potomec prizadet, je 50%.
Lastnosti avtosomnega dominanega dedovanja
![Page 39: Molekularna genetika v medicini](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022082210/58888a681a28ab99548bffb0/html5/thumbnails/39.jpg)
Avtosomno recesivno dedovanjeBolezen se izraža v homozigotnem stanju
normaleni alel (A), okvarjeni alel (a)
heterozigotni
neprizadeti roditelj Aa
GAMETE A a
heterozigotni neprizadeti roditelj Aa A AA
(normalen)
Aa
(neprizadet)
a Aa
(neprizadet)
aa
(prizadet)
PUNETT-OV KVADRAT avtosomnega recesivnega obolenja. Verjetnost, da bo potomec prizadet je 25%.
![Page 40: Molekularna genetika v medicini](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022082210/58888a681a28ab99548bffb0/html5/thumbnails/40.jpg)
Avtosomna recesivna bolezen se izrazi pogosteje, če so starši v krvnem sorodstvu.
Primeri: alkaptonurija (redka), cistična fibroza (najpogostejša v zah. Evropi),Tay-Sachs-ova bolezen (gangliozidoza, askenaški Židi), anemija srpastih celic (Afro-Američani)
![Page 41: Molekularna genetika v medicini](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022082210/58888a681a28ab99548bffb0/html5/thumbnails/41.jpg)
• prizadeti so moški in ženske v enakem obsegu
• bolezen običajno prizadene družinske člane znotraj enegeneracije (bratje in sestre) in se ne izraža prej in kasneje(oboleli se rodijo navidezno zdravim staršem, ki so prikritiprenašalci bolezni)
• krvno sorodstvo staršev je dodatna indikacija zaavtosomno recesivno obolene potomcev
• verjetnost, da bo potomec prizadet je 25%.
Lastnosti avtosomnega recesivnega dedovanja
![Page 42: Molekularna genetika v medicini](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022082210/58888a681a28ab99548bffb0/html5/thumbnails/42.jpg)
a
a
aaaffected
aaaffected
a
Navidezna dominantnost –
kadar ima oboleli homozigot potomce s heterozigotom istega obolenja – verjetnost 50%!
![Page 43: Molekularna genetika v medicini](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022082210/58888a681a28ab99548bffb0/html5/thumbnails/43.jpg)
Težave pri razpoznavanju osnovnega vzorca dedovanja-previdnost pri opisovanju dominantnosti oz. recesivnosti
-pleiotropija
-variabilno izražanje
-zmanjšana penetranca ali ne-penetranca
-nove mutacije
- genetska heterogenost ali heterogenost lokusa
- sestavljena heterozigotnost ali alelna heterogenost
- vpliv spola
![Page 44: Molekularna genetika v medicini](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022082210/58888a681a28ab99548bffb0/html5/thumbnails/44.jpg)
PLEIOTROPIJA - Pojav, da en gen vpiva na več vidikov fiziologije ali anatomije.
Pleiotropski učinek genov na fenotip je običajen.
Primeri: tuberus sclerosis (AD) – vpliv na pomnenje, epilepsija, obrazni spuščaji (adenoma sabecum).
Marfanov sindrom (AD) – vpliv na okularni sistem, mišice in krvožilje.
adenoma sabecum
![Page 45: Molekularna genetika v medicini](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022082210/58888a681a28ab99548bffb0/html5/thumbnails/45.jpg)
VARIABILNO IZRAŽANJE – vpliv drugih genetskih in okoljskih dejavnikov – individualne razlike
Nevrofibromatoza , avtosomno dominantno obolenje –okvarjen nevrofibromin, vključen v ras signalno pot.
Večina ljudi le kožne znake, nekateri epilepsijo, skoliozo in tumorje CNS.
![Page 46: Molekularna genetika v medicini](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022082210/58888a681a28ab99548bffb0/html5/thumbnails/46.jpg)
ZMANJŠANA PENETRANCAPenetranca - fenomen “vsega ali nič” – kljub okvarjenemu genu se bolezenski fenotip lahko ne pojavi.
Zmanjšana penetranca je lahko posledica nezmožnost prepoznavanja bolezenskega fenotipa.
Na zmanjšano penetranco lahko vpliva časovno različna pojavnost bolezni (50% pacientov s Hungtingtonovo boleznijo zboli pri starosti 35 let)
![Page 47: Molekularna genetika v medicini](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022082210/58888a681a28ab99548bffb0/html5/thumbnails/47.jpg)
NOVE MUTACIJE
Nove dominantne mutacije so lahko povezane s starostjo očeta – veliko število mitotskih delitev moških gamet!
mitoza
![Page 48: Molekularna genetika v medicini](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022082210/58888a681a28ab99548bffb0/html5/thumbnails/48.jpg)
![Page 49: Molekularna genetika v medicini](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022082210/58888a681a28ab99548bffb0/html5/thumbnails/49.jpg)
GENOTIP FENOTIP GAMETE
A1A1 A1 A1
A2A2 A2 A2
BB B B
OO O O
A1A2 A1 A1 ali A2
A1B A1B A1 ali B
A1O A1 A1 ali O
A2B A2B A2 ali B
A2O A2 A2 ali O
BO B B ali O
Vključenost multiplih alelov
Možni genotipi, fenotipi in gamete ABO lokusa.
A1- dominanten,
0-recesiven,
B-dominanten proti 0, enakovreden A1, enakovredenA2;
A2-dominanten proti 0, enakovreden B, recesivenproti A1
![Page 50: Molekularna genetika v medicini](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022082210/58888a681a28ab99548bffb0/html5/thumbnails/50.jpg)
Posebni primeri: Mikro-kimerizem
Science 296, 2169-2172, 2002
Zeleno obarvani kromosom Y, najverjetneje sinov, je bil najden
pri biopsiji kože matere,obolele za sistemsko sklerozo
Zeleno obarvani kromosom Y, najden pri biopsiji jeter matere
1. celice fetusa lahko preživijo v materi desetletja
![Page 51: Molekularna genetika v medicini](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022082210/58888a681a28ab99548bffb0/html5/thumbnails/51.jpg)
Science 296, 2169-2172, 2002
Mikro-kimerizem
Deček z juvenilnim dermatomiozitisom ima belo krvničko z dvema kromosomoma X
Y
2. celice matere se lahko prenesejo v fetus
![Page 52: Molekularna genetika v medicini](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022082210/58888a681a28ab99548bffb0/html5/thumbnails/52.jpg)
X-vezano recesivno dedovanje
PUNETT-OV KVADRAT X-vezanega genetskega obolenja, kjerimata potomce genetsko normalna ženska in z X-vezanimrecesivnim genetskim obolenjem prizadeti moški.Hčerke so obligatorne prenašalke, sinovi pa zdravi.
prizadeti moški XmY
GAMETE Xm Y
neprizadeta ženska XX X XXm
(hčerka prenašalka)
XY
(normalen sin)
X XXm
(hčerka prenašalka)
XY
(normalen sin)
![Page 53: Molekularna genetika v medicini](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022082210/58888a681a28ab99548bffb0/html5/thumbnails/53.jpg)
![Page 54: Molekularna genetika v medicini](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022082210/58888a681a28ab99548bffb0/html5/thumbnails/54.jpg)
PUNETT-OV KVADRAT X-vezanega genetskega obolenja, ker imatapotomce ženska-prenašalka in genetsko normalen moški.
Verjetnost za zdravega sina je 50%, prav tako je 50% verjetnosti, dahčerka ni prenašalka.
Ženska prenašalka XmX
GAMETE Xm X
normalen moški XY X XmX (hčerka prenašalka)
XX (zdrava hčerka)
Y XmY (oboleli sin)
XY (normalen sin)
X-vezano recesivno dedovanje
![Page 55: Molekularna genetika v medicini](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022082210/58888a681a28ab99548bffb0/html5/thumbnails/55.jpg)
![Page 56: Molekularna genetika v medicini](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022082210/58888a681a28ab99548bffb0/html5/thumbnails/56.jpg)
Družinsko drevo X-vezanega genetskega obolenja, kjer prizadeti moškiohranijo sposobnost reprodukcije.
Primer je hemofilija.
![Page 57: Molekularna genetika v medicini](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022082210/58888a681a28ab99548bffb0/html5/thumbnails/57.jpg)
Družinsko drevo X-vezanega genetskega obolenja, kjerprizadeti moški praviloma ne preživijo do časa spolne zrelosti.
Primer je Duchenova mišična distrofija.
![Page 58: Molekularna genetika v medicini](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022082210/58888a681a28ab99548bffb0/html5/thumbnails/58.jpg)
Duschenova mišična distrofija
Lahko zbolijo tudi ženske!
![Page 59: Molekularna genetika v medicini](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022082210/58888a681a28ab99548bffb0/html5/thumbnails/59.jpg)
Duschenova mišična distrofija
![Page 60: Molekularna genetika v medicini](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022082210/58888a681a28ab99548bffb0/html5/thumbnails/60.jpg)
Duschenova mišična distrofija
![Page 61: Molekularna genetika v medicini](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022082210/58888a681a28ab99548bffb0/html5/thumbnails/61.jpg)
Hemofilija
![Page 62: Molekularna genetika v medicini](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022082210/58888a681a28ab99548bffb0/html5/thumbnails/62.jpg)
• prizadeti so v glavnem moški
• bolezen se prenaša preko neprizadetih mater-prenašalk na moške potomce; prizadeti moški, ki preživijo do dobespolne zrelosti, imajo lahko prizadete moške vnuke, prekosvojih hčera - obligatornih prenašalk
• prizadeti moški bolezni ne morejo prenesti na svoje sinove.
Lastnosti X-vezanega recesivnega dedovanja (1)
![Page 63: Molekularna genetika v medicini](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022082210/58888a681a28ab99548bffb0/html5/thumbnails/63.jpg)
X-vezano dominantno dedovanje
Sinovi in hčere prizadete matere imajo 50% verjetnost, da bodo prizadeti.
obolela ženska XmX
GAMETE Xm X
zdrav moški XY
X XmX
(obolela hčerka)
XX
(zdrava hčerka)
Y XmY
(oboleli sin)
XY
(zdrav si n)
Ženska prenašalka XmX
GAMETE Xm X
normalen moški XY X XmX (hčerka
prenašalka)
XX (zdrava hčerka)
Y XmY (oboleli sin)
XY (normalen sin)
X-vezano recesivno dedovanje
![Page 64: Molekularna genetika v medicini](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022082210/58888a681a28ab99548bffb0/html5/thumbnails/64.jpg)
X-vezano dominantno dedovanje
Prizadeti moški prenese bolezen na vse obligatorno prenašalne hčerke, medtem ko so vsi sinovi zdravi.
GAMETE X X
obolel moški XmY
Xm XmX
(obolela hčerka)
Xm X
(obolela hčerka)
Y XY
(zdrav sin)
XY
(zdrav sin)
zdrava ženska XX
![Page 65: Molekularna genetika v medicini](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022082210/58888a681a28ab99548bffb0/html5/thumbnails/65.jpg)
X-vezano dominantno dedovanje
Primer: Na vitamin D neobčutljivi rahitis
![Page 66: Molekularna genetika v medicini](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022082210/58888a681a28ab99548bffb0/html5/thumbnails/66.jpg)
• prizadeti so moški in ženske, ženske v večjem obsegu
• ženske imajo običajno blažji fenotip bolezni
• ženske lahko prenesejo bolezen na ženske in moškepotomce, medtem ko moški prenašajo bolezen le na hčere.
X-vezano dominantno dedovanje
![Page 67: Molekularna genetika v medicini](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022082210/58888a681a28ab99548bffb0/html5/thumbnails/67.jpg)
Delno spolno vezano dedovanje Gre za okvare genov na tistem delu kromosoma X, ki jehomologen delu kromosoma Y. Bolezni so v nekaterihdružinah X-vezane, v drugih družinah Y-vezane, ali pa je vzorec spolnega dedovanja popolnoma zabrisan.
![Page 68: Molekularna genetika v medicini](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022082210/58888a681a28ab99548bffb0/html5/thumbnails/68.jpg)
Y-vezano dominantno dedovanjemanj kot 20 obolenj
![Page 69: Molekularna genetika v medicini](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022082210/58888a681a28ab99548bffb0/html5/thumbnails/69.jpg)
NE-MENDLOVO DEDOVANJE
-Mozaicizem
-Pričakovanje
-Disomije
-Imprinting in drugi epigenetski pojavi
![Page 70: Molekularna genetika v medicini](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022082210/58888a681a28ab99548bffb0/html5/thumbnails/70.jpg)
Mozaicizm – prisotnost (v tkivu ali organizmu) dveh ali več celičnih linij, ki izhajajo iz iste zigote a imajo drugačen genotip.
Somatski mozaicizem – izraženost le v določenih tkivih
Gonadni mozaicizem – otroci z X-recesivno boleznijo se rodijo “zdravim” staršem –mozaicizem gamet
![Page 71: Molekularna genetika v medicini](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022082210/58888a681a28ab99548bffb0/html5/thumbnails/71.jpg)
Posebno primeri: Mikro-kimerizem
Science 296, 2169-2172, 2002
Zeleno obarvani kromosom Y, najverjetneje sinov, je bil najden
pri biopsiji kože matere,obolele za sistemsko sklerozo
Zeleno obarvani kromosom Y, najden pri biopsiji jeter matere
1. celice fetusa lahko preživijo v materi desetletja
![Page 72: Molekularna genetika v medicini](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022082210/58888a681a28ab99548bffb0/html5/thumbnails/72.jpg)
Science 296, 2169-2172, 2002
Mikro-kimerizem
Deček z juvenilnim dermatomiozitisom ima belo krvničko z dvema kromosomoma X
Y
2. celice matere se lahko prenesejo v fetus
![Page 73: Molekularna genetika v medicini](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022082210/58888a681a28ab99548bffb0/html5/thumbnails/73.jpg)
Pri avtosomnih dominantnih obolenjih se pri potomcih
bolezenski znaki pojavijo prej kot pri obolelih starših in
fenotip je hujši. Vzrok je širitev nestabilnih kratkih ponovljivih
zaporedij (CTG na 3’-neprevedenem koncu gena za
miotonično distrofijo med maternalno mejozo; CAG na 5’-
neprevedenem koncu gena Huntingtonove bolezni med
paternalno mejozo).
Pričakovanje
![Page 74: Molekularna genetika v medicini](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022082210/58888a681a28ab99548bffb0/html5/thumbnails/74.jpg)
Pričakovanje
Hungtingtonova bolezen
širitev nestabilnih kratkihponovljivih zaporedij CTG na 3’-neprevedenem koncu gena zamiotonično distrofijo med maternalno mejozo
![Page 75: Molekularna genetika v medicini](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022082210/58888a681a28ab99548bffb0/html5/thumbnails/75.jpg)
PričakovanjeMiotonična distrofija
![Page 76: Molekularna genetika v medicini](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022082210/58888a681a28ab99548bffb0/html5/thumbnails/76.jpg)
![Page 77: Molekularna genetika v medicini](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022082210/58888a681a28ab99548bffb0/html5/thumbnails/77.jpg)
• Enostarševska disomija - dva enaka homologa enega starša, tretjina trisomij.
Primeri: oče s hemofilijo, ki jo je prenesel na sina, otrokz recesivno avtosomno cistično fibrozo, ki jo jepodedoval od matere-prenašalke in z očetovstvomdokazanega zdravega očeta)
Enostarševska heterodisomija (dva različna homologaenega od staršev zaradi napake v mejozi I)
Disomije
![Page 78: Molekularna genetika v medicini](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022082210/58888a681a28ab99548bffb0/html5/thumbnails/78.jpg)
Disomije
disomija - dva enaka homologa enega
starša.
heterodisomija – dvarazlična homologa enega
starša.
![Page 79: Molekularna genetika v medicini](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022082210/58888a681a28ab99548bffb0/html5/thumbnails/79.jpg)
Genomski imprinting.
Prader Willi-jev sindrom: 15% obolelih ima mikrodelecije, ki se dogajajo vedno na paternalnem kromosomu. Preostalih 25% pacientov, ima materalno enostarševsko disomijo.
Angelmanov sindrom: 70% prizadetih kaže notranje delecije iste regijekromosoma 15 kot pri Prader-Willi-jevem sindromu, le da so tukajpodedovani izključno po materini strani. V 2% primerih Agelmanovegasindroma je prišlo do enostarševske disomije regije kromosoma 15 poočetovi strani.
V odvisnosti od tega, ali je prišlo do translokacije z materinega ali z očetovega kromosoma, se pri potomcih pojavi
Prader-Willi-jev ali Angelmanov sindrom.
![Page 80: Molekularna genetika v medicini](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022082210/58888a681a28ab99548bffb0/html5/thumbnails/80.jpg)
Prader Willi-jev sindrom: Angelmanov sindrom:
![Page 81: Molekularna genetika v medicini](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022082210/58888a681a28ab99548bffb0/html5/thumbnails/81.jpg)
Mitohondrijsko dedovanje (maternalna dednost).
Mitohondrijska DNA istega osebka je praviloma enaka (homoplazmija), če pa pride do mutacije mitohondrijske DNA ima isti osebek lahko dverazlični populaciji mitohondrijske DNA (heteroplazmija).
Delež okvarjene mitohondrijske DNA je verjetno odgovoren za različnoizražene fenotipe oseb, prizadetih z mitohondrijsko dedovanimiboleznimi.
![Page 82: Molekularna genetika v medicini](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022082210/58888a681a28ab99548bffb0/html5/thumbnails/82.jpg)
Mitohondrijsko dedovanje
![Page 83: Molekularna genetika v medicini](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022082210/58888a681a28ab99548bffb0/html5/thumbnails/83.jpg)
DNA AS THE BASIS OF INHERITANCE
2006
RNA-mediated non-mendelian inheritance of an epigenetic change in the mouse.
Nature. 2006 May 25;441(7092):469-74.
![Page 84: Molekularna genetika v medicini](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022082210/58888a681a28ab99548bffb0/html5/thumbnails/84.jpg)
Epigenetics is the study of epigenetic inheritance, a set of reversible heritable changes in gene function or other cell phenotype that occur without a change in DNA sequence (genotype).
Recently, there has been increasing interest in the idea that some forms of epigenetic inheritance may be maintained even through the production of germ cells (meiosis), and therefore may endure from one generation to the next in multicellular organisms.
Specific epigenetic processes of interest include paramutation, bookmarking, imprinting , gene silencing, X chromosome inactivation, position effect, reprogramming, transvection, maternal effects (paternal effects are rare, since much less non-genomic material is transmitted by sperm), epigenetic carcinogens, many effects of teratogens, regulation of histone modifications and heterochromatin, and technical limitations affecting cloning.
![Page 85: Molekularna genetika v medicini](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022082210/58888a681a28ab99548bffb0/html5/thumbnails/85.jpg)
Paramutation, in epigenetics, is an interaction between two alleles of a single locus, resulting in a heritable change of one allele that is induced by the other allele.
Paramutation violates Mendel’s first law, which states that in the process of the formation of the gametes (egg or sperm) the allelic pairs separate, one going to each gamete, and that each gene remains completely uninfluenced by the other.
In paramutation an allele in one generation heritably affects the other allele in future generations, even if the allele causing the change is itself not transmitted.
What may be transmitted in such a case are RNA's such as siRNAs, miRNAs or other regulatory RNAs. These are packaged in egg or sperm and cause paramutation upon transmission to the next generation. This means that RNA is a molecule of inheritance, just like DNA.
![Page 86: Molekularna genetika v medicini](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022082210/58888a681a28ab99548bffb0/html5/thumbnails/86.jpg)
RNA-mediated non-mendelian inheritance of an epigenetic change in the mouse.
Rassoulzadegan M, Grandjean V, Gounon P, Vincent S, Gillot I, Cuzin F. Inserm, U636, F-06108 Nice, France. [email protected]
Paramutation is a heritable epigenetic modification induced in plants by cross-talk between allelic loci. Here we report a similar modification of the mouse Kit gene in the progeny of heterozygotes with the null mutant Kit(tm1Alf) (a lacZ insertion).
In spite of a homozygous wild-type genotype, their offspring maintain, to a variable extent, the white spots characteristic of Kit mutant animals.
Efficiently inherited from either male or female parents, the modified phenotype results from a decrease in Kit messenger RNA levels with the accumulation of non-polyadenylated RNA molecules of abnormal sizes.
Sustained transcriptional activity at the postmeiotic stages--at which time the gene is normally silent--leads to the accumulation of RNA in spermatozoa.
Microinjection into fertilized eggs either of total RNA from Kit(tm1Alf/+) heterozygotes or of Kit-specific microRNAs induced a heritable white tail phenotype.
Our results identify an unexpected mode of epigenetic inheritance associated with the zygotic transfer of RNA molecules.