*Raúl Araya-Secchi1,3, Carlos F. Lagos1,2,3, Fernando Abarca1, Tomás Perez-Acle1.

1Laboratorio de Biología Computacional (DLab), Centro de Modelamiento Matemático(CMM), Facultad de Ciencias Físicas y Matemáticas, Universidad de Chile. 2Departamento de Farmacia, Facultad de Química, P. Universidad Católica de Chile. 3Facultad de Ciencias Biológicas, Universidad Andrés Bello, Av. Republica 217, Santiago, Chile.

!! Estructura de conexinas.

!! Relaciones estructura función ! ¿?

Nakagawa et al. Curr. Opin. Struc. Biol. 2010 Aug;20(4):423-30

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!! Estudiar y caracterizar a nivel atómico/molecular el comportamiento dinámico y los mecanismos de transporte y gating en Conexina26, mediante técnicas de modelamiento y simulación molecular.

1.!Generación de modelos de conexina-26 (modelamiento comparativo).

"! silvestre (Wt).

"! mutantes relacionados con sordera hereditaria ( A40G, V37I, M34A G12R, G12V).

2.!Estudio comparativo de propiedades biofísicas, de transporte y “gating”.

"! Simulaciones de Dinámica Molecular (MD).

3.!Comparación con datos experimentales provistos por la literatura y por la colaboración con el Dr. Agustín Martínez (CINV).

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!! Primeras nociones sobre posibles efectos de las mutaciones "! V37I ! Afecta interacción NTH/TM1 (Inter-protomero) "! A40G ! Afecta interacción TM1/TM2 (Intra-protomero)

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!! Modelos embebidos en un “parche” pre-equilibrado de POPC* de dimensiones 160x160x56 Å

!! Solvatados con una capa de agua TIP3P por ambos lados-

!! Iones (K+, Cl-) serán dispuestos al azar para neutralizar el sistema.

!! Dimensiones finales:160x160x145 Å para un total de ~240,000 átomos.

!! MD: 50ns (20 + 30)

*1-palmitoyl-2-oleoylsn-glycero-3-phosphocholine

!! Simulaciones completadas para modelos: "! Wt. "! A40G. "! V37I.

!! Análisis realizados o en curso: "! C!-RMSF. "! Radio promedio del poro. "! Potencial electroestático promedio. "! Densidades promedio (H2O, K+, Cl-, Prot.). "! Posicion promedio de la hélice N-terminal (NTH).

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!! Más análisis: "! Correlación de movimientos.

"! Orientación y torsión de TMs + NTH.

"! Eventos de permeación (H2O / Iones). !! Más mutantes:

"! M34A, G12V, G12R, etc. !! Otras simulaciones:

"! Simulaciones con campo electrico (DV).

"! Accelerated Molecular Dynamics.

!! Gap-junction channel !

!! CMM (Proyecto financiamiento basal – PFB-03).

!! Instituto Milenio (CINV).

!! Anillo Científico ACT71.

!! Beca CONICYT (Doctorado).

!! Lab. Nac. Computo de alto rendimiento (NLHPC).