mm3 analgezice, antitermice, antiinflamatoare, antitusive.pdf
TRANSCRIPT
Medicamente analgezice, antipiretice şi antiinflamatorii nesteroidiene
Febra este provocată de diferite infecţii, leziuni
tisulare, tulburări imunologice, neoplasme;
se datoreşte unor substanţe „pirogene” exogene sau
endogene care acţionează la nivelul hipotalamusului
-febra se datoreşte modificării patologice a
mecanismului termoregulator
Hipotalamusul este locul pentru controlul
termoreglării; neuronii termosensibili preiau
informaţiile de la senzorii termici (centrali şi
periferici) şi controlează modalităţile de pierdere
(vasodilataţie, sudoraţie) sau producere de căldură (de
ex. prin activitate musculară)
-comanda către periferie se face prin căi nervoase
prevăzute cu sinapse ce folosesc mediatori chimici
(monoamine)
Efectul analgezic este de intensitate slabă-medie,
inferior opioidelor
-sunt substanţe care sumează, în măsură diferită, proprietăţi antiinflamatorii, analgezice şi antitermice
Efectul antipiretic constă în scăderea, către valori normale, a temperaturii crescute din cadrul sindromului febril
-efectul antipiretic se instalează în circa 30-60 minute după administrare şi este maxim după circa 3 ore; temperatura
scade cu 1.5-2.250C şi dispare după circa 6 ore
fibre aferenteale senzatieidureroase
terminatiinociceptive
sensibilizarea nociceptorilorla substante algogene,generarea inflamatiei
prostaglandine (PGE2)
prostacicline (PGI2)
impiedicarea sintezei prostaglandinelor prin inhibarea ciclooxigenazei
Analgezice, antitermice si antiinflamatorii
serotoninabradikininahistamina
stimularea directa a nociceptorilor,favorizarea inflamatiei
Factori biochimici care intervin in generarea senzatiei dureroase si actiunea
analgezicelor, antitermice si antiinflamatorii
Nociceptiv = capabil să capteze influenţe dăunătoare asupra organismului
Febra se datoreşte formării
prostaglandinelor (sunt substanţe tisulare
care intervin în generarea durerii;
stimulează terminaţiile senzitive şi
favorizeză efectul algogen al serotoninei
bradikininei (nanopeptidă care se
formează în plasmă) şi al histaminei
N
N
CH2CH2NH2
H
Histamina
N
HO
H
CH2CH2NH2
Serotonina
Prostaglandinele se formează în cantitate crescută
sub influenţa agresiunilor locale de ordin fizic,
chimic sau biologic (infecţie, reacţie imună) şi
provoacă vasodilataţie de durată cu eritem şi/sau
edem
Analgezicele, antiprireticele şi antiinflamatoarele
provoacă frecvent fenomene de iritaţie gastrică,
însoţită deseori de sângerări. Cauza constă in
înhibarea unor prostaglandine de tip E; acestea
reduc secreţia clorhidroptică şi măresc secreţia de
mucus (prin intermediul
AMPc=adenozinmonofosfatul ciclic). În absenţa
efectului citoprotector al prostaglandinelor apar
aceste leziuni
O
HO
COOH
OH
PGE2
O
HO OH
COOH
PGI2
12
3
4
56
78
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
bronhodilatatoare
citoprotectoare gastrică
natriuretică
anti-trombogenă
citoprotectoare
anti-scletotică
D.p.d.v. structural se împart în : Derivaţi ai acidului salicilic Salicilamida, Salicilat de fenil, de metil, Aspirina Derivaţi ai pirazolonei Metamizol, Fenazona, Aminofenazona, Propifenazona Derivaţi de pirazolidină Fenilbutazona, Sulfinpirazona Derivaţi de p-aminofenol Fenacetina, Paracetamol Derivați ai acidului acetic Diclofenac, Fenclofenac Derivați ai acidului propionic Ibuprofen, Ketoprofen, Naproxen, Fenoprofen Derivaţii acizilor aril-acetici Indometacin, Sulindac
•Derivaţi ai pirazolonei
NN
C6H5
O
NH3C
H3C
CH2SO3Na
CH3
Algocalmin
NN
C6H5
O
HH3C
H3C
Antipirina
(Fenazona)
NN
C6H5
O
N(CH3)2H3C
H3C
Aminofenazona
NN
C6H5
O
CH
H
H3C
CH3
CH3
H3C
Propifenazona
-au proprietăţi analgezice şi antiprireticele moderate şi proprietăţi antiinflamatorii slabe
Antipirina (Fenazona) -este folosită limitat pentru tratamentul cefaleei, dismenoreei, nevralgiilor, de obicei în combinaţie cu alte analgezice
şi antipiretice.
-prezintă riscuri erupţii cutanate, leucopenie, anemie hemolitică
Algocalmin (Metamizol, Analgin, Novalgin) -analgezic, antipiretic, antiinflamator , antispastic, mai activ decât aminofenazona
NN
C6H5
O
H
H
H3C
NN
C6H5
OH
HH3C
HNN
C6H5
O
HH3C
forma metilenica forma fenolica forma iminica
H2N
NH
C6H5
OR
H3C C
O
CH2
C O
ROHH2O-
- T T
(1-fenil-3-metil-5-pirazolona)FMP
HNN
C6H5
O
HH3C
FMP
NN
C6H5
O
HH3C
H3CCH3I 1.HNO2
reducere2.N
N
C6H5
O
NHH3C
H3C
CH2SO3Na
Antipirina Aminoantipirina
NN
C6H5
O
NH2H3C
H3C
(CH3)2SO4
NN
C6H5
O
NH3C
H3C
CH2SO3Na
CH3
HOCH2SO3Na
Algocalmin
Rongalita
CH2O + NaSO3 HOCH2SO3Na
80-850C
C6H5NH2NaNO2, HCl
C6H5N N]ClNa2SO3 C6H5N N SO3Na
NaHSO3C6H5NH NH2
HClC6H5NH HN SO3Na
0-50C
65-700C
Propifenazona
-efecte asemănătoare aminofenazonei, fără a avea riscul ei cancerigen
NN
C6H5
O
CH
H
H3C
CH3
CH3
H2N
NH
C6H5
OC2H5
H3C C
O
CH
C O
CH
CH3
CH3
C2H5OH
H2O-
-
t0CN
N
C6H5
O
CH
H
H3C
CH3
CH3
H
(CH3)2SO4
NN
C6H5
O
CH
H
H3C
CH3
CH3
H3C
Propifenazona
CH3COCH2COOC2H5C2H5ONa CH3COCHCOOC2H5
(CH3)2CH Cl CH3COCHCOOC2H5
CHH3C CH3
ester a-izopropil-acetilacetic
Fenilbutazonă (Butazolidin, Alindor ) 4-butil-1,2-difenil-pirazolidin-3,5-diona -are proprietăţi antiinflamatoare puternice; este folosită ca antireumatic
-efecte analgezice şi antitermice reduse
CH3(CH2)2CH2 CH C
O
OC2H5
C
OOC2H5 HN
C6H5
N C6H5HN
N
C6H5
C6H5
O
O
CH3 (CH2)2 CH2
NN
C6H5
C6H5
O
HO
CH3 (CH2)2 CH2
C2H5ONa
ester n-butilmalonic hidrazobenzen Fenilbutazona
+
Derivaţi de pirazolidină
Derivaţi de p-aminofenol
ClCl
NO2
Cl
NO2
+
C2H5ONa
NO2
OC2H5
NH2
OC2H5
NHAc
OC2H5
NaS Ac2O
p-Nitrofenetol Fenetidina Fenacetinaseparare
NH OH
H2SO4C2H5OH
NHAc
OH
C2H5Br
C2H5ONa
Paracetamol
N
N N
N
O
O
1
2 3 4
56
7 89
Me
Me
Me
Cafeina
C
C
CH2OH
HO HC
H C
HO
HO
C
O
O
1
2
3
4
5
6
Fenacetina (acetofenacetina) se utilizează ca analgezic şi antipiretic în asociaţie cu alte analgezice antipiretice şi destul de rar
-are efecte secundare ca: anemie, dispnee , determinate de transformarea hemoglobinei în methemoglobina (p-fenetidina)
Paracetamolul se foloseşte singur sau în combinaţii cu alte substanţe
P+ acid ascorbic Eferalgan (+feniramin = Fervex )
P+propifenazona= Saridon
CH CH2
NCH2CH2 N(CH3)2
Feniramin
Derivaţi ai acidului salicilic
Acidul salicilic
-este un antiseptic şi dezinfectant slab, se utilizează drept conservant al alimentelor şi în dermatologie
-este iritant
Salicilatul de sodiu este slab ca antipiretic şi analgezic; se foloseşte în tratamentul reumatismului.
Salicilat de metil
COOH
OH
COOCH3
OHH2SO4
CH3OH+
Salicilatde fenil
1200C
COOH
OH
HO
HOOC
t0C- H2O
CO2-
acid salicilic
C
O
O
OH
Salicilat de fenil
(Salol)
C
O
O
OH HOOC
COOC6H5
OH
COOH
OH
C6H5OH+POCl3
Salicilat de fenil
(Salol)
COOH
OH
COOH
OCOCH3(CH3CO)2O
H2SO4, AcOH
CONH2
OH
COOCH3
OHNH3+
Salicilamida
Aspirina
-efect mult mai pronunţat analgezic şi antipiretic
Salicilamida
-are proprietăţi similare cu cele ale salicilatul de sodiu; se utilizează ca analgezic şi antireumatic
-are acţiune analgezic-antitermică şi antiinflamatoare comparabilă cu cea a aspirinei
Derivaţii acizilor aril-acetici
H2C CH
CH3
CH3
CH
CH3
COOH
Ibuprofen
Ar CH
R
COOH
Cl
N
CH3O
CH2COOH
CH3
C O
Indometacin
S
F
CH2COOH
CH3
CH
O
H3C
Sulindac
C
CH
CH3
COOH
OKetoprofen
Cl
N
CH3O
C O
NH2NH
CH3O
NH2
HCOOH
NH
CH3O
NH
CHOCl
Cl C O
Cl
N
CH3O
C O
NH
CHO
Py
C2H5OH
HCl
CH2CH2COOH
CH3
C
O acid levulic
AcOH, HCl
N
CH3O
N
CH3
Cl C O
C
CH2CH2COOH
N
CH3O
NH
CH3
Cl C O
C
CHCH2COOH
NH
CH3O
NH2
CH3
Cl C O
C
CHCH2COOHT
Cl
N
CH3OCH2COOH
CH3
C O
Indometacin
NH3-
acid levulic
CH3 C CHCOOEt
O
Cl CH2 COOEt
Na CH2 COOEt
CH3 C CHCOOEt
O
H2O,H+
CH2 COOH
CH3 C CHCOOH
O
CO2-
CH2 COOH
CH3 C CH2
O+
Indometacin (Indocin, Metindol, Artracin)
-este un antiinflamator, analgezic şi antipiretic puternic
-efecte secundare: agravarea sau producerea ulcerelor gastrice
Diclofenac (Voltaren )
-antiinflamator, dar are şi proprietăţi analgezice
Cl
Cl
NH2 Br+
Cl
Cl
NHCu
1500C
Cl CH2 C
O
Cl
Cl
Cl
N
C
CH2Cl
O
H2O
HO-
Cl
Cl
N
C
CH2
OHO
Cl
Cl
N
C CH2
O
H
Diclofenac
Derivați ai acidului acetic
Acid 2-[(2,6-diclorofenil)-amino]-fenilacetic Acid O-[(2,4-diclorofenoxi)fenil]acetic
Derivați ai acidului propionic
Acid 2-(3-benzoil)propionic
Acid 2-(3-fenoxifenil)propionic Acid 2-(4-iso-butilfenil)propionic Acid 2-(6-metoxi-2-naftil)propionic
CH2 CH
CH3
CH3
Ac2O
AlCl3
CH2 CH
CH3
CH3
CCH3O
CH2 CH
CH3
CH3
CHCH3HO
Zn, HCl
CH2 CH
CH3
CH3
CHCH3Br
HBr KCN
CH2 CH
CH3
CH3
CHCH3CN
CH2 CH
CH3
CH3
CHCH3CO
HOIbuprofen
H2O, H+
sec-butilbenzen
Ibuprofen (Paduden, Rupan, Artofen)
Mucolitice
NH2
Br
Br
CH2
N
CH3
Bromhexin
NH2
Br
Br
CH2
N
CH3
OH
Ambroxol
CH2 CH COOH
NH2SCH2
HOOC
Carbocisteina
CH2 CH COOH
NHSH C
O
CH3
Acetilcisteina
Carbocisteina şi Acetilcisteina ( ACC 200, Mucosolvin)
-acţionează asupra secreţiei mucoase, desfăcând diferite tipuri de legături responsabile de agregarea
moleculelor proteoglucidice care formează scheletul mucusului
S S
R SH R SH S S RS
S
R
S
S
R
Bromhexin (Bisolvon, Brofimen)
-are proprietăţi mucolitice ,scăzând viscozitatea sputei prin fragmentarea mucopolizaharidelor Aceasta se realizează
prin intermediul unor enzime a căror activitate creşte la suprafaţa mucusului
NHAc
Br
Br
Br2
NHAc
CH2O,
NHH3CNHAc
Br
Br
CH2
N
CH3
NH2
Br
Br
CH2
N
CH3
Bromhexin
r. Mannich
H2O, HO-
Ambroxolul (Mucusolvan) acţioneză similar cu bromhexinul fiind înrudit chimic cu acesta
-acţionează asupra SNC, favorizând procesele care controlează durerea
Opiul este sucul care se obţine din Papaver somniferum, varietatea album (macul alb); prin incizarea capsulelor
încă verzi se obţine un lichid alb lăptos care se întărește în timp, în contact cu aerul ; conţine:
se clasifică în 2 grupe mari: 1. Derivaţi de fenantren
2. Derivaţi de izochinolină
Analgezice opioide
1. Derivaţi de fenantren
OHO OH
N
CH3
OH3CO OH
N
CH3
Morfina Codeina
OH3CO OCH3
N
CH3
Tebaina
1
2
3 4 56
7
8
910
11
12
13
14
15
16
OO O
N
CH3
C
O
CH3
C
O
H3CHeroina
1
2
3 4 56
8
910
11
12
13
14
15
16
(Paramorfina) (Diacetilmorfina)
Morfina
-are o acţiune complexă asupra SNC, deprimând unele
zone şi stimulând altele
-actiunea analgezică este însoţită şi de înlăturarea reacţiilor
psihice şi afective
-efectul analgezic apare după15 minute şi este maxim în
60-90 de minute şi durează 4-6 ore
-are acţiune euforizantă
-poate determina somnolenţă
-deprimarea respiraţiei (rărirea miscărilor respiratorii)
-deprimarea centrului bulbar al tusei
-excitant al centrului bulbar al vomei
-are o acţiune anticolinesterazică (produce bradicardie,
creşterea sudoraţiei, vasodilataţie tegumentară)
-acţionează asupra aparatului cardiovascular:
-la doze mici produce bradicardie fără
modificarea presiunii arteriale
-la doze mari produce hipotensiune
-are o acţiune spasmogenă asupra musculaturii netede
-stimulează nucleul parasimpatic al nervului oculomotor
(mioză = micsorarea excesivă a pupilei); este un simptom
caracteristic pentru morfinomani
-la anumite doze, efectul deprimant este precedat de
dorinţa de a lua din nou medicamentul (morfinism)
-la anumite doze, efectul deprimant este precedat de
dorinţa de a lua din nou medicamentul (morfinism)
-produce toleranţă (pentru a produce acelaşi efect
cantităţile devin din ce în ce mai mari)
-administrarea repetată a narcoticelor determină o
intoxicare cronică, dependenţă psihică şi fizică faţă de
narcotic (adicţie)
-întreruperea bruscă a narcoticului sau la administrarea
unui antagonist (care deplasează opioidul de pe
receptorii specifici) apare sindromul de abstinenţă
-debutul se manifestă prin anxietate, secretie nazală şi
lacrimală, midriază
-apoi bolnavul devine agitat, apar dureri musculare,
tahicardie, hipertensiune arterială,
crampe abdominale, vomă, diaree, frisoane, sudoraţie
excesivă
-simptomele se atenuează progresiv şi dispar dupa
aproximativ 7-10 zile
Utilizări
-opioidele sunt indicate ca analgezice (numai
în cazul în care alte analgezice nu au fost
eficace) în cazul neoplasmelor, arsuri,
traumatisme, edem pulmonar acut, infarct
miocardic
Codeina
-se găseşte în cantităţi mici în opium şi de aceea se obţine prin metilarea morfinei
-metilarea se face în prezenţa unei sări cuaternare de amoniu (clorura de trimetil-fenilamoniu) pentru evita o
metilare la azot
-acţiunea analgezică este de 10 ori mai slabă decât a morfinei
-acţiune analgezică este maximă după 60 minute şi durează 2-4 ore
-acţionează asupra centrului respirator si cel al tusei, dar cu intensitate mult mai slabă (de 3 ori mai slabă)
-are acţiune sedativă redusă
-nu produce euforie
-la administrare îndelungată dă dependenţă
-constipaţia şi voma apar mult mai rar
-potenţează acţiunea altor analgezice, cu care se asociază
-se asociază cu expectorante sau sedative (Codenal)
-se utilizează sub formă de fosfat sau clorhidrat
NO-Spalgin:paracetamol, clorhidrat de drotaverină, codeina fosfat
Panadeine, Codamol: paracetamol, codeina fosfat
Heroina (Diacetilmorfina)
-este un narcotic puternic (doza echivalentă la 10 mg intramuscular este de 4-5 mg)
-produce toleranţa şi adcţie rapidă
-este interzisă
Mod de acţiune al opioidelor
-se fixează pe receptorii endorfinici ce se
găsesc în diferite zone ale creierului, în
măduva spinării şi la nivelul tractului
intestinal respectiv urogenital; creste
concentraţia ionilor de potasiu, un curent de
ioni de potasiu, se produce o hiperpolarizare
şi scade gradul de excitabilitate
-scade influxul de ioni de calciu şi scade
activitatea sinaptică (transmiterea impulsului)
-în funcţie de tipurile de celule nevoase
afectate se produce fie o deprimare fie o
stimulare
Relaţii între structură şi activitate fiziologică
-un atom de azot terţiar Norderivaţii (N nesubstituit sunt mai puţin activi)
creşte activitatea dacă se înlocuieşte metilul cu alţi radicali alchil (alil, propil, β-fenil-etil,
ciclopropil-metil)
-un atom de carbon cuaternar (C13)
-o catenă de 2 atomi de carbon (C15-C16) care separă atomul de azot terţiar de atomul de carbon cuaternar
OR1O R3
N
R2
R41
2
3 4 56
7
8
910
11
12
13
14
15
16
Înlocuitori ai morfinei
Derivaţi care conservă structura de fenantren
a) înlocuirea grupei OH cu grupa carbonil
Hidromorfon
OHO OH
N
CH3
Morfina Hidromorfon
56
7
8
9
13
14
15
16
OHO O
N
CH3
H2/Pd-
Hidromorfonul este mai activ decât morfina (de 7-8 ori) dar are durată de acţiune mai scurtă (2-3 ore)
-efectele secundare sunt diminuate; dependenţa şi eufomania se instalează mai greu decât la morfină
-se foloseşte în tratamentul neoplasmului, infarctului, arsurilor şi fracturilor dureroase
Hidrocodon
-are proprietăţi analgezice şi antitusive ca şi codeina
OH3CO OH
N
CH3
Codeina
H2/Pd
OH3CO O
N
CH3
Hidrocodon
-
b) înlocuirea grupei N-metil şi introducerea grupei HO în poziţia C14
OHO OH
N
CH3
1
2
3 4 56
7
8
910
11
12
13
14
15
16
1
2
3 4 56
7
8
910
11
12
13
14
15
16
R
OHO OH
N
R= CH2 CH CH2
Nalorfina
OHO O
N
CH3
Hidromorfon R= CH2 CH CH2
Naxolona (Narcan)
R
OHO O
N
HO
R= CH2
Naltrexon
Nalorfină şi Naloxona
-analogul N-alil al morfinei respectiv al oximorfonei
-sunt antagonişti endorfinici
-sunt utilizate pentru tratamentul intoxicaţiei
cu analgezice opioide,
impiedicând deprimarea respiratorie
-se folosesc în cazurile de dependenţă cronică
declanşează sindromul de abstinenţă,
dar reacţiile sunt mai atenuate
Mod de acţiune:
Se fixează pe receptorii endorfinici şi îi blochează
temporar