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Nouveaux inotropes23e Journées d’Anesthésie Réanimation Chirurgicale d’Aquitaine
Dr N TAFERUnité anesthésie réanimation des cardiopathies
congénitalesSAR2 Pr Ouattara
CHU Bordeaux
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Introduction• Insuffisance cardiaque: 23 millions /monde• Amélioration de la PEC de l’IC chronique: IEC, AA2, B‐, Diurétique, ivabradine, resynchronisation,DAI…
• Pronostic de l’ICA reste associé à morbimortalité élevée
• Europe :– IC de novo:mortalité intrahospitaliére 8,1%– IC avec OAP: mortalité 9,1%– IC choc cardiogénique: mortalité 40%
Nieminen et al Aur Heart J 2006
• Pharmacothérapie insuffisante?Inéfficace?
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Inotropes: modes d’action
Toller WG. et al. Anesthesiology 2006 n°3 3
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Ca2+M
Tn
Réticulum Sarcoplasmique
Ca2+
ACATP cAMPPDE III
PKA
P
Ca2+
Tn
Ca2+ ATP
Ca2+
b1
4
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MTn Ca2+
Réticulum Sarcoplasmique
Ca2+
ACATP cAMPPDE III
PKA
P
Ca2+
TnTn
TnTn
TnTn
Inhibiteursde la
PDE III
Catécholamines
Ca2+
Ca2+ ATP
b1
5
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Inotropes: nouveaux modes d’action
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Levosimendan
• Considéré comme nouveau car peu utilisé, mal connu, encore soumis à une ATU en France
Et pourtant….
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MTn
Levosimendan Ca2+Réticulum
Sarcoplasmique
Ca2+
ACATP cAMPPDE III
PKA
P
Ca2+
Tn
TnTn
TnTn
TnTn
TnCa2+
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• Effets vasodilatateurs: Ouverture canaux K+ – Vasodilatation Coronaire– Vasodilatation artères pulmonaires– Vasodilatation systémique
• Effets sur la fonction myocardique:– Augmente la sensibilité des protéines contractiles à la troponine: Effet inotrope– Sans augmenter le flux calcique intracellulaire: Effet lusitrope– Pas d'augmentation de consommation d'oxygène
• Combinaison des deux effets:– Amélioration du couplage ventriculo-artériel
• Effet antistunning:– Evite la surcharge calcique mitochondriale de l’ichémie - reperfusion– Stabilise le potentiel membranaire et préserve la fonction des mitochondries– Economise les phosphates de haute énergie et limite l’apoptose
Levosimendan: From Basic Science to Clinical Trials
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Pharmacocinétique• Levosimendan: 0,2μg/kg/min pendant 24h sans bolus
• Métabolites actifs pendant 7 à 14jours
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Applications cliniques
• Insuffisance cardiaque aigue « post cardiotomie »
• Attente transplantation• Insuffisance cardiaque aigue « médicale »
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• Chirurgie coronarienne FEVG altérée• Levosimendan en pré conditionnement • Diminution des échecs de sevrage de CEC• Evite les assistances post op
Insuffisance cardiaque aigue « chirurgicale »
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Levosimendan et chirurgie cardiaque coronaire ou combinée chez des patients avec une FE VG altérée
• Réduit les échecs de sevrage de CEC• Réduit le recours à une assistance circulatoire temporaire
• Améliore les suites post op:– Sevrage de la VM– Réduction du séjour
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Levosimendan et insuffisance cardiaque aigue post chirurgie cardiaque
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Attente de transplantation
Femme 23 ans cardiomyopathie dilatée en attente de transplantationLCOS indication d’assistance monoventriculaireAmélioration après une première cure de simdaxMaintien pendant 6 mois avec une cure mensuelle de simdaxTransplanté après 7 mois avec succès
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7 patients avec indication d’assistance
3 myocardites1 CMD2 CM post myocardite1 CMH
6 Maintenu sans ECMO1 seul mis sous ECMO : suite ACR ressuscité
3 Myocardites recovery 6mois4 BTT
ao r_1348 1105..1138 How Mechanical Circulatory SupportHelps Not to Need It—New Strategies in
Pediatric Heart FailureArtif Organs, Vol. 35, No. 11, 2011Schweigmann et al
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Population pédiatrique CHU Bordeaux
Unité cardio pédiatrie• 6 patients (Sex Ratio: 2/1)• Age médian: 2 ans (2 mois-15 ans)• Poids médian: 10kg240 (4-60kg)
• Etiologies: - 4 CMD idiopathiques- 1 CMD immunologique- 1 CMD post-myocardite (EBV)
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Outcome
• 1 décès (sepsis sévère)→ 254 jours après la première cure
• 3 assistances (bridge to transplantation)→ délai moyen 151 jours
• 2 greffes d’emblée→ délai moyen 313 jours
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Analyse des cures
• 82 cures au total:
- patient 1: 13 cures (assistance)- patient 2: 5 cures (greffe d’emblée)- patient 3: 16 cures (assistance)- patient 4: 11 cures (assistance)- patient 5: 5 cures (décès)- patient 6: 32 cures (greffe d’emblée) 570 jours
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Insuffisance cardiaque aigue « médicale » Levosimendan for the treatment of acute severe heart failure: A
meta-analysis of randomised controlled trials
Anthony Delaney a,b,�, Celia Bradford a,b, John McCaffrey a,Sean M. Bagshaw c,d, Richard Leea,b
International Journal of Cardiology 138 (2010) 281– 289
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Levosimendan et ICA « médicale »• Population hétérogènes
– ICA potentiel de récupération bon– Décompensation aigue d’une ICC potentiel de récupération moins bon
– Délai de récupération long peut justifier la répétition des cures
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Impact économique
• Evite assistances • Réduction durée d’assistance• Réduction morbidité des assistances• Réduction exposition transfusionnelle et risque d’alloimmunisation et transplantation
Stratégie alternative rentable+++22
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Inotropes: nouveaux modes d’action
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Istaroxime
• Activation SERCA2a: Sarco/Endoplasmic Reticulum Ca2 ATPase– Contraction/relaxation myoc influencée par flux calciques
– IC Activité pompe SERCA2a– Istaroxime:
• Effet luso‐inotropeFerrandi et al. Br J Pharmacol 2013Khan et al. Heart Fail Rev 2009
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Mécanismes d’action istaroxime
−−
+
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IstaroximeEtudes cliniques
• HORIZON trial– 121 patients – Randomisation VS placebo, plusieurs dosages.– Critères de jugement: PTDVG, Pcap, IC – Evaluation à court terme H6.– Effet + modeste
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Inotropes: nouveaux modes d’action
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• Activation Cardiac myosin ATPase
Omecamtiv mecarbil
Durée et force de contraction28
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Omecamtiv mecarbil
• Activation Cardiac myosin ATPase– la libération des ions phosphate dans le sarcomère– force et durée de la contraction
• Garg v et al. Cardiol Rev 2013• Malik FI et al J Mol Cell Cardiol 2011
– Diastole avec risque de de la perfusion coronaire: ischémie myocardique dose dépendante
• Teerlink JR et al. Lancet 2011– Etudes de phase 2:
• ATOMIC HF / COSMIC HF systolic ejection time (SET)• Avansas et al. Rev Esp Cardiol Engl 2013• Clinical trials.gov Marsh2014
• Bénéfice survie à démontrer
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Conclusion• Levosimendan
– Sous utilisé, mal connu– Répétition des cures– Mérite une meilleure place dans l’arsenal thérapeutique
• Istaroxime:– Prometteur– Effet lusitrope très intéressant
• Omecamtiv mecarbil:– Améliore fonction systolique– Risque d’ischémie
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