miopatias inflamatórias osvaldo a. haider jr serviço de reumatologia – huec maio 2009
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Miopatias inflamatórias
Osvaldo A. Haider Jr
Serviço de Reumatologia – HUEC
Maio 2009
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Introdução
• Grupo heterogêneo
• Fraqueza muscular proximal
• Elevação de enzimas musculares
• Achados de inflamação não supurativa (EMG, RNM, biópsia muscular)
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Introdução
• Polimiosite
• Dermatomiosite– Adulto e juvenil– Amiopática
• Miosite por corpúsculos de inclusão
• Miosites secundárias/overlap– colagenoses: LES, esclerodermia– malignidades
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Manifestações clínicas
• Constitucionais– Fadiga– Febre– Perda de peso
• Hiporexia• Disfagia de transferência disfunção de
esfíncter esofágico superior• Malignidade associada (PM)
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Manifestações clínicas
• Muscular– Início insidioso– Bilateral e simétrico– Proximal > distal
• Cadeiras e escadas• Manter-se em pé
– Disfagia alta: mau prognóstico– Paresia facial e ocular: outro diagnóstico
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Manifestações clínicas
• Pele– Rash: antes, durante, depois– Heliótropo– Pápulas de Gottron– Fotossensibilidade
• sinal do “V”• sinal do xale• sinal do coldre
– Fenômeno de Raynaud– Mãos de mecânico– Calcinose
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Manifestações clínicasManifestações clínicas
• Pele– Heliótropo
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Manifestações clínicas
• Pele– Pápulas de Gottron
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Manifestações clínicas
• Pele– Fotossensibilidade
• sinal do “V”• sinal do xale• sinal do coldre
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Manifestações clínicas
• Pele– Mãos de mecânico
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Manifestações clínicas
• Pele– calcinose
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Manifestações clínicas
• Pele– Eritema periungueal
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Manifestações clínicas
• Articulações– Artralgia/artrite– Distribuição semelhante à AR– Leve– “Overlap”– DM juvenil
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Manifestações clínicas
• Pulmões– Principal alvo extra-muscular– Dispnéia mista: interstício, músculo– Pneumopatia restritiva– Hipertensão pulmonar secundária– TC: vidro fosco e faveolamento
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Manifestações clínicas
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Manifestações clínicas
• Coração– Comum e assintomática– Arritmias– ICC rara
• TGI– Disfagia alta (IBM mais comum)– DRGE– Doença ulcerosa (rara)
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Miosite e malignidade• DM > PM• Primeiros 3 anos: maior risco• Fatores protetores
– Fibrose pulmonar– Auto-anticorpos miosite específicos– Colagenose associada
• Locais de acordo com a idade– Ovário - Câncer colorretal– Pulmão - Estômago– Pâncreas - Linfoma não Hodgkin
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Exames complementares
• Enzimas musculares– CPK, LDH, TGO, TGP, aldolase– Qual o melhor? CPK – atividade– Valores baixos
• Estágios tardios• IBM e miosite relacionada a câncer
– Valores altos persistentes• Atividade vs seqüela do sarcolema
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Exames complementares
• Auto-anticorpos– Específicos de miosite
• Jo1 (20%) – sd. Anti-sintetase• PL7 (2%) – idem• PL12 (2%) – idem• OJ (1%) – idem• EJ (1%) – idem• KS (<1%) – doença pulmonar intersticial• Mi2 (5-10%) – DM com boa resposta a
tratamento• SRP (5%) – PM com cardiopatia e refratário
a tratamento
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Síndrome anti-sintetase
• Febre
• Mãos de mecânico
• Fenômeno de Raynaud
• Artrite
• Doença pulmonar intersticial
• Miosite
• Anti-Jo1: mais comum
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Exames complementares
• Auto-anticorpos– Associados a miosite
• PM-Scl (5-10%): overlap com SSc. Miosite de melhor prognóstico
• U1-RNP (5-10%): DMTC• Ku (1%): overlap PM-SSc• Ro/SSA (10-20%): sd. Sjögren, sd. anti-
sintetase
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Exames complementares
• Eletromiografia– Sensível (90%) mas não específico– Padrão miopático clássico (50%)– Seleção de grupo muscular para biópsia– Detecção de miosite de baixo grau em
quadros mais tardios (miosite vs atrofia)– Diagnóstico diferencial de miopatia por
corticosteróides (EMG normal)
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Exames complementares
• EMG: padrão miopático– Potenciais em fibrilação– Ondas positivas pontiagudas– Potenciais de baixa amplitude
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Exames complementares
• Biópsia muscular
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Exames complementares
• Biópsia muscular - achados gerais– Inflamação crônica por MMN– Endomísio, perimísio, vasos sangüíneos– Áreas concomitantes de:
• Necrose e não necrose• Hipertrofia e atrofia• Substituição muscular por fibrose ou gordura
ACHADOS NÃO ESPECÍFICOS DISTROFIAS MUSCULARES
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Exames complementares
• Biópsia – cuidados:– Análise por equipe experiente– Cuidados com seleção do local: atrofia,
EMG, RNM– Congelação rápida– HISTOQUÍMICA– HE e tricromo de Gomori– Corante fosfatase alcalina
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Exames complementares
• Biópsia – pistas diagnósticas– Dermatomiosite
• Perimísio e perivascular
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Exames complementares
• Biópsia – pistas diagnósticas– Dermatomiosite (imuno-histoquímica)
• Complexo C5b-C9 (capilares e miócitos)• Linfócitos B e T CD4
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Exames complementares
• Biópsia – pistas diagnósticas– Polimiosite e IBM
• Endomísio• Parafina dissolve corpúsculos da IBM
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Exames complementares
• Biópsia – pistas diagnósticas– Polimiosite e IBM(imuno-histoquímica)
• Linf. T CD8 ao redor e invadindo miócitos• Vermelho do Congo: depósitos amilóides IBM
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Exames complementares
• Biópsia de pele– “dermatite de interface” (~ LES)– Alteração vacuolar da camada basal– Ceratinócitos necrosados– Vasodilatação– Infiltrado linfocítico perivascular
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Exames complementares
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Patogênese
• Fatores genéticos
• Fatores ambientais
• Mecanismos citotóxicos (PM/IBM)
• Mecanismos humorais/endoteliais (DM)
• Citocinas e quimiocinas
• Papel do MHC
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Fatores genéticos
• PM:– Risco: A1B8-Cw07-DRb1*0301-DQA1*0501– Protetor: DQA1*0201
• IBM:– Risco: DRB1*0301 e alelo Cw*14 do MHCI– Protetor: DQA1*0201
• DM:– Risco: A1B8-Cw07-DRb1*0301-DQA1*0501, alelo
308A do TNFα (gravidade)
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Fatores ambientais
• Agentes infecciosos– Vírus influenzae, streptococcus grupo A
miosites juvenis– Toxoplasmose DM adulto– Echovirus DM-símile em
agamaglobulinêmicos– Outros: borreliose, doença de Chagas,
retrovírus (menos evidências)– Parvovirose B19: nenhuma evidência
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Fatores ambientais
• Agentes não infecciosos– Luz UV: DM>PM e mais anti-Mi2 em
países com maior exposição UV– Atividade física– Estresse psicológicos– Implantes de colágenos– Drogas
• D-Penicilamina (1-2%)• Hipolipemiantes• Terapias biológicas (TNFα e IL2)
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Mecanismos citotóxicos
• PM e IBM
• ↑ linfócitos T circulantes ativados
• ↑ resposta proliferativa e citotoxicidade a músculo autólogo in vitro
• Grânulos de granzima e perforina contra sarcolema
• Linfócitos T CD8: ataque a miócitos que expressam MHC I
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Mecanismos humorais/endoteliais
• DM adulto e juvenil• ↑ linfócitos B e T CD4 periférico e
muscular• Depósitos Ig e complemento nas fases
iniciais capilarite e isquemia• ↑ expressão de genes de ICAMs e
VCAMs, angiogênese e diferenciação endotelial
• ↑ expressão de genes induzíveis de Interferon α e β
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Citocinas e quimiocinas
• Regulação da resposta imune: quimiotaxia e ativação funcional
• Quimiocinas: citocinas com função quimiotáxica
• Efeito deletério muscular direto– TNFα: ↑ catabolismo muscular com
disfunção contrátil– IL1: menor suprimento energético via IGF,
com supressão da proliferação de mioblastos
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Papel do MHC
• Aumento da expressão do MHC I
• Maior chance de ataque por linfócitos CD8
• Disfunção do metabolismo celular– Resposta ao estresse do retículo
sarcoplasmático– Demanda aumentada da função do RE– Disparo de vias intracelulares pró-
inflamatórias (NFκB)
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Tratamento
• Medidas gerais de reabilitação– Exercícios passivos (alongamentos):
prevenção de atrofia e contraturas– Exercícios ativos: melhora da força
muscular
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Tratamento
• Terapia farmacológica– Corticosteróides
• Terapia inicial de escolha• Dose depende da gravidade de apresentação• Pulso: miosite grave, formas extra-musculares • Acompanhar mensalmente força muscular e
níveis de CPK• Agente poupador de corticóide para
manutenção
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Tratamento
• Terapia farmacológica– MTX, AZA: 1as escolhas– Ciclosporina– Tacrolimus– Micofenolato mofetil– Ciclofosfamida: formas graves e
refratárias
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Tratamento
• Terapia farmacológica– Gamaglobulina EV
• Terapia de “ponte”• PM, DM, IBM• Isolada não tem benefício
– Outras terapias• Anti-TNFα: pouca evidência – casos
refratários• Rituximab: um estudo piloto - efetivo
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Tratamento
• Manifestações extra-musculares– Pulmão
• Pulsoterapia com metilprednisolona • Associar imunossupressor: CYC, MTX, tacrolimus
– Artrite• Corticosteróides• DMARDS da AR
– Rash cutâneo• Anti-maláricos• Isotretinoína• Tacrolimus tópico, MMF
– Calcinose• Tratamento incerto e com poucas evidências