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INTRODUCCIÓN

Las miopatías son un grupo heterogéneo de proce-sos con un amplio abanico de factores etiológicos,entre los que se encuentran causas genéticas, infla-matorias-autoinmunes, endocrinológicas, metabó-licas y tóxicas. En las miopatías, la aplicación de loscriterios diagnósticos adecuados, precedidos deuna correcta historia clínica y un examen físico, fa-cilita el estudio del paciente.

El 45% de nuestro peso corporal total correspondea tejido muscular esquelético, que se caracterizapor una intensa actividad metabólica proteica. Laelevada exposición del músculo esquelético a lassustancias circulantes lo convierten en especial-mente sensible a los efectos de los fármacos. Se haimplicado a numerosos fármacos como causa demiopatía tóxica, entre los que se encuentran las es-tatinas, los antipalúdicos, los corticoides, la colchi-cina, la penicilamina o la zidovudina, entre otros.

Desde un punto de vista clínico, la miopatía este-roidea (ME) ya se había descrito como una parte

del cortejo sintomático del síndrome de Cushing1.Posteriormente, la ME fue rápidamente reconoci-da como un efecto secundario de la administra-ción de corticoides tras su introducción en el ar-senal terapéutico durante los años cincuenta delsiglo XX.

FISIOPATOLOGÍA

La ME puede ocurrir con cualquiera de las prepa-raciones corticoideas. Sin embargo, aparece másfrecuentemente con el uso de los potentes prepara-dos fluorados, como la dexametasona y la triamci-nolona, y no es tan frecuente con los esteroides nofluorados, como la prednisona o la hidrocortisona.

El mecanismo exacto de producción de la ME esdesconocido, aunque se ha relacionado con unadisminución de la síntesis proteica, el aumento dela degradación proteica, las alteraciones en el me-tabolismo de los hidratos de carbono o mitocon-driales y electrolíticas o la disminución de la excita-bilidad del sarcolema2.

MIOPATÍA ESTEROIDEAMÓNICA FERNÁNDEZ CASTRO, JAVIER GODO, LUCÍA SILVA Y JOSÉ LUIS ANDREU

Servicio de Reumatología. Hospital Universitario Puerta de Hierro. Madrid. España.

Vol. 9 / Núm 4 - pp. 201-6 / 2008SEMINARIOS DE LA FUNDACIÓN ESPAÑOLA DE REUMATOLOGÍA

ABSTRACTSteroid myopathy (SM) is usually an insidious disease processthat causes weakness mainly to the proximal muscles of theupper and lower limbs. This condition is believed to be cau-sed by an excess of exogenous corticosteroid, which may re-sult from steroid treatment for inflammatory processes,such as polymyositis. SM can occur with any of the corticos-teroid preparations. There is wide inter-patient variabilityin the time course of symptom onset, determined partly bythe steroid dose. There is no definitive diagnostic test forthis process and the diagnosis is generally established by de-monstrating improved muscular strength within 3-4 weeksafter appropriate dose reduction.

Key words: Myopathy. Steroid myopathy. Drug-inducedmyopathy.

RESUMENHabitualmente, la miopatía esteroidea (ME) es un procesoinsidioso que causa típicamente debilidad de la musculaturaproximal de miembros superiores e inferiores. El aporteexógeno excesivo de glucocorticoides puede conducir a laME. Dicho exceso puede ser el resultado del tratamiento deenfermedades inflamatorias, como la polimiositis. La MEpuede aparecer con el uso de cualquier glucocorticoide.Existe una gran variabilidad individual en el momento deaparición de los síntomas, lo que en parte está determinadopor la dosis utilizada. No existe una prueba diagnóstica defi-nitiva, y la mejoría de la debilidad muscular a las 3-4 sema-nas de una reducción adecuada de la dosis del corticoideconfirma el diagnóstico.

Palabras clave: Miopatía. Miopatía esteroidea. Miopatía far-macológica.

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Los corticoides tienen un efecto catabólico directosobre el tejido muscular y dan lugar a la apariciónde aminoácidos que servirán de sustratos para lagluconeogénesis. Los corticoides inhiben la síntesisproteica mayoritariamente a nivel de las fibrasmusculares tipo II, circunstancia que también sedemuestra en la miopatía de origen alcohólico3. Seha sugerido además que los esteroides inhiben elefecto antiapoptótico del factor de crecimiento similar a la insulina I (IGF-I), al reducir su expre-sión4, y contribuyen de esta forma a la apoptosis delos miocitos. Asimismo, los corticoides aumentanla actividad de la proteasa citoplasmática, lo quepotencia la destrucción de las miofibrillas5.

La molécula de señal intracelular con actividad ci-nasa conocida como Akt1 podría desempeñar tam-bién un papel importante en el desarrollo de la res-puesta atrófica e hipertrófica del músculo a loscorticoides y al IGF-I, respectivamente. Los este-roides inducirían la supresión de Akt1 produciendosecundariamente el aumento de la ubiquitina-liga-sa, que estimula la degradación de proteínas mus-culares, mientras que el IGF-I aumenta la actividadde la Akt1, que suprime la atrofia e induce hiper-trofia muscular6.

Otra vía propuesta para explicar el desarrollo de laatrofia muscular que aparece en la ME es la de la glutamina sintetasa, enzima clave a través de lacual el músculo consigue obtener la demanda sisté-mica de aminoácidos de los hidratos de carbono,catabolizando la formación de glutamina a partirdel glutamato y del amonio. La glutamina se em-plea en la síntesis de glucosa en el hígado o directa-mente para la obtención de energía7. Si el exceso decorticoides circulantes da lugar a una disminuciónde la síntesis proteica, los valores de glutamina in-tramuscular se reducen, con el consiguiente au-mento en la actividad de la glutamina sintetasa enel músculo esquelético que dará como resultado unintenso proceso de proteólisis.

Además, en la ME se ha observado un descensosignificativo de la actividad de la glucógeno fosfori-lasa, efecto que además es más pronunciado en lasfibras musculares tipo II. La concentración elevadade glucógeno en el músculo contribuiría a la atrofiamuscular y a la debilidad. Sin embargo, no se hapodido confirmar hasta el momento una correla-ción entre el metabolismo del glucógeno musculary los cambios histológicos miopáticos, por lo que

no está claro si esto es la causa o una consecuenciade la ME8.

Estudios recientes sugieren que el estrés oxidativocontribuye al desarrollo de la ME y, efectivamente,los estudios en ratas muestran que los radicales hi-droxilo pueden tener un papel en su patogenia9.

EPIDEMIOLOGÍA

No se conoce la incidencia exacta de la ME, engran parte debido a que cada individuo presentauna sensibilidad diferente a la medicación. En losancianos y en las personas con un estilo de vidasedentario se incrementa el riesgo de toxicidadmuscular por corticoides10,11. Asimismo, las muje-res presentan un mayor riesgo de desarrollar de-bilidad muscular por el tratamiento con corticoi-des, en comparación con el sexo masculino, y nose conoce la razón exacta de tal diferencia2. Diver-sos autores han aportado cifras de incidencia dela ME tan dispares como del 7 al 60% y, a diferen-cia de lo que ocurre con la miopatía alcohólica, noexiste ninguna relación entre la duración de la ex-posición o la dosis de esteroides y la aparición dela miopatía5.

La ME puede ocurrir cuando se emplean corticoi-des sistémicos por primera vez o en un individuocon terapia crónica en el que se aumenta su dosishabitual por reagudización de la enfermedad debase. Existe una gran variabilidad individual, y elinicio de los síntomas puede ocurrir a las pocas se-manas o después de muchos meses de haber inicia-do la terapia corticoidea. Lo mismo sucede con ladosis. Algunos pacientes desarrollan debilidadmuscular con dosis bajas de esteroides en un cortoperíodo de tiempo, mientras que otros nunca desa-rrollan miopatía a pesar del uso de dosis altas du-rante meses o años.

En general, existen ciertas situaciones en las quecon más o menos frecuencia se desarrolla ME ennuestros pacientes12: a) las dosis altas de corticoi-des (40-60 mg/día de prednisona) durante más deun mes producen casi siempre algún grado de de-bilidad muscular; b) el desarrollo de ME es infre-cuente en pacientes tratados con dosis bajas (< 10mg/día de prednisona o su equivalente), y c) cuan-to más alta sea la dosis de corticoide, más rápida-mente se iniciará la debilidad muscular.

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La mayoría de los datos descritos en la literaturamédica sobre la ME se refieren al tratamiento cor-ticoideo sistémico oral y/o intravenoso. Sin embar-go, también los corticoides inhalados –aunque raramente se asocian a debilidad muscular– utili-zados a dosis altas pueden dar lugar a síntomas sis-témicos, debido a que entre el 20 y el 40% de lamedicación administrada por vía intranasal se ab-sorbe de forma sistémica13. Incluso se ha descritoun caso de ME tras una inyección epidural detriamcinolona14.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS

La forma clásica de ME se presenta de forma suba-guda e insidiosa, con debilidad progresiva de lamusculatura proximal, sobre todo de miembros in-feriores, que se afectan antes y de forma más graveque los miembros superiores. La miopatía interfie-re en las actividades de la vida diaria del paciente,el cual refiere típicamente dificultad para levantar-se de la silla o para subir escaleras. Puede aparecerleve rigidez y limitación de la movilidad en las ma-nos, así como mialgias. Habitualmente no se afec-tan la musculatura facial ni los esfínteres. Distintosestudios han descrito la afectación de la muscula-tura respiratoria en pacientes con cáncer y trata-miento con glucocorticoides que desarrollan ME15.Típicamente, los reflejos osteotendinosos y la sen-sibilidad son normales. También pueden estar pre-sentes otras características típicas del síndrome deCushing, como la cara de luna llena, la diabetes, lafragilidad cutánea o la osteoporosis12.

DIAGNÓSTICO

No existe una prueba diagnóstica definitiva para laME clásica. Los valores séricos de las enzimas mus-culares típicamente son normales o levemente ele-vados. El electromiograma (EMG) suele ser nor-mal, aunque puede mostrar baja amplitud de lospotenciales de unidad motora. La biopsia muscularúnicamente pone de manifiesto atrofia inespecíficade las fibras musculares tipo IIb, sin presencia deinfiltrado inflamatorio ni de necrosis.

Por tanto, se puede afirmar que el diagnóstico de laME clásica es un diagnóstico de exclusión, basadoen la historia clínica y en la exposición del pacientea los corticoides, en ausencia de otras causas de

miopatía. En general, el diagnóstico se confirmademostrando la mejoría de la debilidad a las 3-4semanas de la reducción adecuada de la dosis decorticoides16. En la ME tampoco se encuentra mio-globinuria ni datos de rabdomiólisis, pero sí puedeayudar en el diagnóstico el incremento de la excre-ción urinaria de creatina, que puede preceder a laaparición de debilidad clínica (tabla 1).

En algunas situaciones el diagnóstico diferencialresulta más complicado, por ejemplo, cuando sevalora un paciente tratado con corticoides por unamiopatía inflamatoria, como la dermatomiositis ola polimiositis, que desarrolla de nuevo debilidadmuscular. En esta situación problemática hay quediferenciar si la exacerbación de la sintomatologíade debilidad muscular se debe a una reagudizaciónde la enfermedad de base o a una ME. Hay diversaspremisas que son útiles para establecer un diag-nóstico correcto: a) el inicio de la debilidad un meso más después del inicio de la terapia corticoidea odel aumento de la dosis, junto con otros rasgoscushingoides y enzimas musculares normales, su-gieren una ME; b) la “prueba definitiva” es la mejo-ría de la debilidad muscular tras la reducción ade-cuada de la dosis de corticoide, ya que, si se tratarade una reagudización de la enfermedad, los sínto-mas empeorarían tras la disminución del corticoide;c) aunque el incremento de la excreción urinaria decreatina aparece en ambas miopatías, esteroidea einflamatoria, disminuye tras la retirada del corti-coide en la ME, mientras que aumenta tras su re-ducción en la miopatía inflamatoria; d) el EMG y labiopsia muscular pueden ayudar en el diagnósticodiferencial de ambas entidades, aunque normal-

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Claves diagnósticas en la miopatía esteroidea

Coexistencia de hábito cushingoide

Sin afectación de la musculatura cervical

Inicio tras 1 o 2 meses de haber comenzado oaumentado la dosis de esteroide

Dosis de prednisona > 10 mg/día

EMG normal

Enzimas musculares normales

Creatina/creatina + creatinina en 24 h

Biopsia sin infiltrado inflamatorio relevante

RM sin hiperseñal en T2

Respuesta a la disminución de la dosis (3-4 semanas)

EMG: electromiograma; RM: resonancia magnética.

Tabla 1>


mente no será preciso realizar una nueva biopsiamuscular17, y e) la resonancia magnética no mues-tra zonas de hiperseñal en las secuencias T2 en laME, mientras que sí pueden aparecer zonas bri-llantes en la exacerbación de la miopatía inflama-toria (tabla 2).

Ya se ha comentado que en la ME las enzimas mus-culares se encuentran dentro de la normalidad osobrepasando levemente el límite superior de lanormalidad. Sin embargo, en la literatura médicase han descrito casos de pacientes con dermato-miositis que presentan clínica de debilidad y eleva-ción enzimática debido a una ME que se resuelvetras la reducción de la dosis del esteroide18. Debidoa esto, los autores sugieren que no se utilicen lasenzimas musculares en el diagnóstico diferencialde las dos entidades.

En el diagnóstico diferencial de la ME no hay queolvidar las miopatías de origen genético, inflamato-rio, endocrino, metabólico y tóxico-farmacológico,las distrofias musculares, las neuropatías o las en-fermedades de la unión neuromuscular, entre otras(tabla 3)19. En la tabla 4 se exponen las característi-cas diagnósticas diferenciales de la miopatía indu-cida por fármacos20.

PRONÓSTICO

La debilidad muscular comienza a mejorar de 3 a 4semanas después de la reducción adecuada de ladosis de corticoide y, en general, el cuadro se re-suelve en todos los pacientes, aunque algunos pue-den tardar varios meses en recuperarse completa-mente. Si se está utilizando un esteroide fluorado,como la dexametasona, se puede optar por su sus-



Diferencias entre la miopatía esteroidea y la miopatía inflamatoria

Pruebas complementarias Miopatía esteroidea Miopatía inflamatoria

Enzimas musculares Normales (o levemente elevadas) Elevadas

EMG-ENG Amplitud de potenciales de unidad motora Potenciales polifásicos de poca amplitud ydisminuidos corta duración, ondas agudas positivas y

descargas repetitivas ocasionales

Biopsia muscular Atrofia no específica de fibras tipo IIb Infiltrado inflamatorio ± atrofia ± necrosis

Resonancia magnética No muestra zonas de hiperseñal en T2 Zonas de hiperseñal en las secuencias T2

Creatina urinaria Disminución de la creatina urinaria tras bajar Aumento de la creatina urinaria tras bajar la la dosis de corticoide dosis de corticoide

EMG: electromiograma; ENG: electroneurografía.

Tabla 2>

Diagnóstico diferencial de losprocesos con debilidad muscular

Trastornos por Esclerosis lateral amiotróficadenervación Atrofias espinales

Trastornos de la unión Miastenia graveneuromuscular Síndrome de Eaton-Lambert

Distrofias genéticas FascioescapulohumeralDe cinturasEnfermedad de DuchénneEnfermedad de BeckerDistalDeficiencia de disferlina

Trastornos miotónicos Distrofia miotónicaMiotonía congénita

Miopatía congénita MitocondrialNemalínica

Trastorno por Déficit de maltasa ácida del acumulación adultode glucógeno Enfermedad de Mc Ardle

Miopatía por Déficit de carnitinaacumulación Déficit de de lípidos carnitilpalmiltransferasa

Miopatías endocrinas Hipotiroidismo/hipertiroidismoAcromegaliaEnfermedad de Cushing/de

AddisonHipoparatiroidismo/

hiperparatiroidismo

Alteraciones Déficit de vitamina Dmetabólicas Insuficiencia hepática y renal

avanzadas

Hipocalcemia Hipopotasemia

Miopatías tóxicas Alcohol, corticoide, antipalúdicos, colchicina,hipolipemiantes, zidovudina,D-penicilamina

Miopatías infecciosas Víricas, bacterianas, micobacterias, parasitarias,hongos

Miositis osificante

Otras Rabdomiólisis aguda (ejercicio, trauma, cirugía, etc.),polimialgia reumática,sarcoidosis, fibromialgia

Tabla 3>


titución por un corticoide no fluorado, como laprednisona, si la situación del paciente no permitela retirada del fármaco21. Siempre hay que intentarutilizar la mínima dosis efectiva y, si los síntomaspersisten, se debe valorar la utilización de fármacosahorradores de esteroides, como los inmunosupre-sores.

La osteoporosis es una comorbilidad que se asociacon frecuencia a la ME y puede deberse tanto alefecto del fármaco como a la reducción de la activi-dad física secundaria a la miopatía. Otras comorbi-lidades que también ocurren como consecuenciade la debilidad y la inmovilidad son las contractu-ras musculares, las úlceras por presión y la trom-bosis venosa profunda. No se ha descrito en la lite-ratura médica una mayor mortalidad en estospacientes.

TRATAMIENTO

Como ya se ha comentado, la mejor actitud tera-péutica ante la sospecha de una ME es el descensoadecuado y progresivo de la dosis de corticoide.

Algunos autores sugieren que el ejercicio aeróbicoy el entrenamiento físico pueden prevenir o reducirlas consecuencias de la debilidad muscular. Aun-que no hay recomendaciones definitivas en el tra-tamiento de la ME, parece razonable dirigir la tera-pia a limitar la inmovilización del paciente y susconsecuencias. Los ejercicios pasivos, activos-asis-tidos e incluso activos, según el grado de debilidadde cada paciente, ayudarán a prevenir las contrac-turas musculares y la atrofia muscular. La terapia

ocupacional ayudará a obtener la máxima indepen-dencia del paciente en sus actividades de la vidadiaria; un adecuado entrenamiento, así como eluso de ortesis y de equipamientos adaptados si sonnecesarios, mejorarán la calidad de vida del pa-ciente2.

Se han propuesto diversos agentes, como los suple-mentos de potasio, la fenitoína21, la vitamina E ylos aminoácidos22, como la carnitina, la creatina23 yla nicotina24, como potenciales tratamientos para laME, y aunque ninguno ha demostrado un claroefecto preventivo o terapéutico de la debilidadmuscular, los aminoácidos se han sugerido en di-versos estudios como inmunomoduladores, agen-tes antioxidantes y promotores anabólicos en el tejido muscular, incluso en situaciones de hiper-cortisolemia. Incluso se han sugerido como agentesantimiopáticos en diversas situaciones de estrés.

MIOPATÍA ESTEROIDEA AGUDA

La ME comentada hasta el momento es la formaclásica de esta entidad. Sin embargo, en la literatu-ra médica hay casos aislados de ME aguda en pa-cientes graves ingresados en la unidad de cuidadosintensivos (UCI)25-27. Aunque es una situación in-frecuente, los pacientes que requieren dosis eleva-das de corticoides intravenosos y agentes bloquea-dores neuromusculares, como el vecuronio (p. ej.,en los estados asmáticos que requieren ventilaciónmecánica), pueden desarrollar una miopatía agudanecrosante, caracterizada por debilidad proximal ydistal, grave y difusa. Se ha sugerido que la dener-vación farmacológica podría aumentar el número

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Características diferenciales de las miopatías inducidas por tóxicos

Tóxico Enzimas musculares Biopsia muscular Rabdomiólisis Mioneuropatíanecrosis/vacuolas

Alcohol (aguda) Significativa elevación +/– + –

Alcohol (crónica) Normal o mínima elevación +/– / – – –

Antipalúdicos Normal o mínima elevación –/+ – +

Colchicina Significativa elevación –/+ – +

Corticoides Normal o mínima elevación –/– – –

Hipolipemiantes Significativa elevación +/– + –

Penicilamina Normal o moderada elevación +/– – –

Zidovudina Normal o moderada elevación –/+ – –

+: presente; –: ausente

Tabla 4>


de receptores de corticoides en el músculo y, por lotanto, incrementar su efecto tóxico.

A diferencia de la ME clásica, en la forma aguda seencuentra una marcada elevación de las enzimasmusculares, un EMG con un patrón miopático yuna biopsia muscular con necrosis difusa, vacuoli-zación y atrofia de las fibras musculares tipo I y II,con pérdida selectiva de los filamentos gruesos demiosina, rasgo muy característico de esta entidad.

Por tanto, a los pacientes ingresados en la UCI, in-tubados por asma grave y que precisen dosis altasde corticoides junto con bloqueadores neuromus-culares, se les deberían controlar los valores de en-zimas musculares. Además, es siempre convenien-te el uso de la mínima dosis eficaz de esteroide ydurante el menor tiempo posible.

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