Méningite bactérienne:Prise en charge initiale

Bruno MourvillierRéanimation médicale et Infectieuse

GH Bichat Claude Bernard, Parisbruno.mourvillier@aphp.fr

DUCIV, Lyon10 Janvier 2017

Plan

• Epidémiologie• Pronostic• Diagnostic• Séquence de prise en charge• Antibiothérapie• Lieu d’hospitalisation

Epidémiologie

Epidémiologie Méningite Bactérienne

Hollande Etats‐Unis

Hasbun, LID sept 2014DVDB, LID mar 2016

Evolution des taux d’incidence des méningites bactériennesEpibac (redressés pour la couverture, pas pour sous-déclaration)

Inci

denc

e po

ur 1

00 0

00 h

ab

Lucas M J et al. Neurol Neuroimmunol Neuroinflammation 2014;1:e9

20%

521 patients inclus dans la cohorte78,7% des patients ont été admis en réanimation

Pronostic

Pronostic

D. Van de Beek, LID 2016.

Méningite(N=1412)

GOS

1 (décès) 244/1412 (17%)

2 (état végétatif) 2/1412 (1%)

3 (handicap sévère) 64/1412 (5%)

4 (handicap modéré) 221/1412 (16%)

5 (handicap léger ou absent) 881/1412 (62%)

Pronostic

D. Van de Beek, Nat Clin Pract Neurol. 2006 Sep;2(9):504-16.

Pneumocoque (%) Méningocoque(%)

GOS1 (décès) 30 7

2 (état végétatif) 1 0

3 (handicap sévère) 5 2

4 (handicap modéré) 14 3

5 (handicap léger ou absent) 50 88

Séquelles neurologiques

Surdité 22 8

Déficit focal 7 1

Altération fonctions supérieures 25 4

Wall, July 2013 | Volume 8 | Issue 7 | e69783

45% Décès J10

54% Décès J40

87% VIH+

6% sous HAART

Mortalité des méningites gravesdonnées récentes

Auteur Population Mortalité

Mourvillier B* 49 (GCS < 8)SP: 78%

31%

Muralidharan R** 39 SP (forme « fulminante») 41%

Wall EC*** 715 (SP majoritaire, VIH: 87%): Malawi

45%

Buchholz**** 55 Méningites à SP 5,5%

* JAMA 2013, ** Eur J Neurol 2013, *** PlosOne 2013, **** CritCare 2016

CID 2010

Worsoe, CID 2010

Quelques éléments de clinique

Urgence à l’antibiothérapieOR IC 95% P

Délai ATB 1.09/h 1.01‐1.19 0.035 

Facteurs de risque 1.55 0.997‐2.21 0.052 

Coma 1.58 0.88‐2.86 0.13 

Absence corticoides 1.52 0.82‐2.79  0.18 

Autre que meningocoque 2.07 0.69‐6.18  0.19

Age 1.02/an 0.99‐1.48  0.19

Køster-Rasmussen, J Infection (2008) 57, 449-54

CliniqueCountry Netherlands France Spain Iceland Denmark

Observation periodNumber of patients

06‐141412

01‐0460

96‐10295

75‐94119

89‐10172

Headache 83% 87% ‐ ‐ 58%

Nausea/vomiting 62% ‐ 45% ‐ ‐

Neck stiffness 74% ‐ 69% 82% 65%

Rash 8% ‐ 20% 52% ‐

Fever (>38.0°) 74% 93% 95% 97% 87%

Altered mental status 71% 30% 54% 66% 68%

Coma 13% ‐ 7% 13% 16%

Focal neurologic deficits 22% 23% 15% ‐ 21%

Triad of fever, neck stiffness and altered mental status

41% ‐ 41%  51% 45%

Méningites à pneumocoques: facteurs de risque

Ages « extrêmes »: < 2 ans, > 50 ans

Splénectomie, asplénisme

VIH et autres immunodépressions

Drépanocytose

Dénutrition, alcoolisme, diabète

Hypogammaglobulinémie liée à l’X et

autres déficits en Ig

Syndrome de Wiscott-Aldrich

Déficit en complément

Brêche dure mère avec fuite de LCR Implants cochléaires (enfants)

Lésions muqueuse ORL: sinusite, otite avec ou sans co-infection virale

En réanimation• Age moyen: 56 + 17 (18-90 ans)• Triade classique (94/163, 55%)• SAPS II: 46 + 23• GCS: 9 + 3 ( 10 + 3 admission hôpital)• Plus de 50% des patients ont un FDR identifié(Idp dont HIV, diabète, brèche méningée, infection ORL)• 71% sous VM et 24% en choc septique• Convulsions: 18 à 34%

Auburtin, Crit care med 2006Garcia-Cabrera E, ESICM 2008Lucas, Neurol Neuroimmunol 2014

LactateSerum Procalcitonin

2011;15:R136254 patients

35 :BM

181: viral meningitis

CSF: 3.8 mmol/L:

Se: 94%, Sp: 92%

NPV: 99%, PPV:82%

0.28 ng/mlSe: 95%, Sp: 100%

NPV: 100%, PPV: 97%%

448 BM27 VM

Cut-off: 3.5 mmol/L

Giulieri S et al. ICAAC 2012, L1-1221

CSF lactate

Diagnostic microbiologique

• Examen direct LCR : 60-90%– 25%si < 103 ; 60%:103-105; 97%> 105)– pneumocoque (90%) > autres– antibiothérapie préalable

• Culture LCR: 85%• Hémocultures: environ 2/3 des cas • Examen direct et cultures de lésions

purpuriques (N. meningitidis)

Culture + Cultures – RT-PCR+

S. pneumoniae 50 26

N. meningitidis 91 107

2011

C-/RT-PCR+

Les examens suivants sont optionnels

• Test immunochromatographique (binax NOW streptococcus pneumoniae® test)

• PCR sur le LCR • PCR méningocoque sur le sang• Biopsie cutanée en présence de purpura (PCR

méningocoque, ED et culture)• Dosage de la procalcitonine sérique

La quadrature du cercle

• Confirmer le diagnostic• Débuter précocement l’antibiothérapie• Prendre en charge les défaillances

d’organe

Mortalité délai ATB

Proulx et al. QJM 2005

Amaya-Villar, ESICM 2008

Délai médian série espagnole:5h34min

Physiopathologie

Bactérie

Colonisation

Pénétration muqueuses

Bactériémie Infection contigüe du SNC

Pénétration SNC

Multiplication dans espace sous-arachnoïdien

Libération substances inflammatoires et toxiques

Leucocytes

Vascularite

Ischémie

Œdèmecytotoxique

Agression neuronale

Perméabilité BHE

Œdèmevasogénique

RésistanceÉlimination

LCR

Œdèmeinterstitiel

Stimulationet toxicité gliale

Antibiothérapie

Modalités de Prise en Charge

Rifampicine 600mgX2 pendant 48h

Mortalité et délaiprise en charge

h

%

ATB/TDM/PL

TDM/ATB/PL

TDM/PL/ATB%

Proulx et al., QJM 2005

%

Scanner ou PL?

Hasbun, N Engl J Med 2001

Présence caractéristique clinique à l’admission*

TDM normale TDM anormale Total

Non 93 (97) 3 (3) 96 (100)

Oui 86 (62) 53 (38) 139 (100)

Total 179 (76) 56 (24) 235 (100)

*60 ans, immunodéprimé, maladie du système nerveux central, convulsion la semaine précédente, et anomalies suivantes: trouble de conscience, incapacité à répondre à 2 questions consécutives correctement, incapacité à exécuter 2 ordres successifs, paralysie oculomotrice, anomalies du champ visuel, paralysie faciale, monoparésie, anomalies du langage.

Scanner ou PL ?Caractéristiques cliniques Anomalies sur TDM p

OUI NON

Signe de localisationOuiNon

12/20 (60)17/55 (31)

8/20 (40)38/55 (69)

0,03

Convulsion – 24hOuiNon

9/14 (64)20/61 (33)

5/14 (36)41/61 (67)

0,04

GCS < 12OuiNon

26/50 (52)3/25 (12)

24/50 (48)22/25 (88)

0,001

Kastenbauer, Nejm 2002

Clin Infect Dis. (2015) 60 (8): 1162-1169.

Indication TDM avant PL (grade A)

• Survenue de convulsions récentes• Trouble de la conscience (GCS<10)• Déficit neurologique focalisé• Immunodépression sévère

Chez les patients qui ne présentent pas ces éléments cliniques,un scanner ne doit pas être réalisé avant la PL

ESCMID guidelines on bacterial meningitis, CMI 2016

TDM avant PL=retard au traitement

• Début antibiothérapie dès que possible.• Délai d’instauration du traitement ne doit pas excéder 1 heure.

• Si la ponction lombaire est différée, une antibiothérapie associée à la DXM doit être débutée sans attendre.

ESCMID guidelines on bacterial meningitis, CMI 2016

Rationnel

• Diminution de la réponse inflammatoire et permettre ainsi de diminuer le risque de dommages cérébraux

• Plusieurs études expérimentales chez l’animal ont conclu à un effet positif sur les produits de l’inflammation

D’après Mustafa M, J Infect Dis 1989

0

5

10

15

20

25

H0 H6 H8 H10 H12 H20

Méningite (MB) MB+CTX H6 MB+CTX+DXM H6 MB+CTX H6+DXM H7

TNFα (ng/ml)

Dexamethasone (1)

Dexamethasone (2)

DXM dans le temps

1998-2002 2006-2008 p

DXM 10mgX4 11 (3%) 217 (79%) <0.001

Décès 107 (30%) 61 (22%) 0.018

Evolution défavorable

177 (50%) 109 (39%) 0.016

Surdité 55 (22%) 25 (11%) 0.005

Complications systémiques

134 (38%) 117 (42%) NS

DVDB, Neurology 2010

Dexamethasone• DXM recommandée chez adulte et enfant dans les pays de haut niveau socio‐économique (grade A)

• Adulte: 10mgx4, Enfant: 0,6mg/kg/j en 4 doses• 4 jours pour tout le monde• En même temps que 1ere dose Antibiotique (grade A)

• Jusqu’à 4h après la première dose (grade C)• Traitement à poursuivre si Pneumocoque ou Haemophilus (grade B) ESCMID guidelines on bacterial meningitis, CMI acce

Germe évoqué Antibiotique Dosage *Suspicion de pneumocoque(cocci Gram +)

CéfotaximeOuceftriaxone

300 mg/kg/j i.v., soit en 4 perfusions, soit en administration continue avecdose de charge de 50 mg/kg sur 1 heure**100 mg/kg/j i.v., en 1 ou 2 perfusions

Suspicion de méningocoque(cocci Gram –)

CéfotaximeOuceftriaxone

200 mg/kg/j i.v., soit en 4 perfusions, soit en administration continue avecdose de charge de 50 mg/kg sur 1 heure**75 mg/kg/j i.v., en 1 ou 2 perfusions

Suspicion de listériose(Bacille Gram +)

Amoxicilline+gentamicine

200 mg/kg/j i.v., soit en 4 perfusions, soit en administration continue3 à 5 mg/kg/j i.v., en 1 perfusion unique journalière

En pratiqueTDM avant PL2 HémoculturesDXM 10mg IVD

Cefotaxime 2g IVDTDMPL

PL d’emblée2 Hémocultures

PLSi trouble:

DXM 10mg IVD, cefotaxime 2g IVD

En fonction examen direct:+DXM

Antibiothérapie adaptée

Hémocultures

Patients Hc positives (%)

87 Méningites à pneumocoque (1) 64,5% 

352 Méningites à pneumocoque  (2) 74%

696 Méningites bactériennes 66%

156 Méningites à pneumocoque en réa 67%

(1) Kastenbauer, Brain 2003,126, 1015-25(2) (2)(3) DVDB, Nejm2004, 351;18, 1849(4) Auburtin, Crit Care Med 2006,34;11:2758

Nom

bre

de c

as

21 6

2

3

7

24

5

34

Délai entre 1ere dose atb et PL<2 2-3,9 4-5,9 6-7,9 >80

10

5

20

15

25

30

35

40

Culture Négative

Culture positive

Pourcentage de positivité

0

10

20

30

40

50

60

70

80Pourcentage culture positive

N. meningitidis 2 5 3 2 0

S. pneumoniae 0 1 0 2 0L. monocytogenes 0 0 0 1 0

Effect of delayed lumbar punctures on the diagnosis of acute bacterial meningitis in adultsB. Michael, April 1, 2010

Etude rétrospective sur 92 patients vus aux urgences pour méningite

84 patients analysables:- aucun n’a la PL avant le scanner

- 67% des malades ont une PL retardée du fait du scanner

- seulement 20 patients avaient une CI à la PL

Délai médian réalisation PL: 5h51 (1h09‐26h20)

Délai médian antibiothérapie: 6h31 (1h04‐17h48)

Delaire, ECCMID 2014

Prise en charge méningite bactérienne SAU

95 patients suspects de méningite (2010‐2011)

Prise en charge méningite bactérienne SAU

Delaire, ECCMID 2014

42%

58%

Antibiothérapie(type/dose)

Appropriée(n=15)Inapproprié(n=21)

36 patients sur 95 avec antibiothérapie pour méningite

Délai médian ATB 3h21 [1h34–5h11]. 2h52 [1h31–3h42] si méningite mentionnée dans le courrier d’admission3h28 [2h01-6h14] lorsque scanner cérébraĺ réalisé avant la PL.

Méningites bactériennes : facteurs associés au délai d’instauration d’uneantibiothérapie adaptée aux urgences

Réalisation PL en min (moyenne ± SD)

Prescription ATB en min(moyenne ± SD)

Administration ATB en min (moyenne ± SD)

Âge

< 60 ans (n = 14) 188 ± 231 180 ± 163 208 ± 168        3,5H

≥ 60 ans (n = 17) 305 ± 266 243 ± 234 262 ± 237        4,4H

p = 0,17 p = 0,42 p = 0,5

Raideur de nuque

Oui (n = 21) 204 ± 243 155 ± 174 179 ± 178         3H

Non (n = 10) 354 ± 199 349 ± 213 370 ± 217         6H

p = 0,1 p = 0,01 p = 0,02

Horaire d’admission aux urgences

8h30–18h30 (n = 18) 227 ± 232 179 ± 179 209 ± 184        3,5H

18h30–8h30 (n = 13) 288 ± 249 265 ± 235 280 ± 239        4,6H

p = 0,49 p = 0,27 p = 0,37

Courrier d’admission

Oui (n = 22) 264 ± 231 215 ± 186 238 ± 188         4H

Non (n = 9) 222 ± 264 214 ± 252 238 ± 257         4H

p = 0,66 p = 0,99 p = 1,00

Suspicion de méningite mentionnée dans le courrier

Oui (n = 10) 136 ± 109 132 ± 85 166 ± 99         2,8H

Non (n = 21) 372 ± 254 297 ± 226 310 ± 231       5,2H

p = 0,01 p = 0,05 p = 0,09

Delangle,MMI 2013

Méningites à pneumocoque de l’adulte : évolution de la résistance aux β-lactamines

53

Antibiotique  Valeurs critiques   S  R  Souches (n)  %S  %I  %R 

Pénicilline   0,06 mg/L  > 2 mg/L  753  79,3  20,4  0,3 

Amoxicilline   0,5 mg/L  > 2 mg/L  753  94,0  5,2  0,8 Céfotaxime   0,5 mg/L  > 2 mg/L  753  98,4  1,6  0 Lévofloxacine   2 mg/L  ‐  753  99,9  ‐  0,1 Moxifloxacine   0,5 mg/L  ‐  753  100  ‐  0 

Érythromycine   22 mm  < 19 mm  753  77,4  ‐  22,6 Lincomycine   21 mm  < 17 mm  753  77,2  4,5  18,3 Pristinamycine   19 mm  ‐  753  99,7  ‐  0,3 Télithromycine   23 mm  < 20 mm  753  99,7  0,3  ‐ Cotrimoxazole   18 mm  < 15 mm  753  89,3  2,5  8,2 Rifampicine   22 mm  < 17 mm  753  99,9  ‐  0,1 

Chloramphénicol   21 mm  ‐  753  98,3  ‐  1,7 Tétracycline   25 mm  < 22 mm  753  78,2  0,4  21,4 

Kanamycine   14 mm  < 10 mm  753  95,4  ‐  4,6 Gentamicine   17 mm  < 11 mm  753  100  0  0 

Vancomycine   16 mm  ‐  753  100  ‐  0 

Données CNR 2014

Sensibilité N. meningitidis(données CNR 2014)

Antibiotiques N=299

Pénicilline G 24% de sensibilité réduite*

Céfotaxime** 100% sensible

Ceftriaxone 100% sensible

Ciprofloxacine 100% sensible

Rifampicine 1 souche résistante

*Pénicilline G : CMI ≥0,125 mg/L** Cefotaxime: CMI ≤ 0,25mg/L

Durée de traitementMicro-organismes Durée recommandée

S. pneumoniae 10-14 j

N. meningitidis 7 j

H. influenzae 7-10j

L. monocytogenes 21 j

Où hospitaliser ?

• Discussion au cas par cas avec équipe de réanimation, en fonction:

–Clinique initiale–Facteurs mauvais pronostic–Comorbidités associées

FDR évolution défavorableFlores-Cordero N=64 APACHE II 8.74 (1.7-44.77)

Auburtin N=80 Thrombopénie < 100

pH > 7.47

Ventilation mécanique

32.7 ( 3.2-332.5)

33.1 (3.4-319.7)

48.8 (2.6-901.5)

Auburtin N=156 SAPS II (par point)

PSDP

ATB > 3H

Eléments > 1000G/L

1.12 (1.072-1.153)

6.83 (2.94-20.08)

14.12 (3.93–50.9)

0.30 (0.10-0.944)

Garcia-Cabrera N=163 Alcoolisme chronique

Age > 65 ans

Ventilation mécanique

Mannitol

6.98

3.24

11.0

0.36

Van de Beek N=1412 Age avancé, otite ou sinusite, OH, GCS bas, tachycardie, Hc+, VS augmentée, thrombopénie, peu d ’éléments dans LCR, CRP élevée

DXM effet protecteur

Cellules Protides Glucose

124 Patients ayant bénéficié d’un PL de contrôle

Jan 2016

PL de contrôle ?• Si évolution défavorable (?) ou PSDP (IDSA)• Pratique peu étayée dans la littérature

PL n°1 (n=45) PLC ( n=45) pJ 4 ± 2

T° 39 37,4Glycorachie ( mmol/l) 1,2 ± 2 3 ± 2 0.001

Proteinorachie ( g/l) 6 ± 4 3 ± 2 0.001

Eléments 2196 ± 2599 3306 ± 5482 0.73PN 2089 ± 2565 3015 ± 5087 0.78

Direct + 92 % ( n=41) 45 % ( n=20)

Culture + 92 % ( n=41) 0% ( n=0)

Denneman L et al. J Infect 2013

• Stérilisation assurée dans 100 % des cas : aucun échec microbiologique

• Dosage du rapport [Antibio] / CMI

Recherche d’un intérêt thérapeutique

< 5 CMI11%

Entre 5 et 10 CMI21%

> 10 x CMI68%

Aucun échec microbiologiqueAucune modification de dose ou de traitement

Imagerie de contrôle

Weisfelt et al. 2008

Décembre 2012

11 patients/1032 (1%) sous DXM

Pression Intra Crânienne ?

Hypertension intracrânienne

Pression LCR

N=216 Pression LCR < 40 cmH2O

Pression LCR > 40 cmH2O

N 131 (61%) dont 38 (18%) P nle

85 (39%)

Coma 14 (11%) 20 (24%) P=0,01

Evolution défavorable

30% 35%

DVDB, N Engl J Med 351;18:1849-59

Hypertension intracrânienne

46.4+8.6

20.3+4.6 *

P<0,05; Lindvall, CID 38:384-390

Hypertension intracrânienne(Lund concept)

Grände, Acta Anaesthesiol Scand 2002; 46:264-27

Hypertension intracrânienne

Odetola, Pediatrics 117:6; 1893-1900

(+1)

Sep 2004-Jan 2012

• Age compris entre 16 et 75 ans• Méningite bactérienne confirmée• Troubles sévères de conscience

– GCS < 9– GCS > 10 + PO LCR > 400 mmH2O– Reaction Level Scale > 4– RLS =3 avec réponse adaptée douleur

• Age compris entre 16 et 75 ans• Méningite bactérienne confirmée• Troubles sévères de conscience

– GCS < 9– GCS > 10 + PO LCR > 400 mmH2O– Reaction Level Scale > 4– RLS =3 avec réponse adaptée douleur

React ion Level Scale ( RLS8 5 ) Clin ical descript or Responsiveness Score Alert No delay in response 1 Drowsy or confused Responsive to light stimulation 2 Very drowsy or confused Responsive to strong stimulation 3 Unconscious Localizes but does not ward of pain 4 Unconscious Withdrawing movements on pain stimulation 5 Unconscious Stereotype flexion movements on pain stimulation 6 Unconscious Stereotype extension movements on pain

stimulation 7

Unconscious No response on pain stimulation 8

Sep 2004-Jan 2012

GCS 52 GCS 14/ RLS 39

GOS=5 at 2-6 months 9/17 (53%) 17/24 (71%) 4/6 (67%) 2/5 (40%)

* p<0.05$ P=0.12£ P=0.08

ICP+

GOS 5 34$ 32£ 23

Osmothérapie• Mannitol

–Effet surtout rhéologique probable–Peu d’études au cours méningite

• Glycérol–Une étude avec surmortalité chez l’adulte–Une étude chez enfant avec effet bénéfique associé à DXM

• Serum salé hypertonique?

Randomisation

Hypothermie modérée Absence d’hypothermie

Induction par Sφ froid

Maintien 32-34°C selon technique du centrepdt 48H (stratification)

Réchauffement passif

Recommandations prise charge

Antibiothérapie (IDSA)Hémodynamique correctePaCO2 35 à 40 mmHgEquilibre métabolique (Na, gly, Ph, Mg)TDM cérébrale si justifiéeDXM 10mg IV/6h pdt 4jOsmothérapie si indiquéeEEGTDM H24Ramsay 6CS ORL

Critère principal de jugement: Evolution défavorable (GOS < 5) à 3 mois

Survival at 3 months

log‐rank P=0.036; hazard ratio, 1.99; 95% confidence interval, 1.05 to 3.77

DSMB STOP

Adjusted mortality

Mortalité GOS 1‐3

OR IC 95% p OR IC 95% p

AgeConvulsionsAPACHE IITH

1.0545.1051.2000.059

1.0161.6321.0940.017

1.09215.9721.3170.211

0.005<0.0010.005<0.001

1.0333.2501.1150.209

1.0041.1411.0360.082

1.0649.2561.1990.534

0.0280.0040.0270.001

Clin Neurol Neurosurg 2014

41 patients adulte comateux (GCS<9) entre janvier 2009 et janvier 2013avec diminution de la réactivité au CO2traités par hypothermie thérapeutique (32-34°C)

Clin Neurol Neurosurg 2014

Survie

Hypothermie thérapeutique

Controle

LOG-RANK p=0.051P=0.011 après ajustement sur age, convulsions et APACHE II

RCT Multicentrique Méthodologie Cohorte historiquemonocentrique

GCS<9 Inclusion GCS<9 et CO2R diminuée ouONSD > 6mm

45/45 Effectifs 41/90

48h Hypothermie 1 à 5j selon CO2R

76% Pneumocoque 66%

88% DXM 0%

GOS<5 à 90j Critère de jugement Décès ou GOS 1‐3

SurmortalitéHR 1.76

Résultat Réduction MortalitéHR 0,367 décès J28

Clin Neurol Neurosurg 2014Mourvillier, JAMA 2013

Because the treating physicians had varying opinions as to the usefulness of this procedure, not all patients received lumbar drainage even when the meningitis was deemed to be severe.

The drainage level for the CSF collection chamber and the speed of CSF drainage were adjusted primarily to achieve a maximal CSF drainage of 80 mL per 8 hour shift and preferably an intracranial pressure of <10 cm of water.

LD (n=11) No LD (n=26)

Coma (GCS < 8) 1 2

Ventilation Mécanique 8 (72.73%) 14 (53.85%)

Pression Lombaire 20–55 cm H2O  12–60 cmH2O 

Décès 0 4 (15.4%)

LD (n=11) No LD (n=26)

Ventilation Mécanique 8 (72.73%) 14 (53.85%)

Pression Lombaire 20–55 cm H2O  12–60 cmH2O 

Décès 0 4 (15.4%)

Convulsions• Incidence des convulsions:

Pas de traitement prophylactique indiqué à priori

Conclusions

• Identification des patients

• Corticothérapie et Antibiothérapie précoces

• La TDM cérébrale si indiquée ne doit pas

retarder la prise en charge

• Lieu d’hospitalisation concerté

• Pas d’argument formel pour monitorage PIC