mody vortrag,06.02.2010.ppt [kompatibilitätsmodus]. nevinny... · • df kti ddysfunktion der...
TRANSCRIPT
MODY kann vom Phänotyp auf den Genotyp geschlossen werden?g
Dr. med. Dr. rer. nat. Claudia Nevinny-StickelySynlab MVZ Humane Genetik GmbH Lindwurmstrasse 2380337 München
Jahrestagung der ADE 06.02.2010
Besondere Form des Diabetes Mellitus h b i E bhaben einen monogenen Erbgang
• Maturity onset diabetes of the young (MODY)• Maturity onset diabetes of the young (MODY)
• Neonataler Diabetes mellitus
• Mitochondrialer Diabetes mellitus
• Diabetes mellitus im Rahmen komplexer Syndrome(z B Wolcott-Rallison-Syndrom)(z.B. Wolcott-Rallison-Syndrom)
Besondere Form des Diabetes Mellitus h b i E bhaben einen monogenen Erbgang
D F d DM liDen monogenen Formen des DM liegen Sekretions- und Entwicklungs-störungen des Pankreas zugrunde
Der Phänotyp variiert mit der zugrunde liegenden Mutationzugrunde liegenden Mutation
MODYW i t MODY?Was ist MODY?
D f kti d β Z ll• Dysfunktion der β-Zelle
• Phänotypmerkmale:• Phänotypmerkmale:– Manifestation meist < 25 Lebensjahr– Selten Ketoacidose– Keine Autoantikörper nachweisbar– Keine Assoziation zu HLA-DR3 / DR4
Messbares C Peptid– Messbares C-Peptid– Selten Übergewicht– Längere Intervalle ohne Insulinbedarf– Therapie mit Sulfonylharnstoff möglich– Autosomal dominanter Erbgang
MODYDi b t b i j E h (15 30 J)Diabetes bei jungen Erwachsenen (15-30 J)
Type 2 DM
Type 1 DM
MODYMODYO
Mitochondrialer DM
5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90
Alter bei Diagnose
MODYβ Z ll F ktiβ-Zell-Funktion
Insulin-Ausschüttung
Glucose Sensor
Insulin
Granulum
InsulinTF
Nucleus
Mitochondrium
ATPADP + Pi
Glu Glu
Energie
GCKG-6-P
Ca2+
GLUT2g Ca
K+ Ca2+
ATP-sensitiver K+-Kanal
Kir6.2/SUR1
Spannungs-abhängigerCa2+-Kanal
K Ca
MODYM Di b t M llitMonogener Diabetes Mellitus
Monogener Diabetes Mellitus
GCK Transkriptionsfaktoren Imprinting Defekt KATP-Kanal Mitochondrien
HNF-1αHNF-4α HNF-1ß IPF NeuroDpatUPD6
patDup6q24 KCNJ11(Kir6.2)
ABCC8(SUR1)
m.3243A>G(tRNALeu)
M2 M3 M1 M5 M4 M6 Transienter neonat. DM
Permanenter neonat. DM
MIDD
MaternalInheritedInheritedDiabetesDeafness
MODYGlucokinase (GCK) als Glucosesensor
Genlocus: 17p15-13Genlocus: 17p15 13
Expression: β-Zellen des PankreasHepatozyten (Stimulation durch Insulin)Hepatozyten (Stimulation durch Insulin)
Protein: Hexokinase IV
Enzym: Reaktion: Glu→G-6-PSpezifität für Glucose ↑
↓ ↑Affinität ↓ KM ↑ (10 mMol/l)Keine EndprodukthemmungGeschwindigkeitsbestimmendes gEnzym der Glycolyse
MODY14 % der Patienten haben einen MODY 214 % der Patienten haben einen MODY 2
Loss of function-Mutationen im GCK-Gen:
Sensitivität der β-Zellen gegenüber Glucose ↓Insulinsekretion ↓ (basal und stimuliert)Insulinsekretion durch Arginin ↑Insulinsekretion durch Arginin ↑Hepatische Glucoseaufnahme ↓
Erscheinungsbild: milde Hyperglycämie seit GeburtG t ti di b t(Heterozygotie) Gestationsdiabetes50 % der Patienten entwickeln DMgeringes Risiko für diabetische Folgeerkrankungenkeine Insulinresistenzkeine Insulinresistenz
Therapie: meist Diät ausreichend
Gain of function-Mutationen im GCK-Gen
Hyperinsulinismus
MODYI li Akti iInsulingen-Aktivierung
HNF-3ß +
HNF 1ß HNF-4α
+
+HNF-1ß HNF-4α+
+
HNF-1αHNF-3α IPF-1+ +
A3/A4 A1/A2/A3/A4/A5
+ +
Regulatorische DNA-Region Transkriptions-Einheit
Insulingen-TranskriptionA5 E2 A3A4 A2 E1 A1 Promoter Ex1 Ex2
MODYMODYRegulation der Expression des Insulingens durch Transkriptionsfaktoren (TF)durch Transkriptionsfaktoren (TF)
• Kombination exklusiver TF•• Regulation der Insulin-Transkription in β-Zellen
• Steuerung der Entwicklung von β-Zellen während der EmbryogeneseEmbryogenese
MODY69 % der Patienten haben einen MODY 3
• Mutationen im HNF1A-Gen:– HNF-1α (hepatocyte nuclear factor-1α)– Expression: Inselzellen, Leber, Niere
• Progressive β-Zell Dysfunktion; Tubuläre Dysfunktion
E h i bild l Gl t l i d Ki dh itErscheinungsbild: normale Glucosetoleranz in der Kindheitfrüh GlucosurieErstmanifestation DM variabel (6.-60. LJ) meist Pubertätmeist Pubertät
Diagnose: Hyperglycämie ↑ ↑; KetoacidoseFolgeerkrankungen (wie DM Typ1)HDL ↑ ( h K di t kti )HDL ↑ (ohne Kardioprotektion)
Therapie: Sulfonylharnstoff (low dose), orale AntidiabetikaGravidität: Insulin SulfonylharnstoffGravidität: Insulin, Sulfonylharnstoff
MODY3 % der Patienten haben einen MODY 1
• Mutationen im HNF4A-Gen:– HNF-4α (hepatocyte nuclear factor-4α)– Expression: Inselzellen, Leber, Niere, Intestinaltrakt
• Progressive β-Zell Dysfunktion
Erscheinungsbild: normale Glucosetoleranz in der KindheitE t if t ti DM 25 J hErstmanifestation DM < 25 Jahre
Diagnose: Hyperglycämie ↑ ↑; KetoacidoseFolgeerkrankungen (wie DM Typ1)
↓ ↓ ↑Lipoprotein A1 u. A2 ↓ HDL ↓ LDL ↑Neugeborenes postpartal Makrosomie, Hypoglycämie
Therapie: Sulfonylharnstoff (low dose), orale Antidiabetika Gravidität: Insulin oder Sulfonylharnstoff
Charakteristika der häufigsten MODY (86 %)
MODY 1 (3 %) MODY 2 (14 %) MODY 3 (69 %)HNF4A GCK
Glucose-SensorHNF1A
Erstmanifestation • < 25 Jahre • neonatal • < 25 Jahre 63%< 55 Jahre 96%• < 55 Jahre 96%
• mütterlicher DM (12J )
Pathomechanismus • β-Zell-Dysfunktion • Nüchternglucose• 5 - 8 mmol/l
• β-Zell-Dysfunktion• > 8mmol/l
• Gestationsdiabetes
Therapie • Sulfonylharnstoff • Diät• 2 % Insulin (Gravidität)
• 1/3 Diät• 2/3 Sulfonylharnstoff, Insulin• Insulin in Gravidität• Insulin in Gravidität
Besonderheiten,diabetische Folgeerkrankungen
• wie Typ 1 DM• postpartale Hypoglykämie
• Selten• PNDM bei Homozygotie oder compound-
• wie Typ 1 DM• Hypertonie, KHK• HDL
• APO-A1 , HDL , LDL
Heterozygotie • renale Glucosurie
Insulinsekretion nach Belastung
• nach Glucose• nach Arginin
• nach Glucose• nach Arginin
• nach Glucose• nach Argininnach Belastung nach Arginin nach Arginin nach Arginin
HbA1C •wie Typ 1 DM • 7,5% • wie Typ 1 DM
MODYMODYMODY 4 ist selten
( )• Mutationen im PDX1-Gen (IPF):– IPF-1 (insulin promotor factor-1; pancreatic and duodenal homeobox
1)b l h l ll d l– Expression: Embryonalphase: Inselzellen, Duodenum, Pylorusadulter Organismus: Inselzellen
R l ti Gl ( Z ll ) I li (β Z ll ) S t t ti– Regulation: Glucagon (α-Zelle), Insulin (β-Zelle), Somatostatin (δ-Zelle), GCK, GLUT2
• Progressive β Zell Dysfunktion• Progressive β-Zell Dysfunktion
Erscheinungsbild: hohe intra- und interfamiliäre Variabilität
Gestationsdiabetesvergleichbar DM Typ 2P k h l i / i (H i )Pankreashypoplasie / -agenesie (Homozygotie)
MODYMODY 5 DM d it l F hlbildMODY 5: DM und urogenitale Fehlbildungen renal cysts and diabetes syndrome
Mutationen im HNF1B-Gen:Expression: Pankreas, Leber, Nieren, Genitalien– HNF-1β (hepatocyte nuclear factor-1β)β ( p y β)– Regulation: Insulin (β-cell), Somatostatin (δ-cell), Glucagon (α-cell),
GCK, GLUT2
Diabetes:Diabetes:Diagnose frühes Erwachsenenalter (10 – 47 Jahre); häufig Insulin
Urogenitale Fehlbildungen:Urogenitale Fehlbildungen:Variable Nierenfehlbildungen; 50 % terminale Niereninsuffizienz• Uterusfehlbildungen, congenitale Aplasie des Vas deferens (CBAVD)
Weitere extrapankreatische Fehlbildungen:Weitere extrapankreatische Fehlbildungen:Hyperurikämie
Charakteristika seltener MODY
MODY 4 (< 1 %)IPF (PDX1)
MODY 5 (3 %)HNF1B
MODY 6 (< 1 %) NEROD1
Erstmanifestation • neonatal, • 2.-7. Lebensdekade
• Neonatal (TNDM), • 2.-6. Lebensdekade
• Vergl. DM Typ 2• 2.-6. Lebensdekade
Pathomechanismus • β-Zell-Dysfunktion• Pankreagenese • Gestationsdiabetes
• β-Zell-Dysfunktion• > 8mmol/l• Nephrogenes
• β-Zell-Dysfunktion• Pankreasgenese • Expression im Gehirn
Therapie • Sulfonylharnstoff ?• Insulin
• Insulin (70 %)• Sulfonylharnstoff; orale AD• Insulin in Gravidität• Insulin in Gravidität
Besonderheiten,diabetische Folgeerkrankungen
• Erhöhte Nüchternglucose
• NIDDM (Übergewicht)
• Insulinsekretion• Zystennieren, Hyperuricämie
• Nur wenige Familien• Symptomatik Typ 2 DM –MODY (abhängig von
• Pankreasagenesie (Homozygot)
• Genitale Fehlbildungen (CBAVD, Uterusanomalien)
• Leberenzyme
Mutation
Insulinsekretion • nach Glucose • nach Glucose • nach GlucoseInsulinsekretion nach Belastung
nach Glucose• nach Arginin
nach Glucose• nach Arginin
nach Glucose• nach Arginin
HbA1C •? • Wie Typ 1 DM • ?
MODY“Glucokinase und Transkriptionsfaktor DM”Glucokinase und Transkriptionsfaktor DM
MODYMODY
GlucokinaseMutationen
TranskriptionsfactorMutationenMutationen
(HNF-1A, HNF-1B, HNF-4A)(GCK)
Jugend / junge ErwachseneProgrediente Hyperglycämie1/3 Diät 1/3 OAD 1/3 Insulin
Beginn bei GeburtStabile HyperglycämieDiät 1/3 Diät, 1/3 OAD, 1/3 Insulin
Komplikationen häufigeventuell extrapankreatische
Diät Komplikationen selten
pManifestationen
NDMW i t N t l Di b t ?Was ist Neonataler Diabetes?
K it l Stö d β Z llf kti• Kongenitale Störung der β-Zellfunktion
• Phänotypmerkmale:Hyperglykämie in den ersten Lebensmonaten– Hyperglykämie in den ersten Lebensmonaten
– Intrauterine Wachstumsretardierung( ll f d t ) it i d t U t h tf tt b(small for date) mit vermindertem Unterhautfettgewebe, TrinkschwächeKaum messbares C Peptid– Kaum messbares C-Peptid
– Autosomal rezessiver Erbgang
NDMÄti l i d t l DMÄtiologie des neonatalen DM
• Pankreasagenesie
R if tö P k / β Z ll• Reifungsstörung von Pankreas / β-Zellen
• Reduktion von β-Zellen durch Apoptose ⇑• Reduktion von β-Zellen durch Apoptose ⇑
• β-Zellen-Dysfunktionβ y
• Störung der Insulinsekretion
Erbgänge des monogenen DM
MODY MODYMODYNeonataler DMAutosomal dominanter Erbgang (AD)
Vater Mutter
MODY MODYMODY
Vater Mutter
Autosomal rezessiver Erbgang (AR)
Neonataler DM
Merkmalsfrei MerkmalstägerinnAnlageträger
Vater MutterMerkmalsfreiAnlageträger
MerkmalsfreiAnlageträger
50 % 50 %
Merkmalsträger Merkmalsfrei
25% 50% 25%
Merkmals-Träger
Merkmalsfrei Merkmals-Frei
Anlageträger Keine AnlageträgerAnlage-Träger Anlageträger Anlagefrei
NDMP t NDM i t k i R i i dPermanenter NDM zeigt keine Remissionen derβ-Zell-Dysfunktion
Gene Physiologie Syndrome Erbgang weitereErscheinungsbilder
GCK7p15-p13
Glukose-Sensor
Hyperglykämie ARHomozygotie
• MODY2• Hyperinsulinismus• leere FA
HNF1B • Pankreas • Hyperglykämie AD MODY5HNF1B17q12
• Pankreas• Niere• Genitalien
• Hyperglykämie• variable urogenitale
Fehlbildungen
ADS148W(L)
MODY5
IPF1 Pankreas Hyperglykämie AR MODY413q21.1
yp g yHomozygotie
Homozygote Mutation im IPF1 (PDX1)-Gen
2I
2Indexpatient mit PNDM (IV/1): • Pankreasagenesie• small for date (fehlendes Insulin als
II ? ?2 3 4 5 Wachstumsfaktor)
• neonataler DM• 18. LT exokrine Pankreasinsuffizienz• Homozygotie für die elterliche Mutation im IPF1-
III 1 2 3
• Homozygotie für die elterliche Mutation im IPF1-Gen
Familienanamnese:III
1
Vater (III/1): Typ 2 DMMutter (III/3): Gestationsdiabetes Beide Eltern Träger einer Mutation im IPF1-Gen
IV1 Beide Eltern Träger einer Mutation im IPF1 Gen
III/3, II/2,3,4,5, I/2: Typ 2 DM
Stoffers, DA et al. Nat Genet 1997
Mutationen im GCK-Gen und IPF1-Gen füh f üh if t DMführen zu früh manifestem DM
• Indexpatientin: – 8 Monate HbA1c 15,6 %; insulinpflichtiger DM, %; p g– Insulinbedarf 0.5 IU/kg/d (HbA1c 6,2 %)
GCK: c 1019+18G>A; IPF1: c 226G>A– GCK: c.1019+18G>A; IPF1: c.226G>A– Familienanamnese leer– Vater: GCK: c.1019+18G>A homozygot– Mutter: IPF1: c.226G>A heterozyogty g
– Odem, J et al. Pediatric Diabetes 2009
Diabetes über drei Generationen in Familie it HNF1B G t timit HNF1B-Genmutation
I8
II 2 2 2223 24 25
III 1 2 3 4 5 6 8 9
5 6IV ?2 2 3
5 6
Familie 1:III/6: türkische Indexpatientin mit habituellen Aborten;III/6: türkische Indexpatientin mit habituellen Aborten; BeckenniereNachweis der Mutation p.Met231Lys im HNF1B-Gen; Blutzuckerkontrolle ergab auffällige NüchternglukoseBlutzuckerkontrolle ergab auffällige Nüchternglukose
I/8: An Folgen eines DM gestorbenII/23 24 25: seit langem DM bekanntII/23, 24, 25: seit langem DM bekannt III/9: gesunder Bruder ebenfalls Träger der familiären Mutation
Intrafamiliäre Phänotypvariabilität beiHNF1B G t tiHNF1B-Genmutationen
I F ili 2I
II2
• Familie 2:– IV/1: 12 jähriger deutscher
Indexpatient mit V.a. MODY 2,3
III 1 2 3
p ,keine urogenitalen Auffälligkeiten; geringer InsulinbedarfNachweis einer Deletion des
IV1
– Nachweis einer Deletion des gesamten HNF1B-Gens
– Bisher gesunde Mutter hat einen Uterus bicornis
– III/3: Mutter Trägerin der Deletion; oGTT auffällig HyperurikämieoGTT auffällig, Hyperurikämie
– III/1: Schwester des Vaters DM– II/2: Großvater DM Typ 2
MODYl k l ti h i h t Dimolekulargenetisch gesicherte Diagnose
• Optimale Therapie (orale AD, z.B. Sulfonylharnstoff)p p ( , y )
• Humangenetisches Beratungsangebot an die Familieg g g
• Nachweis der familiären Mutation bei unauffälligenNachweis der familiären Mutation bei unauffälligen Familienangehörigen und bei Bedarf rechtzeitig Therapie
• Bei Kinderwunsch Risikoabschätzung für gemeinsame Kinder und gegebenenfalls postpartal Diagnostik und zeitnahe Therapie
MODYWann ist eine molekulargenetischeWann ist eine molekulargenetischeAnalyse zu empfehlen
Klinische Kriterien: Gen:Klinische Kriterien: Gen:
• Nüchternglucose 5.5-8 GCK• mmol/l• HbA1c ≤ 7 5 %HbA1c ≤ 7,5 %• Eltern „Typ 2 DM“• Gestationsdiabetes
• Kinder Jugendliche mit DM HNF1AKinder, Jugendliche mit DM HNF1A• Renale Glucosurie• AD Stammbaum
• Neonataler Hyperinsulinismus HNF4ANeonataler Hyperinsulinismus HNF4A• Positive Familienanamnese DM
• DM und/ oder urogenitale Fehlbildungen HNF1B• Positive Familienanamnese DMPositive Familienanamnese DM
• DM und Schwerhörigkeit 3243A>G• Mütterliche Familie DM
MODYDiff ti ldi d DMDifferentialdiagnose des monogenen DM
Klinischer Verlauf des DM
Diagnose < 6 Monate • fam. milde Nüchternglucose (> 5 5 mmol/l)
fam. DM bei jungen Pat.(> 5.5 mmol/l)
•OGTT auffälligTrans. ND Perm. ND
•patUPD6 •KCNJ11 Beginn seit Geburt•patUPD6•patDup6q24
•KCNJ11•ABCC8
•Beginn seit Geburt•stabile Hyperglycämie•selten Komplikationen
•Beginn Kindh./Jugend•progr. Hyperglycämie•OGTT auffällig•Komplikationen
•GCK homozyg.•PDX1 homozyg
InsulinGCK
Komplikationen•PDX1 homozyg.
oral SulfonylHS, HD
•HNF1A
bei neurol. Symptomen Sulfonylharnstoff
•Kontrolle•Relaps!
•klin. Therapie•Diät
•HNF1A•HNF4A
Insulin bei kindl. Makrosomie oral SulfonylHS, LD
MODYDM it t k ti h M if t tiDM mit extrapankreatischer Manifestation
DM it t k ti h M if t tiDM mit extrapankreatischer Manifestation
• Nierensystem• Urogenitale Fehlbildungen• exokrine
• Taubheit• Maternaler Erbgang syndromale Formen
exokrine Pankreasinsuffizienz
m.3243A > G
HNF1B
m.3243A > G
Insulin • initial: orale Antidiabetikaz.B. Sulfonylharnstoff
• später :Insulinp