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Rimini,5-8novembre2015

Minicorso 6 – 7 novembre 2015 Diabete tipo 2:

verso una gestione personalizzata

I fenotipi del diabete mellito Olga Eugenia Disoteo SSD Diabetologia A.O. Ospedale Niguarda Milano



•  AstraZeneca• MSD

•  BoehringerLilly•  NovoNordisk•  Lifescan•  Sanofi•  NovarGs•  Takeda•  Pharmaextracta

Conflitti di interesse


•  Il diabete mellito è un gruppo di disturbi metabolici che condividono il fenotipo iperglicemia

•  Viene classificato sulla base del meccanismo patogenetico collegato ad aspetti genetici, epigenetici ed ambientali.


Eterogeneità del diabete mellito


LADA Latent Autoimmune Diabetes of the Adult

Insorge nell’adulto, inizialmente assomiglia al diabete

di tipo 2, ma poi richiede, nella maggioranza dei

pazienti, l’uso di insulina

E’ associato ad un BMI normale o moderatamente

aumentato e ad una età di insorgenza più bassa

E’ caratterizzato dalla presenza di autoanticorpi (in

particolare anti-GAD)


Nell’UKPDS, il 10% dei pazienti classificati come diabetici di tipo 2 avevano autoanticorpi anti-GAD

0

2

4

6

8

10

12

ICA GAD

ICA: auto-anticorpi anti isole pancreatiche Turner R et al, Lancet 1997;350:1288-1293


Nell’UKPDS, la presenza di auto-anticorpi anti-GAD era associata ad una rapida progressione verso l’utilizzo di insulina

Turner R et al, Lancet 1997;350:1288-1293


CRITERI DIAGNOSTICI

3. Assenza di insulino-dipendenza per almeno 6 mesi dalla diagnosi

! Questo criterio dipende soprattutto dal giudizio clinico del medico.

1 . Età alla diagnosi

!  Il limite proposto è 30 anni

!  I GADA sono i migliori marker per lo screening.

2. Presenza di almeno un anticorpo circolante

Cernea S et al., Diabetes Care, 2009


LADA

condivide

caratteristich

e geniche di

DM1 e DM2


•  Deficit primario della beta-cellula

•  Malattia non chetoacidotica

•  Caratteristica genetica : monogenica autosomica

dominante

•  Età di insorgenza generalmente sotto i 25 anni

•  Abitualmente non è presente sovrappeso/obesità

•  Assenza di autoanticorpi pancreatici

MODY: Maturity Onset Diabetes of the Young

Gat-Yablonski G et al, Pediatr Endocrinol Rev 2006;3(suppl 3):514-520


Maturity Onset Diabetes of the Young

M O D Y

3.HNF4α

Difetti genetici della beta-cellula

2. Glucokinasi

1.HNF1α

4. IPF-1

6. NeuroD1

7. Carboxyl

ester lypase

5.HNF1β


Forme specifiche di MODY

MODY 1

MODY 2

MODY 3

ALTRE FORME

! Deficit di HNF4A

! Deficit di GCK

! Deficit di HNF1A !  MODY 4 – deficit di IPF1 !  MODY 5 – deficit di HNF1B !  MODY 6 – deficit di NEUROD1 !  MODY 7/8/9 – deficit di CEL/KLF11/PAX4

Nyunt O et al, Clin Biochem Rev, 2009

può richiedere insulina ed è a s s o c i a t o a c o m p l i c a n z e vascolari; dislipidemia frequente

iperglicemia lieve (a volte nessun trattamento). Complicanze rare. Il 50% delle donne sviluppa diabete gestazionale.

simile a MODY1, descritte anche disfunzioni esocrine del pancreas; sensibile a terapia con sulfaniluree

deficit sviluppo pancreas anomalie del tratto urogenitale

deficit sviluppo morfofunzionale pancreas


Caratteristiche del MODY

Tattersall RB, Q J Med, 1974

3. Criteri clinico-sierologici

!  Insulino - indipendenza, assenza di autoanticorpi.

1 . Età alla diagnosi

!  Inferiore ai 25 anni

! Autosomica dominante

2. Ereditarietà


Smith RJ, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2010 Apr;95(4):1566-74


Applicazioni cliniche dell’informazione genetica del diabete

•  Predizione del rischio di sviluppare diabete o

delle complicanze croniche

•  Risposta al trattamento (farmacogenetica)


Esiste un razionale per una terapia farmacogenetica?

•  Le attuali conoscenze di farmacogenetica non forniscono ancora un contributo per la personalizzazione della terapia

•  È ragionevole ipot izzare che le conoscenze di farmacogenetica e più in generale di medicina molecolare potranno migliorare le performance di tali modelli e contr ibuire a definire una terapia farmacologica “personalizzata”.


McCarthy M. N Engl J Med 363:2339-50, 2010

Trattamento iniziale


Diabete mellito tipo 2

•  Il diabete di tipo 2 rappresenta circa il 90% di tutti i casi

di diabete

•  Associato ad obesità/sovrappeso in circa l’80% dei casi

•  Il LADA e il MODY rappresentano il 10-15% dei casi

diagnosticati erroneamente come diabete di tipo 2


Accurata caratterizzazione del “fenotipo” del paziente diabetico

Fenotipizzazione, perché ?

" Per definire l’algoritmo terapeutico del singolo paziente

" Per stabilire il rischio individuale di sviluppare le complicanze

croniche del diabete e in particolare le complicanze cardio vascolari "  Nel diabete di tipo 2, una terapia impostata sui tratti fisiopatologici di

ciascun paziente è in grado di offrire risultati più brillanti e duraturi

dell’applicazione indiscriminata degli algoritmi terapeutici basati solo sugli

RCT?

"  Migliorare il controllo metabolico

"  Ridurre incidenza e gravità delle complicanze


La scelta terapeutica per il diabetico:l’approccio moderno

Personalizzare la terapia

Ad ogni paziente la giusta terapia

(tenuto conto di molteplici fattori)


Paziente in sovrappeso [BMI >25]

Insulino- resistente? Paziente

normopeso Probabile disfunzione endocrino-pancreatica?

FORME FENOTIPICHE


Insulino resistenza

Fattori ambientali (stile di vita occidentale)

Fattori genetici iperinsulinemia

compensata

Normalità o IGT

Ridotta funzionalità della β-cellula

Fattori genetici Fattori ambientali: glucotossicità altri

DM tipo 2 ↓  secrezione insulinica

↓  utilizzazione del glucosio ↑ Produzione epatica del glucosio

PATOGENESI DEL DIABETE TIPO 2


Non solo la complessità fisiopatogenetica della malattia ……

E’ la stessa evoluzione della patologia diabetica che impone scelte farmacologiche diverse nel tempo ……

Il fenotipo è dinamico; alcune caratteristiche sono stabili ma altri fattori si modificano:

•  Lipotossicità •  Glucotossicità •  Storia naturale della malattia •  Effetti della terapia


Diabete mellito tipo 2: fenotipi clinici

•  Ridotta funzionalità beta cellulare

•  Incremento insulino-resistenza

•  Complicanze cardiovascolari(ipertensione, dislipidemia)

•  Obesità e adiposità viscerale

•  Aumento della funzione alfa-cellulare (glucagone)

•  Ridotta attività incretinica

•  Prevalente iperglicemia post-prandiale o a digiuno

•  Autoimmunità

•  Familiarità



•  Iperglicemia a digiuno (resistenza insulinica)

•  Iperglicemia post-prandiale (deficit secretorio)

•  Durata malattia e età (deficit secretorio)

•  Elevati livellli di HbA1c all’ingresso (iperglicemia cronica

da esaurimento beta-pancreatico)

•  BMI, circonferenza vita (resistenza insulinica)

•  Hs-PCR (stato pro-infiammatorio)

•  Terapia cortisonica (resistenza insulinica e deficit

secretorio)


•  Insulinemia e C-peptide (digiuno e post-prandiale), nei

pazienti trattati con antidiabetici orali

•  C-peptide (digiuno e post-prandiale), nei pazienti

insulinizzati

•  Anticorpi anti-GAD e anti-IA2: LADA (5%)

•  Glucagone (digiuno e post-prandiale)

•  HOMA-IR (homeostatic model assessment of insulin

resistance)

•  HOMA b cell



Stratificazione clinica

Eta’-durata-gravità • Anziani • Fasi iniziali • Fasi avanzate • Livello HbA1c

BMI-CA • Normopeso • Sovrappeso-obeso • Circonferenza addome (obesità addominale

Rischio CV-Comorbidità • Senza eventi CV • Con eventi CV • Scompenso

Complicanze •  Retinopatia

diabetica •  Microalbumi

nuria •  Ulcera

diabetica


Età insorgenza diabete EOD

" Un aspetto importante nella caratterizzazione del

fenotipo del paziente diabetico è l’età di insorgenza

della malattia che ci permette di distinguere i pazienti

con diabete insorto precocemente (EOD, early onset

diabetes) da quelli con insorgenza in età media (dopo i

45 anni)


Long-Term Complications and Mortality in Young-Onset Diabetes

Type 2 diabetes is more hazardous

and lethal than type 1 diabetes

Maria I. Constantino, BInfoTech, Lynda Molyneaux, R.N., Frankziska Limacher-Gisler, MClinTPrac, Abdulghani Al-Saeed, M.D., Connie Luo, R.N., Ted Wu, M.D., P.H.D.,

Stephen M. Twigg, M.D., P.H.D., Dennis K. Yue, M.D., P.H.D., Jencia Wong, M.D., P.H.D

To evaluate long-term clinical outcomes and survival in young-onset type 2 diabetes (T2DM) compared with type 1 diabetes (T1DM)

with a similar age of onset Age 15-30

Diabetes Care Volume 36: 3863-3869

December, 2013


•  Compared with T1DM, young-onset T2DM is the more lethal phenotype of diabetes and is associated with:

•  Greater mortality •  More diabetes complications •  Unfavorable cardiovascular disease risk factors

Constantino M. I. et al. Diabetes Care 2013;36:3863-3869

Conclusions


Terapia incentrata sulla fisiopatologia del diabete ma anche sulle caratteristiche cliniche del paziente

L’approccio terapeutico basato sul fenotipo deve

tenere conto delle caratteristiche cliniche del

paziente relativamente ai possibili benefici della

terapia, ma anche ai possibili effetti collaterali


KhanSEetal,Lancet2014

Farmaciperiltra,amentodelDiabete2po2


FENOTIPOGLICEMICO⁻ iperglicemiaadigiuno,iperglicemiapost-prandiale⁻ variabilitàglicemica⁻ deficitdisecrezione/insulinoresistenza

FENOTIPOdelpaziente:- etàdelpazienteeaspe,a2vadivita- pesocorporeo(pazientediabesico?)- compensoglico-metabolico(HbA1c)- duratadellamalaDadiabe2ca- presenzadicomplicanzemicro/macrovascolarideldiabete- presenzadialtrecomorbilitàassociate(ipertensionearteriosa,dislipidemia,insufficenzarenale,…)- compliancedelpaziente

InzucchiSetal,Diabetologia,2012


Scelta della terapia

1.  meccanismo d’azione

2.  FPG / PPG

3.  effetti sul peso

4.  effetti extra-glicemici

5.  reazioni avverse

6.  compliance

7.  efficacia (target?)

8.  costi

9.  durability

1.  età & durata di malattia

2.  comorbilità

3.  patologia CDV

4.  complicanze microvascolari

5.  rischio ipoglicemie

6.  autogestione/supporto sociale

7.  funzionalità d’organo

8.  condizioni psicologiche

9.  stato cognitivo

10.  rischio tumorale

11.  (disponibilità economiche)

TERAPIA EFFETTI PAZIENTE

1.  stile di vita

2.  acarbose

3.  metformina

4.  sulfoniluree

5.  glinidi

6.  glitazoni

7.  GLP-1

8.  inibitori DPP-IV

9.  Insulina

10.  inibitori SGLT2


MostIntensive LessIntensive LeastIntensive

Patient Age

Disease Duration

40 45 50 55 60 65 70 75

5 10 15 20

Other Comorbidities None Few/Mild Multiple/Severe

Hypoglycemia Risk Low High Moderate

8.0%6.0% 7.0%

Established Vascular Complications None Early Micro Advanced Micro

PsychosocioeconomicConsideraGonsHighly Motivated, Adherent, Knowledgeable, Excellent Self-Care Capacities, Comprehensive Support Systems

Less motivated, Non-adherent, Limited insight, Poor Self-Care Capacities, Weak Support Systems

Cardiovascular

PersonalizingHbA1c:akeytosuccessforglucose-loweringtherapyintype2diabetes

Ismail-Beigietal.ArchInternMed,2011


41

DMT2 – malattia progressiva = terapia progressiva

Mod. da Raccah D et al., Diabetes Metab Res Rev 2007;23:257-64

Basal+GLP-1short-ac2ng


SID-AMD:StandardItalianiperlacuradeldiabete2014

Flowchartperlaterapiadeldiabete2po2


Iltra,amentodelpazientecondiabete2po2ècomplesso

●  Circail70%deipazien2conDMT2hapiùdi65annidietà1

●  Piùdel70%deipazien2conDMT2presentasovrappesooobesità2

●  Lapatologiacardiovascolare(CVD)èfrequenteneipazien2conDMT2

CVDècausadipiùdel65%dellemor2neipazien2conDMT23

●  LamalaDarenalecronica(CKD)èfrequenteneipazien2conDMT2;circail

40%deipazien2conDMT2presentaCKD4

1.   SID-CINECAARNOWorkingGroup-2011Report

2.   RenalInsufficiencyAndCardiovascularDisease(RIACE)ItalianMul2centerJInternMed.274(2):176-912013

3.   2011Na2onalDiabetesFactSheet(h,p://www.cdc.gov/diabetes/pus/es2mates11.htm)

4.   TheRIACEItalianMul2centerStudyGroup.JHypertens29:1802-1809,2011


Esisteunrazionaleperunaterapiaincentratasulfeno2po?

•  Lecara,eris2checlinichegenerali,ilpaMerndell’iperglicemia,lebasifisiopatologiche(insulino-resistenza,dife,obeta-cellulare)lecomorbilità,l’autoimmunitàperlabeta-cellulapossonoinfluenzarelasceltadellaterapiaan2-iperglicemica.

•  Pochistudiclinicidiqualitàhannoconfrontatotralorolediverseterapieipoglicemizzan2inpazien2conunfeno2pospecifico.

•  LadisponibilitàdifarmaciaDviinmodoprevalentesull’iperglicemiaadigiunoopostprandialerendepossibileunapprocciofinalizzatoacorreggerel’eventualealterazioneglicemicaprevalente.

•  Aparitàdieffe,osullariduzionedellaHbA1c,alcunifarmacipotrebberocorreggerelealterazionimolecolariecellulariallabasedell’insulino-resistenzaneldiabe2co2po2conobesitàviscerale.

•  Ilprofilodisicurezzarappresentailfa,orepiùimportanteperl’impiegodialcunifarmaciinso,ogruppispecificidipazien2(anziani,arischiodiipoglicemia,conIRC,cardiopa2ci).

DocumentoProgrammaNco2013–AMualitàinDiabetologiaeMalaReMetabolicheDiabeteMellitoTipo2:ètempoperunaterapiapersonalizzata?

hMp://www.aMualitaindiabetologiaemalaRemetaboliche.it/


Lineeguida

Feno2poEsperienzapersonale

Ilruolodellospecialistaunapproccioterapeu2copersonalizzatoemul2variatoTRATTAREILDIABETE,nonlaGLICEMIA

LUINEEGUIDA

ONALETRIALS

geno2po


Minicorso 6 – 7 novembre 2015 Diabete tipo 2:

verso una gestione personalizzata

Grazie!


minicorso 6 – 7 novembre 2015 diabete tipo 2: verso una ... · cernea s et al., diabetes care,...

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