mieloma multiplo/mgus - home page - biblioteca medica …biblioteca.asmn.re.it/allegati/corso...
TRANSCRIPT
Ematologia, Reggio Emilia
Scuola Regionale di Formazione Specifica in Medicina Generale
Reggio Emilia, 6 novembre 2013
Barbara Gamberi
Mieloma multiplo/MGUS
Ematologia, Reggio Emilia
Gammapatia monoclonale
• Condizioni in cui una singola immunoglobulina (Proteina M o Componente Monoclonale) e/o suoi costituenti, catene leggere e pesanti, sono prodotti in quantità abnorme da un clone discrasico di derivazione B linfocitario e sono presenti nel siero e/o nelle urine.
• In caso di più immunoglobuline monoclonali si parlerà di GAMMAPATIE BICLONALI O TRICLONALI.
• Viene rilevata dalla elettroforesi proteica con un Picco M nella zona γ o, meno frequentemente nella zona β.
Ematologia, Reggio Emilia
Discrasie plasmacellulari
CM
PC
CRAB
MGUS
< 3 gr
< 10%
NO
SMM
> 3 gre/o
> 10%
NO
MM
presente
> 10%
SI’
CalcemiaRenal insufficiencyAnaemiaBone lesions
Ematologia, Reggio Emilia
Epidemiologia descrittiva
1% di tutte le forme di neoplasia
2% delle morti per neoplasia
10-15% delle emopatie maligne
20-25% delle morti per emopatie maligne
3-4 casi ogni 100.000 abitanti/anno
Solo il 2% dei casi in pazienti < 40 anni
Ematologia, Reggio Emilia
MM-Fattori di rischioSesso ed etnia
Kyle, Best Pract Res Clin Haematol 2007
Variabilità internazionale ed etnica del MM nella popolazione
maschilemaschile
Ematologia, Reggio Emilia
MM- Fattori di rischioSesso ed etnia
Variabilità internazionale ed etnica del MM nella popolazione
femminilefemminile
Kyle, Best Pract Res Clin Haematol 2007
Ematologia, Reggio Emilia
MM-Fattori di rischioSesso, etnia ed età
Incidenza di MM tra 1975-2003 in base ad età, sesso ed etnia negli USA
Kyle, Best Pract Res Clin Haematol 2007
Ematologia, Reggio Emilia
Gammapatia monoclonale di significato indetermianto:
MGUS
• 3,2% > 50 anni
• 5,3% > 70 anni
• 8,9% > 85 anni
Ematologia, Reggio Emilia
MGUS e disordini linfoproliferativi
Landgren, Blood 2009Landgren, Blood 2009
/4458 /17505
familiaritfamiliarit àà
Ematologia, Reggio Emilia
Fattori di rischioFattori di rischioStile di vitaStile di vita
ObesitObesitààSu 37.083 donne in menopausa• BMI > 30 RR=1.50
• Ø vita > 92 cm RR=2
• Ø fianco > 107 RR=1.8
Blair, Epidemiol 2005
DietaDieta
• Rischio standard con assunzione di carne, prodotti caseari e cereali
• Rischio relativo ↑(RR 2-3) con assunzione di burro
• Rischio ↓con assunzione di vegetali e pesce
Alexander, Int J Cancer 2007
Studio caso-controllo• BMI < 25 OR=1
• BMI <30 OR=1.49
• BMI > 30 OR=2
Pan SY, Am J Epidemiol 2004
Studio di coorte su uomini coreani:• BMI 25-29.9 vs BMI 18.5-22.9 RR ≈1
Oh SW, JCO 2005
Ematologia, Reggio Emilia
• Immuno-stimolazione– Infezioni croniche
– AR e disordini del connettivo
– Allergie
– Vaccinazioni
– Bronchiti, colecistiti, diverticoliti, osteomieliti
– TBC
• AIDS incidenza > 4-5 volte
• HCV SIR 2.54
RR < 1
Alexander, Int J Cancer 2007Cheung, Oncologist 2005Duberg, Hepatology 2005
Fattori di rischio Fattori di rischio Stimolazione antigenica cronicaStimolazione antigenica cronica
Ematologia, Reggio Emilia
Fattori di rischio possibili:
ObesitàBasso consumo di vegetali freschiAIDSHCV
Fattori di rischio accertati:
Età avanzataSesso maschileRazza neraFamiliaritàMGUS
Fattori di rischio inconsistenti:
Lavoratori agricoliStimolazione Ag cronicaSolventi organici
Non sembrano fattori di rischio:FumoAlcoolPesticidi e radiazioni
Fattori di rischio: conclusioni
Ematologia, Reggio Emilia
Elettroforesi
LL’’elettroforesi proteica elettroforesi proteica èè una tecnica che permette di una tecnica che permette di evidenziare levidenziare l’’omogeneitomogeneitàà molecolare delle immunoglobuline molecolare delle immunoglobuline e di rilevare quindi la presenza di una Componente e di rilevare quindi la presenza di una Componente Monoclonale.Monoclonale.
EE’’ una tecnica che si occupa della separazione delle proteine una tecnica che si occupa della separazione delle proteine presenti nel siero; le proteine, grazie al fatto di possedere presenti nel siero; le proteine, grazie al fatto di possedere una carica positiva o negativa sulla loro superficie, sotto una carica positiva o negativa sulla loro superficie, sotto ll’’azione di un campo elettrico migreranno a seconda della azione di un campo elettrico migreranno a seconda della loro loro dimensione, struttura e carica elettricadimensione, struttura e carica elettrica
Questo permette di produrre un certo numero di bande nette Questo permette di produrre un certo numero di bande nette e distinte in ognuna delle quali migrano delle proteine e distinte in ognuna delle quali migrano delle proteine specifichespecifiche
Ematologia, Reggio Emilia
Sono prodotte da differenti cloni plasmacellulari Sono prodotte da differenti cloni plasmacellulari (B linfocitari); il prodotto di ogni clone presenta (B linfocitari); il prodotto di ogni clone presenta un differente idiotipo e un differente punto un differente idiotipo e un differente punto isoelettrico per cui le singole Ig hanno diversa isoelettrico per cui le singole Ig hanno diversa mobilitmobilitàà elettroforetica producendo una diffusa elettroforetica producendo una diffusa zona gammazona gamma
Immunoglobuline policlonaliImmunoglobuline policlonali
Ematologia, Reggio Emilia
Gammapatie policlonali
• In corso di processi infiammatori
• Reattive a epatopatie croniche, connettiviti, infezioni croniche
Ematologia, Reggio Emilia
Immunoglobuline monoclonali (Componente Monoclonale)
Sono prodotte da un singolo clone plasmacellulare Sono prodotte da un singolo clone plasmacellulare e sono caratterizzate per la maggior parte da e sono caratterizzate per la maggior parte da una singola catena pesante e una sola catena una singola catena pesante e una sola catena leggera.leggera.
LL’’omogeneitomogeneitàà chimico fisica si manifesta chimico fisica si manifesta allall’’elettroforesi con la comparsa di una banda elettroforesi con la comparsa di una banda compatta che può presentare una mobilitcompatta che può presentare una mobilitààvariabile dalla regione alfa1 alla regione gammavariabile dalla regione alfa1 alla regione gamma
Ematologia, Reggio Emilia
Gammapatia monoclonaleGammapatia monoclonale
Le gammapatie monoclonali insorgono per trasformazione e Le gammapatie monoclonali insorgono per trasformazione e moltiplicazione incontrollata di un clone cellulare B con moltiplicazione incontrollata di un clone cellulare B con successiva eccessiva formazione di immunoglobuline complete successiva eccessiva formazione di immunoglobuline complete o loro frammenti (catene pesanti e/o leggere) di un solo o loro frammenti (catene pesanti e/o leggere) di un solo tipo e di una sola classetipo e di una sola classe
Le immunoglobuline monoclonali si evidenziano Le immunoglobuline monoclonali si evidenziano nellnell’’elettroforesi del siero e/o dellelettroforesi del siero e/o dell’’urina come un picco a urina come un picco a base ristretta ed omogeneo che base ristretta ed omogeneo che èè ll’’espressione della loro espressione della loro omogeneitomogeneitàà strutturalestrutturale
Ematologia, Reggio Emilia
Gammapatie monoclonali
• Flogosi croniche
• Sindromi mielo/linfoproliferative acute
• HIV
• Neoplasie epiteliali
Forme transitorie
Forme “di accompagnamento”
• Post CHT e RT
• Post trapianto di cellule staminali
Ematologia, Reggio Emilia
ImmunofissazioneImmunofissazione
Tecnica immunologica per la rivelazione Tecnica immunologica per la rivelazione e la tipizzazione delle Componenti e la tipizzazione delle Componenti Monoclonali nel siero o nellMonoclonali nel siero o nell’’urinaurina
Ematologia, Reggio Emilia
Immunofissazione: Immunofissazione: principio di funzionamentoprincipio di funzionamento
1. Migrazione1. Migrazione
2. Reazione Antigene anticorpo 2. Reazione Antigene anticorpo ⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒Precipitazione dellPrecipitazione dell’’immunoglobulina monoclonale in immunoglobulina monoclonale in presenza degli antisieri diretti contro la sua catena presenza degli antisieri diretti contro la sua catena pesante pesante e quella leggera nel gele quella leggera nel gel
3. Eliminazione delle proteine che non hanno reagito3. Eliminazione delle proteine che non hanno reagito
4. Colorazione del gel4. Colorazione del gel
Conferma del sospetto di CMConferma del sospetto di CMTipizzazione della CM Tipizzazione della CM
Ematologia, Reggio Emilia
IpogammaglobulinemiaIpogammaglobulinemia
•• Non può essere sottovalutata ed Non può essere sottovalutata ed èèconsigliabile nei pazienti anziani procedere consigliabile nei pazienti anziani procedere alla ricerca della alla ricerca della BJ BJ ((CM costituita da sole CM costituita da sole catene leggerecatene leggere) nelle urine) nelle urine
•• Il quadro di Ipogammaglobulinemia può Il quadro di Ipogammaglobulinemia può essere riconducibile a mieloma ed in essere riconducibile a mieloma ed in particolare a particolare a Mieloma MicromolecolareMieloma Micromolecolare
Ematologia, Reggio Emilia
Dosaggio catene leggere (FLC)
• Bilancio tra produzione da parte di PC e clearence renale
• Alta compensazione del rene• Alterato κ/λ κ/λ κ/λ κ/λ ratio in disordini plasmacellulari (infezioni, patologie reumatologiche in fase attiva)
• Eccesso di κ: κ/λ κ: κ/λ κ: κ/λ κ: κ/λ > 1,65• Eccesso di λ: κ/λ λ: κ/λ λ: κ/λ λ: κ/λ < 0,26
Ematologia, Reggio Emilia
Utilizzo
Prognosi
• MGUS
• SMM
• MM
• Plasmacitoma
• Amiloidosi
Risposta
• Amiloidosi
• Mieloma micromolecolare od oligosecernente
• RC stringente
Ematologia, Reggio Emilia
Sensibilità
• Elettroforesi: 1000-2000 mg/l
• Immunofissazione: 150-500 mg/l
• Catene leggere: < 1 mg /dl
Ematologia, Reggio Emilia
MGUS:definizione
• CM < 3 gr/dl
• PC < 10%
• Nessun danno d’organo
Progressione 1% all’anno
Ematologia, Reggio Emilia
MGUS: progressione
• Non IgG
• CM > 1,5 g/dl
• rFLC < 0,26 o > 1,65
• Progressione a 20 anni:
nessun fattore: 5%
1 fattore: 21%
2 fattori: 37%
3 fattori: 58%
Fattori di rischio
Ematologia, Reggio Emilia
MGUS a basso rischio
Nessun fattore di rischio
• Emocromo + F, elettroforesi sierica, BJ, calcemia, creatininemia dopo 6 mesi
• Se stabile: ogni 2-3 anni
Ematologia, Reggio Emilia
MGUS a rischio intermedio o alto
1-3 fattori di rischio
• Biopsia osteomidollare
• Emocromo + F, elettroforesi sierica, calcemia, creatininemia ogni 6 mesi per un anno
• Poi controllo annuale
Ematologia, Reggio Emilia
Mieloma asintomatico (SMM)
• CM > 3 gr/dl e/o PC > 10%
• Nessun danno d’organo
Progressione: 10% all’anno nei primi 5 anni
3% all’anno dal 6°al 10°anno
1% all’anno dall’ 11°anno in poi
Ematologia, Reggio Emilia
SMM: progressione
• PC >10%
• CM >3 g/dl
• rFLC <0,125 o >8
• Progressione a 10 anni:
1 fattore: 50%
2 fattori: 65%
3 fattori: 84%
Fattori di rischio
Ematologia, Reggio Emilia
Mieloma asintomatico
Biopsia osteomidollare e Rx scheletro; RM se sintomatologia ossea
Controllo ogni 2-3 mesi per il primo anno
Ogni 4-6 mesi per il 2° anno
Poi ogni 6-12 mesi
Ematologia, Reggio Emilia
Mieloma multiplo
• PC > 10%
• CM sierica o urinaria (eccetto per non secernente)
• Danno d’organo CalcemiaRenal insufficiencyAnaemiaBone lesions
Ematologia, Reggio Emilia
CRAB
• Calcemia > 11,5 mg/dl
• Cretininemia >2 mg/dl
• Emoglobina < 10 g/dl o riduzione > 2 g rispetto al valore normale
• Lesioni litiche, severa osteopenia, fratture patologiche
Ematologia, Reggio Emilia
MM - LABORATORIO
Sangue periferico
• anemia normocromica e normocitica
• globuli rossi impilati (rouleaux)
• leucopenia e piastrinopenia meno frequenti
• linfociti plasmacitoidi e/o PC > 2000/mmc
leucemia plasmacellulare
Ematologia, Reggio Emilia
• Interessamento scheletrico
• Insufficienza renale
• Insufficienza midollare
• Infezioni
• Sintomi neurologici
• Sindrome da iperviscosità
• Amiloidosi
Mieloma multiplo: clinicamultiplo
Ematologia, Reggio Emilia
MM – CLINICA
Produzione di citochine
Componente MMassa neoplastica
Patologia scheletrica(IL-6,IL 1b, TNF a, TNF b)
Scompenso mieloideMorbilità infettivaIpercalcemia Insufficienza renale
Manifestazioni neurologicheSindrome da iperviscosità
Amiloidosi AL
Ematologia, Reggio Emilia
Presentazione clinica
• Dolore osseo 58%
• Astenia 32%
• Fratture patologiche 30%
• Calo ponderale 24%
• Parestesie 5%
• Febbre 1%
• Asintomatico 34%
Ematologia, Reggio Emilia
MM – SCHELETRO
• Osteoporosi, lisi, fratture
• Crolli vertebrali o masse extraossee: compressione di midollo spinale, radici nervose, nervi periferiche
• Rachide, coste, bacino, ossa lunghe, cranio
• Radiologia: lesioni rotonde, diametro variabile, margini netti, ben definiti
• Schiacciamento, cuneizzazione, scomparsa dei dischi intervertebrali
U.O. Ematologia – R.E.
Ematologia, Reggio Emilia
Diagnostica radiologica
Rx scheletro: tecnica di scelta alla diagnosi; gabbia toracica, rachide, omeri e femori, cranio, bacino
Bird, BJH 2011
Ematologia, Reggio Emilia
Diagnostica radiologica: TAC e RM
• lesioni litiche dubbie, soprattutto a livello di coste, sterno, scapole
• RM urgente nel sospetto di compressione midollare
• TAC o RM per masse
• Biopsie TAC guidate
Bird, BJH 2011
Ematologia, Reggio Emilia
Diagnostica radiologica
• CT- PET: evidenze insufficienti
• MOC e scintigrafia ossea: NO
Bird, BJH 2011
Ematologia, Reggio Emilia
MM – INSUFFICIENZA RENALE• 20% alla diagnosi; 30% lungo il decorso• Escrezione di catene leggere:
filtrazione glomeruleriassorbimento e precipitazione tubularedanno diretto o mediato da enzimi lisosomialideposizione lungo la membrana basale
• Cofattori:ipercalcemiadisidratazionefarmaci nefrotossiciinfezioniiperuricemia
• Rene da mieloma, Malattia da deposito di catene leggere, Amiloidosi AL
Ematologia, Reggio Emilia
MM – INFEZIONI
• 7-15% più frequenti rispetto ai controlli
• Principale causa di morte
Soppressione immunità umorale
Immunodeficienza
Ridotta attivazione del complemento
Alterata funzione di granulociti e monociti
Neutropenia
Ematologia, Reggio Emilia
MM – IPERCALCEMIA
• 30-40%: diagnosi e decorso
• Patogenesi: aumentato riassorbimento osseo, insufficienza renale
• Astenia, anoressia, poliuria, polidipsia, nausea, vomito, disidratazione, confusione, delirio, coma
Ematologia, Reggio Emilia
MM – MANIFESTAZIONI NEUROLOGICHE
• Compressione ab estrinseco di midollo spinale e radici nervose
• Crolli vertebrali
• Dolore radicolare, deficit motori-sensitivi, paraplegia flaccida
• Polineuropatie periferiche sensitivo-motorie: deposito di sostanza amiloide
• Ipercalcemia
Ematologia, Reggio Emilia
MM – IPERVISCOSITA’
• < 5-10 %
• Polimerizzazione IgA
• Disturbi visivi: alterazioni del fundus (congestione e tortuosità venosa, emorragie retiniche, papilledema)
• Disturbi neurologici
• Diatesi emorragica
• Insufficienza vascolare periferica
• Insufficienza cardiaca congestizia
Ematologia, Reggio Emilia
Stadiazione Durie e Salmon
Stadio ITutti i seguenti:• Hb > 10 g/dl• Calcemia < 10.5 mg/dl• Rx scheletro: ndr o 1 lesione• IgG < 5.0 g/dl• IgA < 3.0 g/dl• CM urinaria < 4 g/24 h
Stadio III Almeno uno dei seguenti:
• Hb < 8.5 g/dl• Calcemia >12 mg/dl• > 3 lesioni osteolitiche• IgG > 7.0 g/dl• IgA > 5.0 g/dl• CM urinaria > 12g/24 h
Stadio IIStadio IICriteri nCriteri nèè per I nper I nèè per III stadioper III stadio
A.A. creatinina < 2 mg/dlcreatinina < 2 mg/dlB.B. creatinina creatinina ≥≥ 2 mg/dl2 mg/dl
Durie, Cancer 1975;36:842Durie, Cancer 1975;36:842
Ematologia, Reggio Emilia
Limiti prognostici DSS
� Stadiazione basata solo su parametri clinici e laboratoristici correlati alla massa neoplastica
� Non tiene conto dei parametri biologici di aggressivitàdella malattia (PLI, citogenetica, drug-resistence…)
� Non tiene conto di fattori prognostici correlati all’interazione ospite-tumore (IL6, PCR, LDH…)
� Sistema più utilizzato per la stratificazione prognostica in trials clinici di ricerca
� Estrema eterogeneità dello stadio III(70% con MM)� Stadiazione basata solo con Rx convenzionale dello
scheletro
Ematologia, Reggio EmiliaKyrtsonis, Semin Hematol 2009;46:110Kyrtsonis, Semin Hematol 2009;46:110--77
Fattori prognostici basati su elementi clinici e di laboratorio
� Età� Performance
Status� Hb� PLT� Creatinina� Calcio� Albumina� LDH� Tipo Ig� Infiltrato
midollare� Malattia ossea� EM
� PC circolanti� PCR
� ββββ2 microglobulina� sFLC� Labeling index� Plasmablasti� Citogenetica� FISH� Espressione genica (GEP)
b2micro: massa tumorale, funzione renale, funzioni immunitarieAlbumina: stato nutrizionale, funzionalità epatica, produzione di IL6 ed effetto sul fegato, proteinuria
Ematologia, Reggio Emilia
MM – Prognosi - ISS
ββββ2 micro albumina
I (62 m) < 3,5 > 3,5
II (45 m) né I né III
III (29 m) > 5,5
Ematologia, Reggio Emilia
ISS: pro e contro
� Molto rapido� Di facile esecuzione
� Facilmente riproducibile� Più oggettivo del DSS
� Stratifica meglio i pazienti “sintomatici”
� Validato in molti studi
� Non è utile per fare diagnosi� No ruolo in MGUS, SMM� Non utile per DD tra MM e
MGUS/SMM� Estrema eterogenetà dello
stadio III (IR, tumor burden)� Non offre una buona
valutazione della “massa di malattia”
� Non sempre utile per stratificazione terapeutica
� Ruolo nell’era dei nuovi farmaci non ancora sempre confermato
Kyle, Leukemia 2009;23:3Kyle, Leukemia 2009;23:3--99
Ematologia, Reggio EmiliaKyrtsonis, Semin Hematol 2009;46:110Kyrtsonis, Semin Hematol 2009;46:110--77
Fattori prognostici basati su elementi clinici e di laboratorio
� Età� Performance
Status� Hb� PLT� Creatinina� Calcio� Albumina� LDH� Tipo Ig� Infiltrato
midollare� Malattia ossea� EM
� PC circolanti� PCR
� ββββ2 microglobulina� sFLC� Labeling index� Plasmablasti� Citogenetica� FISH� Espressione genica (GEP)
CitogeneticaFISHEspressione genica (GEP)
Ematologia, Reggio Emilia
Terapia sistemica
• Farmaci: IMIDs, velcade
• Giovani< 65 anni: trapianto autologo
• Anziani > 65 anni: no trapianto
• Protocolli approvati
• Protocolli sperimentali
Ematologia, Reggio Emilia
Lenalidomide activity in myeloma and other hematological malignancies
Heise et al., Expert Rev Anticancer Ther, 2010; 10: 1663
Ematologia, Reggio Emilia
bortezomib
(Microenvironment)
(Microenvironment)
X
XX
Adapted from Cancer Res. 2001; 61: 3071-3076
INIBIZIONE DEL PROTEOSOMA e NF-κκκκB
Ematologia, Reggio Emilia
ElotuzumabElotuzumab -- a monoclonal antibody to CS1a monoclonal antibody to CS1
� A humanized monoclonal IgG1 targeting human CS1 protein
• No cross-reactivity with non-human species, including primates
� CS1 exhibits a restricted expression profile
• Multiple myeloma and normal plasma cells
• NK, NKT, subset of CD8 T cells, activated monocytes
• Not on normal stem cells or most other normal tissues
� The role of CS1 on plasma cells is not known
Ematologia, Reggio Emilia
Terapia <65 anni
• Prima linea: Velcade Talidomide Dexa, mobilizzazione di cellule staminali con Endoxan, Melphalan + reinfusione di cellule staminali, consolidamento con VTD, (mantenimento???)
• Seconda linea: Revlimid dexa
• Poi: PAD, Bendamustina, EDX …..
Ematologia, Reggio Emilia
Terapia >65 anni
• Prima linea: Velcade Melphalan Prednisone, Melphalan Prednisone Talidomide
• Seconda linea: Revlimid dexa
• Poi: EDX ….
Ematologia, Reggio Emilia
Dal protidogramma elettroforetico alla diagnosi
di gammapatia
• Esami di laboratorio
• Quadri clinici
• Quid faciam? all’esordio, nel follow-up, nelle complicanze, con i familiari
Ematologia, Reggio Emilia
Quando richiedere l’elettroforesi?
• Astenia, anemia• Rachialgia, lesione litica, frattura spontanea
• Ipercalcemia• Insufficienza renale• Infezioni ricorrenti• Scompenso cardiaco congestizio, diarrea, neuropatia periferica, ipotensione ortostatica
Ematologia, Reggio Emilia
• emocromo + piastrine• VES, beta 2 microglobulina
• protidemia totale + elettroforesi + dosaggio Ig
• caratterizzazione della CM (immunofissazione sierica)• funzionalità renale + calcemia
• proteinuria delle 24 ore, BJ, elettroforesi urinaria• catene leggere libere nel siero e urine
Esami di laboratorio all’esordio
Ematologia, Reggio Emilia
Visita urgente
Qualunque CM associata a:
• Calcemia >11,5 mg/dl
• Cretininemia >2 mg/dl
• Emoglobina <10 g/dl o riduzione >2 g rispetto al valore normale
• Lesioni litiche, severa osteopenia, fratture patologiche
Ematologia, Reggio Emilia
MGUS a basso rischio
Nessun fattore di rischio
Non necessaria vis ematologica
• Emocromo + F, elettroforesi sierica, BJ, calcemia, creatininemia dopo 6 mesi
• Se stabile: ogni 2-3 anni
Ematologia, Reggio Emilia
Complicanze nelle discrasie plasmacellulari
• Malattia ossea
• Insufficienza renale
• Neutropenia e infezioni
• Herpes zoster
• Anemia
• Trombosi
• Neuropatia periferica
• Osteonecrosi della mandibola
Ematologia, Reggio Emilia
TERAPIA ANTALGICA
• Paracetamolo: 1 gr ogni 4-6 ore• Paracetamolo + codeina: 1 cpr x 3 • Oxycodone: da 5 mg ogni 12 ore• Tramadolo: XX gtt x 3• Morfina: 10 mg al bisogno
Non utilizzare FANS !!! (gastrolesivi e nefrotossici)
Ematologia, Reggio Emilia
Malattia ossea
• RT (dopo mobilizzaizone se prevista)
• Vertebroplastica
• Zometa (osteonecrosi della mandibola)
• Calcio
• Vitamina D
Ematologia, Reggio Emilia
Complicanze
• Malattia ossea
• Insufficienza renale
• Neutropenia e infezioni
• Herpes zoster
• Anemia
• Trombosi
• Neuropatia periferica
• Osteonecrosi della mandibola
Ematologia, Reggio Emilia
Febbre
• Iniziare levoxacin 500 mg 1 cpr al dì per 7 giorni
• Rx se persiste la febbre oltre 3 giorni
• Rocefin 1 gr al dì se addensamento polmonare o neutropenia
Ematologia, Reggio Emilia
Complicanze
• Malattia ossea
• Insufficienza renale
• Neutropenia e infezioni
• Herpes zoster
• Anemia
• Trombosi
• Neuropatia periferica
• Osteonecrosi della mandibola
Ematologia, Reggio Emilia
ONJ - Definizione
Ognuno dei seguenti eventi ossei che interessi la zona maxillo-faciale in corso di terapia con bisfosfonati:
• Esposizione ossea• Osteonecrosi• Osteomielite
• Sequestro osseo
Ematologia, Reggio Emilia
ONJ - Clinica
• Esposizione ossea
• Alitosi
• Gonfiore
• Dolore
• Febbre
• Fistola
Ematologia, Reggio Emilia
ONJ ONJ –– Fattori di rischioFattori di rischio
LL’’eziologia eziologia èè considerata, al momento, considerata, al momento, multifattorialemultifattoriale
•• Fattori sistemiciFattori sistemici
•• Fattori localiFattori locali
Bifosfonati
Ematologia, Reggio Emilia
ONJ ONJ –– Fattori di rischio Fattori di rischio localilocali
�� Lesioni dentali Lesioni dentali parodontaliparodontali
�� Lesioni dentali Lesioni dentali apicaliapicali
��Avulsione dentaria Avulsione dentaria �� Traumatismo Traumatismo protesicoprotesico
�� Traumatismo Traumatismo masticatorio masticatorio
�� IposcialiaIposcialia
Ematologia, Reggio Emilia
�� RadioterapiaRadioterapia�� Terapia con Terapia con corticosteroidicorticosteroidi
��DiabeteDiabete�� ChemioterapiaChemioterapia�� ImmunosopressioneImmunosopressione
�� Vasculopatie Vasculopatie perifericheperiferiche
�� Sindrome da Sindrome da iperviscositiperviscositàà
�� EtEtàà�� Stato Stato nutrizionalenutrizionale
ONJ ONJ –– Fattori di rischio sistemiciFattori di rischio sistemici
Ematologia, Reggio Emilia
ONJ – Incidenza1% al primo anno fino al 15% al 4° anno
di trattamento con Zometa vs. 0% e 5% al 4° anno pamidronato
Ematologia, Reggio Emilia
ONJ- Screening e prevenzione
• Visita odontoiatrica + Rx Ortopantomografia basale
• Bonifica dentaria e attesa della guarigione• Verifica delle protesi• Educazione : all’igiene orale, alla sorveglianza del cavo orale,alla segnalazione precoce delle lesioni e sintomi , evitare procedure odontoiatriche non conservative.
Ematologia, Reggio Emilia
ONJ- Screening e prevenzione
• Eccellente igiene orale ,con attenzione ai tessuti molli, onde evitare traumi ed infezioni
• Verifica delle protesi rimovibili.
• Evitare: estrazioni,impianti e chirurgia elettiva sulla mandibola
• Preferire terapia odontoiatrica conservativa, terapia canalare con o senza amputazione della corona
• Controlli clinici periodici
Ematologia, Reggio Emilia
ONJ- Screening e prevenzione
• Durata: due anni
• Sospensione del Difosfonato da 1 a 3 mesi prima di una procedura invasiva e ripresa dopo la guarigione.
• Modificare il programma terapeutico in relazione alla patologia e alla situazione clinica
Ematologia, Reggio Emilia
ONJ- Terapia conservativa
• Lavaggi con metronidazolo (automedicazione ed ambulatoriale)
• Amoxicillina + eritomicina
• clindamicina
Ematologia, Reggio Emilia
Screening familiari
NO!
Rischio aumentato nei parenti di primo grado
Basso rischio nella popolazione generale: 4-7/100.000
Ematologia, Reggio Emilia
OS From Time of Diagnosis in 6-yr Intervals Based on Date of Diagnosis
Kumar SK et al. Blood. 2008; 111: 2516
1971–76
1994–00
1989–94
1977–82
2001–06
1983–88
TimeTime0 20 40 60 80 100 120 140
Sur
viva
l
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0S
urvi
val
Ematologia, Reggio Emilia
Dal protidogramma elettroforetico alla diagnosi
di gammapatia
• Esami di laboratorio
• Quadri clinici: MGUS, SMM, MM
• Quin faciam?
Ematologia, Reggio Emilia
Gammapatia monoclonale di significato indetermianto:
MGUS
• 3,2% > 50 anni
• 5,3% > 70 anni
• 8,9% > 85 anni
Ematologia, Reggio Emilia
MGUS:definizione
• CM < 3 gr/dl
• PC < 10%
• Nessun danno d’organo
Progressione 1% all’anno
Ematologia, Reggio Emilia
MGUS: progressione
• Non IgG
• CM > 1,5 g/dl
• rFLC < 0,26 o > 1,65
• Progressione a 20 anni:
nessun fattore: 5%
1 fattore: 21%
2 fattori: 37%
3 fattori: 58%
Fattori di rischio
Ematologia, Reggio Emilia
MGUS a basso rischio
Nessun fattore di rischio
• Emocromo + F, elettroforesi sierica, BJ, calcemia, creatininemia dopo 6 mesi
• Se stabile: ogni 2-3 anni
Ematologia, Reggio Emilia
MGUS a rischio intermedio o alto
1-3 fattori di rischio
• Biopsia osteomidollare
• Emocromo + F, elettroforesi sierica, calcemia, creatininemia ogni 6 mesi per un anno
• Poi controllo annuale
Ematologia, Reggio Emilia
Mieloma asintomatico (SMM)
• CM > 3 gr/dl e/o PC > 10%
• Nessun danno d’organo
Progressione: 10% all’anno nei primi 5 anni
3% all’anno dal 6°al 10°anno
1% all’anno dall’ 11°anno in poi
Ematologia, Reggio Emilia
SMM: progressione
• PC >10%
• CM >3 g/dl
• rFLC <0,125 o >8
• Progressione a 10 anni:
1 fattore: 50%
2 fattori: 65%
3 fattori: 84%
Fattori di rischio
Ematologia, Reggio Emilia
Mieloma asintomatico
Biopsia osteomidollare e Rx scheletro; RM se sintomatologia ossea
Controllo ogni 2-3 mesi per il primo anno
Ogni 4-6 mesi per il 2° anno
Poi ogni 6-12 mesi
Ematologia, Reggio Emilia
Mieloma multiplo
• PC > 10%
• CM sierica o urinaria (eccetto per non secernente)
• Danno d’organo CalcemiaRenal insufficiencyAnaemiaBone lesions
Ematologia, Reggio Emilia
CRAB
• Calcemia > 11,5 mg/dl
• Cretininemia >2 mg/dl
• Emoglobina < 10 g/dl o riduzione > 2 g rispetto al valore normale
• Lesioni litiche, severa osteopenia, fratture patologiche
Ematologia, Reggio Emilia
• Interessamento scheletrico
• Insufficienza renale
• Insufficienza midollare
• Infezioni
• Sintomi neurologici
• Sindrome da iperviscosità
• Amiloidosi
Mieloma multiplo: clinicamultiplo
Ematologia, Reggio Emilia
Presentazione clinica
• Dolore osseo 58%
• Astenia 32%
• Fratture patologiche 30%
• Calo ponderale 24%
• Parestesie 5%
• Febbre 1%
• Asintomatico 34%
Ematologia, Reggio Emilia
Caratterizzazione molecolare
• Non permette la DD tra MGUS, SMM e MM
• p53 del,del 18p, mutazioni N-RAS e K-RAS, del 1p
Ematologia, Reggio Emilia
Terapia <65 anni
• Prima linea: Velcade Talidomide Dexa, mobilizzazione di cellule staminali con Endoxan, Melphalan + reinfusione di cellule staminali, consolidamento con VTD, (mantenimento???)
• Seconda linea: Revlimid dexa
• Poi: PAD, Bendamustina, EDX …..
Ematologia, Reggio Emilia
Terapia >65 anni
• Prima linea: lenalidomide + dexa vs lenalidomide + dexa + elotuzumab; oppure velcade, melphalan, prednisone o telidomide, melphalan, prednisone (VMP o MPT)
• Seconda linea: Revlimid dexa o Velcade
• Poi: EDX ….
Ematologia, Reggio Emilia
Dal protidogramma elettroforetico alla diagnosi
di gammapatia
• Esami di laboratorio
• Quadri clinici
• Quid faciam? all’esordio, nel follow-up, nelle complicanze, con i familiari
Ematologia, Reggio Emilia
Quando richiedere l’elettroforesi?
• Astenia, anemia• Rachialgia, lesione litica, frattura spontanea
• Ipercalcemia• Insufficienza renale• Infezioni ricorrenti• Scompenso cardiaco congestizio, diarrea, neuropatia periferica, ipotensione ortostatica
Ematologia, Reggio Emilia
• emocromo + piastrine• VES, beta 2 microglobulina
• protidemia totale + elettroforesi + dosaggio Ig
• caratterizzazione della CM (immunofissazione sierica)• funzionalità renale + calcemia
• proteinuria delle 24 ore, BJ, elettroforesi urinaria• catene leggere libere nel siero e urine
Esami di laboratorio all’esordio
Ematologia, Reggio Emilia
Visita urgente
Qualunque CM associata a:
• Calcemia >11,5 mg/dl
• Cretininemia >2 mg/dl
• Emoglobina <10 g/dl o riduzione >2 g rispetto al valore normale
• Lesioni litiche, severa osteopenia, fratture patologiche
Ematologia, Reggio Emilia
MGUS a basso rischio
Nessun fattore di rischio
Non necessaria vis ematologica
• Emocromo + F, elettroforesi sierica, BJ, calcemia, creatininemia dopo 6 mesi
• Se stabile: ogni 2-3 anni
Ematologia, Reggio Emilia
Complicanze nelle discrasie plasmacellulari
• Malattia ossea
• Insufficienza renale
• Neutropenia e infezioni
• Herpes zoster
• Anemia
• Trombosi
• Neuropatia periferica
• Osteonecrosi della mandibola
Ematologia, Reggio Emilia
TERAPIA ANTALGICA
• Paracetamolo: 1 gr ogni 4-6 ore• Paracetamolo + codeina: 1 cpr x 3 • Oxycodone: da 5 mg ogni 12 ore• Tramadolo: XX gtt x 3• Morfina: 10 mg al bisogno
Non utilizzare FANS !!! (gastrolesivi e nefrotossici)
Ematologia, Reggio Emilia
Malattia ossea
• RT (dopo mobilizzaizone se prevista)
• Vertebroplastica
• Zometa (osteonecrosi della mandibola)
• Calcio
• Vitamina D
Ematologia, Reggio Emilia
Complicanze
• Malattia ossea
• Insufficienza renale
• Neutropenia e infezioni
• Herpes zoster
• Anemia
• Trombosi
• Neuropatia periferica
• Osteonecrosi della mandibola
Ematologia, Reggio Emilia
Febbre
• Iniziare levoxacin 500 mg 1 cpr al dì per 7 giorni
• Rx se persiste la febbre oltre 3 giorni
• Rocefin 1 gr al dì se addensamento polmonare o neutropenia
Ematologia, Reggio Emilia
Complicanze
• Malattia ossea
• Insufficienza renale
• Neutropenia e infezioni
• Herpes zoster
• Anemia
• Trombosi
• Neuropatia periferica
• Osteonecrosi della mandibola
Ematologia, Reggio Emilia
ONJ - Definizione
Ognuno dei seguenti eventi ossei che interessi la zona maxillo-faciale in corso di terapia con bisfosfonati:
• Esposizione ossea• Osteonecrosi• Osteomielite
• Sequestro osseo
Ematologia, Reggio Emilia
ONJ - Clinica
• Esposizione ossea
• Alitosi
• Gonfiore
• Dolore
• Febbre
• Fistola
Ematologia, Reggio Emilia
ONJ ONJ –– Fattori di rischioFattori di rischio
LL’’eziologia eziologia èè considerata, al momento, considerata, al momento, multifattorialemultifattoriale
•• Fattori sistemiciFattori sistemici
•• Fattori localiFattori locali
Bifosfonati
Ematologia, Reggio Emilia
ONJ ONJ –– Fattori di rischio Fattori di rischio localilocali
�� Lesioni dentali Lesioni dentali parodontaliparodontali
�� Lesioni dentali Lesioni dentali apicaliapicali
��Avulsione dentaria Avulsione dentaria �� Traumatismo Traumatismo protesicoprotesico
�� Traumatismo Traumatismo masticatorio masticatorio
�� IposcialiaIposcialia
Ematologia, Reggio Emilia
�� RadioterapiaRadioterapia�� Terapia con Terapia con corticosteroidicorticosteroidi
��DiabeteDiabete�� ChemioterapiaChemioterapia�� ImmunosopressioneImmunosopressione
�� Vasculopatie Vasculopatie perifericheperiferiche
�� Sindrome da Sindrome da iperviscositiperviscositàà
�� EtEtàà�� Stato Stato nutrizionalenutrizionale
ONJ ONJ –– Fattori di rischio sistemiciFattori di rischio sistemici
Ematologia, Reggio Emilia
ONJ – Incidenza1% al primo anno fino al 15% al 4° anno
di trattamento con Zometa vs. 0% e 5% al 4° anno pamidronato
Ematologia, Reggio Emilia
ONJ- Screening e prevenzione
• Visita odontoiatrica + Rx Ortopantomografia basale
• Bonifica dentaria e attesa della guarigione• Verifica delle protesi• Educazione : all’igiene orale, alla sorveglianza del cavo orale,alla segnalazione precoce delle lesioni e sintomi , evitare procedure odontoiatriche non conservative.
Ematologia, Reggio Emilia
ONJ- Screening e prevenzione
• Eccellente igiene orale ,con attenzione ai tessuti molli, onde evitare traumi ed infezioni
• Verifica delle protesi rimovibili.
• Evitare: estrazioni,impianti e chirurgia elettiva sulla mandibola
• Preferire terapia odontoiatrica conservativa, terapia canalare con o senza amputazione della corona
• Controlli clinici periodici
Ematologia, Reggio Emilia
ONJ- Screening e prevenzione
• Durata: due anni
• Sospensione del Difosfonato da 1 a 3 mesi prima di una procedura invasiva e ripresa dopo la guarigione.
• Modificare il programma terapeutico in relazione alla patologia e alla situazione clinica
Ematologia, Reggio Emilia
ONJ- Terapia conservativa
• Lavaggi con metronidazolo (automedicazione ed ambulatoriale)
• Amoxicillina + eritomicina
• clindamicina