Microangiopathies Thrombotiques:

De la physiopathologie aux thérapeutiques ciblées

Service d’Hématologie - Hôpital Saint-Antoine

AP-HP et Université Pierre & Marie Curie

Paul Coppo

Centre de Référence des Microangiopathies Thrombotiques

paul.coppo@aphp.fr

DES Hématologie – 10 mars 2017

Anémie hémolytique mécanique (< 12 à 13 g/dL)

- HELLP Sd

- HTA malignes

- Cancers

- Greffes

MICROANGIOPATHIES THROMBOTIQUES

Autres entités

Défaillances d’organe de sévérité variable

Thrombopénie périphérique (< 150x109/L)

PTT SHU

Héréditaires

Acquis

STEC+

Atypique

4 cas / million hab /an 2-4 cas / million hab /an

PTT

E. Moschcowitz, 1924

PTT : DESCRIPTION INITIALE

Jeune fille de 16 ans

Fièvre, troubles neurologiques

Anémie, syndrome hémorragique

Défaillance cardiaque

Décès au bout de 2 semaines

Insuffisance rénale

Thrombi au niveau des artérioles

et capillaires de la majorité des organes

Vinaya et al., Bombay Hosp J 2008

Physiopathologie du PTT

Multimères de FW de haut

poids moléculaire Multimères de faible

poids moléculaire

Défaillance multiviscérale

et décès

(500 kDa)

(20000 kDa)

N PTT

Multimères de FW

Agrégation plaquettaire

excessive Microthrombi systémiques

Plasmocytes à courte(/longue) durée de vie

Association DRB1*11 et PTT autoimmun chez les caucasiens

CNR-MAT, J Thromb Haemost 2010; Scully et al., J Thromb Haemost 2010; John et al., Ann Hematol 2012

HLA DRB1*11: un facteur de prédisposition pour le PTT autoimmun chez les caucasiens (OR ~ 5,6)

Infections

AI diseases

Cancer

Pregnancy

Transplantation

Miscellanous conditions

HIV/SIDA

Drugs

Number of patients (proportion of 772 TTP)

939 patients with a first TMA episode and ADAMTS13 activity <10% (adults TTP)

Idiopathic TTP

378 patients

(49%)

Non-idiopathic TTP (+ other(s) clinical condition(s))

167 patients with missing data

or loss of follow-up

Cohort of interest : 772 patients

394 patients

(51%)

94 (12%)

87 (11.5%)

71 (9%)

62 (8%)

27 (3.5%)

24 (3%)

18 (2,5%)

11 (1.5%)

Epidemiology of adult TTP

Mariotte et al., Lancet Haematol 2016

Séméiologie du PTT

CNR-MAT, Medicine 2004; Plos One 2010

Hémoglobine (g/dL)

LDH (U/L)

Plaquettes (x109/L)

Créatinine (µmol/L)

FAN

8 2.2

6.2 4.5

20.4 19.2

127 106

53%

8.4 2.2

5.7 3.5 56.6 42.9

425 335

24%

NS

NS <0.0001

<0.0001

<0.0001

Atteinte SNC

Femmes

Poids (Kg)

Age (ans)

Africains/Antillais

Autoimmunité

p value

NS

NS

NS

PTT (N=160)

SHU (N=54)

53%

56%

73.5%

80%

70.814.8

69.518.6

39.915

25.6%

32%

20%

49.617.9

4%

42%

13%

<0.001

<0.001

NS

NS

Fièvre

0

25

50

75

100

125

150

Act

ivit

é A

DA

MTS

13

(%

)

MAT idiopathiques

Déficit associé à un anticorps

I. rénale terminale 0 10 (21%) <0.0001

Positive predictive value: 85% Negative predictive value: 93.3% Early identification of patients with a

severe, acquired ADAMTS13 deficiency

Patient characteristics Adjusted OR 95% CI p value

Creatinine <200 µmol/L (<2.26 mg/L) 23.4 8.8, 62.5 <0.001

Platelets <30 x 109/L 9.1 3.4, 24.8 <0.0001

Predictive score of severe A13 deficiency

French TMA reference Center. Medicine (Baltimore) 2004;83:233-44 French TMA reference Center. PLoS One 2010;5:e10208

Traitement du PTT: bases physiopathologiques

ADAMTS13 <10%

2. Immunomodulation

1. Restaurer les niveaux d’ADAMTS13: - Saturer les Ac anti-A13 - Cliver les hauts multimères de FW

Grands volumes de plasma (EP) (A13 exogène)

- Cibler les lymphocytes B (rituximab)

- Cibler les lymphocytes T (ciclosporine A)

- Cibler les plasmocytes (bortezomib)

- Autres immunosuppresseurs non spécifiques: stéroïdes, CPM, VCR…, splX

3. Inhibition de l’agrégation plaquettaire

- Inhibiteurs de la polymérisation du FW (NAC)

- Inhibiteurs de l’axe FW-gp1b

Traitement standard du PTT

Echanges plasmatiques quotidiens (+ stéroïdes) en urgence jusqu’à rémission = base du traitement du PTT

Rémission clinique/hématologique actuelle de 85%, vs ~ 0% avant

Amélioration remarquable du pronostic historiquement fatal

0

100

200

300

400

500

600

1 5 9 13 17 21 25 29 33 37 41 45

EP

0

50

100

150

200

250

300

1 5 9 13 17 21 25 29 33 37 41 45 49 53 57 61 65 69 73 77107 121 151 178

EP

Exacerbations (~ 50% des patients)

Complications liées aux EP (28% des cas)

Maladie réfractaire (~ 10% des patients)

CNR-MAT, Br J Haematol 2006; Howard et al., Transfusion 2006

Exposés à un risque accru de décès

Patients en réponse suboptimale au traitement standard

Problèmes non résolus avec le traitement standard I.

Comment améliorer ces résultats ?

Scully et al., Br J Haematol 2006

PTT réfractaires/exacerbation: 14 cas

Atteinte cérébrale/cardiaque 12/2

Hémoglobine (g/dl) 6.8 (5.1-9.6)

Plaquettes (x109/L) 13 (5-33)

LDH (UI/L) 1750

(679-2832)

Activité ADAMTS13 < 5% (12/14)

12% (1/14)

Inhibiteur ou Ac anti-

ADAMTS13

13/14

ADAMTS13 > 4 rituximab 90% (29-109%)

Inhibiteur/Ac > 4 rituximab 0/ significative

Rechutes chroniques: 11 cas

Atteinte cérébrale/cardiaque 7/2

Hémoglobine (g/dl) 10.1 (7-14.1)

Plaquettes (x109/L) 17 (3-70)

LDH (UI/L) 1255

(411-2316)

Activité ADAMTS13 < 5% (9/11)

11 and 23% (2/11)

Inhibiteur ou Ac anti-

ADAMTS13

11/11

ADAMTS13 > 4 rituximab 75% (68-94%) (8)

< 50% (3)

Inhibiteur/Ac > 4 rituximab 0/ significative

Immunomodulation par rituximab: la seconde révolution

Dx+7

Day 30 Month 3 Month 6 Month 12

B

Dx Dx+3 Dx+14

X X X X X X X X X X X X X X X TPE

R

B B B

Day 5 to day x

Day x Day x+14

B

B B B

Day x

Day X+1

Day X+2

Day X+3

Day X+4

Day X+5

Day X+6

Day X+7

Day X+8

Day X+9

Day X+10

Day X+11

Day X+12

Day X+13

Day X+14

X

Day 1

B

Début traitement standard

B

ADAMTS13 & Ac

Lymphocytes B périphériques Froissart et al., Crit Care Med 2012

Rituximab

Month 9

Rituximab dans le PTT aigu en réponse suboptimale

N = 22 patients

20 40 60 80 100 120 140 160

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Durée (nombre de jours)

Pro

port

ion d

'indiv

idus n

on n

orm

alis

és

Traitement R.moins

Traitement R.plus

Pro

po

rtio

n

Groupe R+ Groupe R-

20 40 60 80 100 120 140 160

0.0

0

.2

0

.4

0

.6

0

.8

1.0

P=0.03

Temps (jours)

23%

Le rituximab évite les réponses tardives aux EP

Froissart et al., Crit Care Med 2012

Délai de normalisation des plaquettes après la première perfusion: 12±6,7 jours

Le rituximab n’est pas efficace immédiatement

0

50

100

150

200

250

300

J1 J4 J7 J10

J13

J16

J19

J22

J25

J28

J31

Temps

Tau

x d

e p

laq

uett

es (

G/l

)

rituximab

Temps (jours)

Pla

tele

t co

un

t (G

/L) EP x2 par jour

Cyclophosphamide Splénectomie

Rituximab dans le PTT aigu en réponse suboptimale

Activité ADAMTS13 et déplétion B périphérique

0

20

40

60

80

100

120

140

Act

ivit

é A

DA

MTS

13

(%

)

0 3 6 9 12 Mois

P=0.01 P=0.02 P=0.003

P=0.12

1

P=0.007

Groupe R+ Groupe R-

0

30

60

90

120

150

180

0

30

60

90

120

150

180

0 3 6 9 12 Mois

Ac

An

ti-A

DA

MTS

13

(

U/m

l)

P=0.003 P=0.007 P=0.04

P=0.31

P=0.64

0

10

20

30

40

Lym

ph

ocy

tes

B c

ircu

lan

ts (

%)

Temps suivant l’administration de rituximab

Les rechutes sont prévenues durant 12 à18 mois

Rechute à la reconstitution B périphérique

Froissart et al., Crit Care Med 2012

Le rituximab ne prévient pas les rechutes tardives

Le rituximab à la phase aiguë réduit les rechutes à 18 mois

Froissart et al., Crit Care Med 2012; Page et al., Blood 2016

Surv

ie s

ans

rech

ute

Mois

0 10 20 30 40 50

0.2

0

0.4

0.6

0.8

1.0

Groupe R-

P=0.68

Groupe R+

Groupe R-

Groupe R+

Rituximab en association aux EP en première ligne dans le PTT

Etude de phase 2– 40 patients consecutifs avec un PTT acquis

Tous les patients ont reçu du rituximab 375 mg/m2/sem x4, les trois premiers jours suivant l’admission

Le rituximab a été associé au traitement standard (EP quotidiens + stéroïdes)

Scully et al., Blood 2011

ADAMTS13

Ac Anti-ADAMTS13

Activité ADAMTS13 sur 12 mois

Ac anti-ADAMTS13 sur 12 mois Lymphocytes B sur 12 mois

AD

AM

TS1

3

Ac

An

ti-A

DA

MTS

13

Groupe historique

Scully et al., Blood 2011

Normalisation des plaquettes à J30 chez les survivants

Activité A13 détectable dans 75% des cas

Ac anti-A13 indétectables dans 75%

des cas

Lymphocytes B périphériques indétectables jusqu’à 6-9 mois

75%

Rituximab en association aux EP en première ligne dans le PTT

Délai de normalisation des plaquettes après la première perfusion: 12 jours

P=0,0011

Le rituximab prévient les rechutes durant ~ 18 mois; mais pas les rechutes à long terme (> 18 mois)

Le rituximab devrait-il être prescrit en première ligne? Risque de surtraitement pour certains patients?

Scully et al., Blood 2011

Indication raisonnable dans la perspective de prévention de rechutes; niveau de preuve faible

Pas d’effets secondaires rapportés+++

Rituximab en association aux EP en première ligne dans le PTT

40% des survivants ont un déficit sévère (< 10%) persistant en ADAMTS13 après guérison clinique et hématologique (< ère du rituximab)

Parmi eux, 38% rechutent dans l’année

- Morbidité/mortalité liées au traitement

- Séquelles cognitives/dépression/céphalées

Howard et al., Transfusion 2006; Ferrari et al., Blood 2007; Sadler, Blood 2008; Viswanathan et al., Br J Haematol 2010; Cataland et al.,

Am J Hematol 2011; Deford et al., Blood 2013; Saultz et al., Ann Hematol 2015;

- Décès

- Coût

La prévention des rechutes est un enjeu majeur

L’incidence cumulée de rechute augmente avec le temps

Problèmes non résolus avec le traitement standard II.

Prévention des rechutes par rituximab

Jour 30 Mois 3 Mois 6 Mois 12

B B B B B

Mois 9

Rituximab

Mois 18

B

Mois 24

B

(1-) 4 perfusions

Déficit sévère acquis en ADAMTS13 PTT en rémission par ailleurs

Episode de PTT

Patients avec un déficit sévère en A13; par ailleurs en rémission

Réponse aux perfusions préemptives de rituximab

L’incidence médiane de rechutes de PTT avant l’utilisation de rituximab préemptif était de 0.57/an (IQR, 0.46-0.7) (soit ≈ 1 rechute/2 ans)

Après l’administration préemptive de rituximab, l’incidence médiane de rechutes n’était pas atteinte [0 rechute/an (IQR, 0-0.81)], P < .001

Hie et al., Blood 2014

R+ groupe (N = 30) R- groupe (N = 18)

Suivi (mois) 36 (24-65) 66 (36-105)

Incidence cumulée de rechute (%) 3 (10) 7 (39)

Incidence de rechute (rechutes/an) (indépendante de la durée du suivi)

0 (0-0.81) 0.5 (0.12-0.5)*

Décès (%) 0 2 (11)

*P < .01

Comparaison avec un groupe historique de patients n’ayant pas reçu de rituximab:

Aucun effet secondaire observé+++

Agents thérapeutiques en

cours d’évaluation

Rationnel pour l’utilisation de N-acetylcystéine dans le PTT

La structure, la synthèse et le processus de polymérisation du FW ont des homologies avec ceux des mucines

Les propriétés mucolytiques de la NAC pourraient-elles limiter la polymérisation et l’adhésivité des multimères de FW ?

Chen et al., J Clin Invest 2011

Les résultats en pratique clinique sont encore limités Résultats contradictoires:

Li et al., Transfusion 2014 +

Shortt et al., N Engl J Med 2013

Chapin et al., Br J Haematol 2012

Essais cliniques requis; en cours

-

L’administration prophylactique de NAC chez la souris KO A13 prévient la survenue d’un PTT

L’administration thérapeutique de NAC chez la souris KO A13 ne corrige pas le tableau de PTT (malgré une

diminution des multimères de FW THPM)

La NAC est efficace dans la prévention du PTT

Tersteeg et al., Blood 2017

N-acetylcystéine dans le PTT dans un modèle pré-clinique

L’administration thérapeutique de NAC chez le babouin ne corrige pas le tableau de PTT (malgré une diminution des

multimères de FW THPM)

Plq+ risto

Ac

anti

-gp

1b

après agrégation plaquettaire

La NAC ne permet pas de dissocier les thrombi préalablement formés

(expliquant l’absence d’efficacité préclinique)

Tersteeg et al., Blood 2017

Souris B6.129 ADAMTS13 KO

Administration de FW recombinant 2000 U/kg

Taux de plaquettes après perfusion de rFW

La thrombopénie est prévenue avec l’administration de rhADAMTS13

Lésions d’organe et thrombopénie corrigées par l’administration thérapeutique de rhADAMTS13

Effet d’une protéine ADAMTS13 recombinante sur les manifestation de PTT

Schiviz et al., Blood 2012 – De Meyer et al., Blood 2012

rADAMTS13 (BAX930) dans le PTT héréditaire

Scully et al., Am Soc Hematol meeting 2016

Etude de phase 1 prospective, ouverte, multicentrique, d’escalade de dose dans le PTT héréditaire

15 patients ont reçu une injection unique de rADAMTS13:

- 5 U/kg (3 patients)

- 20 U/kg (3 patients)

- 40 U/kg (9 patients)

Age médian 30 ans (16-41); F/H = 8/7

12 : plasma prophylactique; 3: plasma à la demande

rADAMTS13 a été bien tolérée, sans E2 rapportés (pas d’anti-A13 liés à rADAMTS13)

Les multimères de FW de THPM ont diminué au cours des 24 heures post-dose aux plus fortes doses 20 or 40 U/kg de rADAMTS13

Dans tous les groupes, une diminution des multimères de FW a été observée (effet-dose), ainsi qu’une augmentation des plaquettes et une diminution des LDH au cours des premières 96 heures

Ces résultats justifient d’évaluer l’efficacité de rADAMTS13 dans le cadre d’un essai de phase 3

Inhibition de la voie Gp1b – FW: caplacizumab

AcMo anti-ADAMTS13 inhibiteur

+ Caplacizumab

Callewaert et al., Blood 2012

Le caplacizumab, inhibiteur de l’axe Gp1b-FW permet de prévenir et de traiter les manifestations de PTT dans un

modèle préclinique chez le babouin

Caplacizumab dans le PTT: l’étude TITAN

N = 36 N = 39

Overall hazard rate ratio (95% CI) caplacizumab vs. placebo

2.2 (1.3, 3.8) N = 75

Stratified log-rank test p-value* 0.005

Time to platelet normalisation Caplacizumab Placebo

Median days (95% CI), NO prior PE 3.0 (2.7, 3.9)

N = 34 4.9 (3.2, 6.6)

N = 35

Proportion (number) of subjects (ITT population) Caplacizumab

N = 36

Placebo

N = 39

Remission 81% (29) 46% (18)

Exacerbation 8% (3) 28% (11)

Exacerbation and/or relapse up to 1 month follow-up

28% (10) 28% (11)

Deaths 0 2

Peyvandi et al., N Engl J Med 2016

Résultats encourageants Etude HERCULES

FACS of a bone marrow–biopsy sample obtained on day 25

Amélioration rapide après administration de bortezomib

Shortt et al., N Engl J Med 2013

Plasmocyte-depleting therapies in TTP

Nécessite des études supplémentaires+++

Patriquin et al., Br J Haematol 2016

Sur 51 PTT consécutifs, 5 cas réfractaires/6 ont guéri après bortezomib

Pronostic du PTT au diagnostic

248 patients - PTT idiopathiques (ADAMTS13 < 10%; anticorps +)

27 décès précoces (30 jours) et 221 survivants (~ 90 %)

Benhamou et al., Haematologica 2012

Facteurs associés au décès < 30 jours:

Analyse multivariée

Identification de facteurs de risque de décès

Age class(years)D

ea

th w

ith

in 3

0 d

ays (

%)

<30 30-40 40-50 50-60 60-70 >70

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

Dé

cè

s à

30 jo

urs

(%

)

<30 30-40 40-50 50-60 60-70 >70

Benhamou et al., Haematologica 2012

Score pronostique de décès précoce (< 30 jours)

Valeur pronostique de la troponine

133 patients - PTT idiopathiques (ADAMTS13 < 10%; anticorps +)

Odds ratio 95%CI P-value

cTnI >0.25 µg/L 2.86 [1.13,7.22] 0.024

Age (y) ≤40 1 0.7

[41,60] 1.54 [0.49,4.87]

>60 1.76 [0.48,6.54]

Neurological

involvement

1.66 [0.58,4.78] 0.4

eGFR 0.61 [0.23,1.63] 0.32

Paramètres associés au décès

(Analyse multivariée)

Benhamou et al., J Thromb Haemost 2014

Dosage de la troponine I au diagnostic (cTnI)

Identification d’une valeur de cTnI associée à la mortalité (courbes ROC): 0,25 µg/L

0

10

20

30

40

50

60

Tau

x d

e d

écès/R

éfr

acta

ires (

%)

0-0.1 0.5-50 0.1-0.5

Relation concentration-dépendante de la cTnI avec le pronostic

Hugues C et al., J Thromb Haemost 2009;7:529-36; Benhamou et al., J Thromb Haemost 2014

- L’atteinte cardiaque semble être une cause de morbi-mortalité majeure au cours du PTT

cTnI au diagnostic (ng/mL)

Troponine à doser au diagnostic dans un PTT+++

SHU

Epidemiology of adult HUS in France

Other entities TTP HUS

Hereditary

Acquired

STEC+

Complement+

- HELLP Sd

- HTA malignes

- Transplantation

- Cancers

- Antineoplastic agts

- Secondary (51%)

- Idiopathic (49%)

Secondary

21

918

100

330

> 2000

Secondary TMA is the most

common form

≈ 25% of all TMA

< 3% hereditary

Mariotte et al., Lancet Haematol 2016

TNF-

IL-1

IL-6

FT

Facteur VIIa

Fibrine

Globotriaosyl

céramide

STX

Plaquettes

Multimères

de FW

Gp Ib

Microcirculation rénale

STX

Physiopathologie du SHU STEC+

C3bB

SHU atypique et ANOMALIES du COMPLEMENT

Voie classique Voie alterne

C3b

C1

C2

C4

C4b2a C3bBb

MAC

C5a

Facteur tissulaire

Voie exogène

Fibrine

+ Plaquettes

C3 C3b

C3

Facteur I

Facteur H

C3bB

Thrombomoduline CD46/MCP

CFHR1

CFHR3

(7%)

(9%)

(5%)

(14%)

(~30%)

(5 cas)

50-60% d’anomalies détectables

Noris et al., cJASN 2010

Conséquences cliniques des anomalies du complément

Étude patients EP-réfractaires

Étude patients EP-dépendants

Études non comparative de 26 semaines

Eculizumab: 900 mg IVL (35’) (induction)

puis 1 x/sem 4 sem puis 1200 mg 1x/ 15 j

Objectif primaire:

- Remontée du taux de plaquettes

Objectifs secondaires:

- Disparition des signes de MAT

- Arrêt des EP et de la dialyse

- Durée sans EP et dialyse

- Amélioration de la fonction rénale

Eculizumab et SHU atypique

Legendre et al., N Engl J Med 2013

Eculizumab continued to inhibit TMA at 2-year update

as measured by increased platelet count

• Primary endpoint of C08-002: mean change in platelet count from baseline through median of 100

weeks of eculizumab

• Platelet normalisation (≥150 × 109/L) was achieved by 26 weeks in 13/15 patients (87%) who had low

platelets at baseline, and was maintained through a median duration of 100 weeks in 12/13 patients

Furman R et al. ISTH; Amsterdam, Netherlands; 29 Jun–4 Jul 2013. Poster PB 2.73-3

Week 26

+96.7 ± 80.9,

p=0.0004

2-year update

+93.9 ± 55.5,

p=0.0010 Baseline

Ch

an

ge

in

pla

tele

t co

un

t fr

om

ba

se

line, ×

10

9/L

, m

ea

n ±

SD

0

20

40

60

80

100

120

140

160

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72 76 80 84 88 92 96 10

0

10

4Study week

*

*

*

* *

*

* *

*

‡

‡

‡

‡

*

†

‡

†

*

† *

†

† *

* †

* †

† * *

*

† †

†

*p≤0.001 †p<0.01

‡p<0.05

C08-002

Extension treatment

Eculizumab treatment inhibited complement-mediated TMA

• Proportion of patients achieving TMA event-free status* (%)

*No decrease in platelet count >25% from baseline, no PE/PI, and

no new dialysis for 12 consecutive weeks (primary endpoint for

C08-003, secondary endpoint for C08-002). Four patients who did

not achieve TMA event-free status in C08-003 maintained platelet

counts >150 throughout, and two patients discontinued in C08-002

n= 16 17 19 15 15 15

Median duration of treatment (weeks)

261 621 1142 261 641 1003

C08-003 (n=20)

long-duration with CKD

C08-002 (n=17)

progressing TMA

C08-002/003

1. Legendre CM et al. N Engl J Med 2013;368:2169–81

2. Douglas K et al. ISTH; Amsterdam, Netherlands; 29 Jun–4 Jul 2013. Poster PB 2.73-1

3. Furman R et al. ISTH; Amsterdam, Netherlands; 29 Jun–4 Jul 2013. Poster PB 2.73-3

EP-dépendants Réfractaires

Increasing proportion of patients achieving significant increase in eGFR

with long-term eculizumab

• Ongoing renal benefit from baseline observed at 2-year update

– Continued cumulative increase in percentage of patients achieving a sustained* eGFR increase of

≥15 mL/min/1.73 m2 from baseline

Patients achieving eGFR increase of ≥15 mL/min/1.73 m2 from baseline* (%)

C08-002/003

*For at least 4 weeks Data on file. Alexion Pharmaceuticals, Inc.; 2012

% p

ati

en

ts a

mé

lio

ran

t le

ur

cla

ira

nce c

réa

tin

ine

≥ 1

5 m

l/m

n

Réfractaires

EP-dépendants

MAT secondaires:

PTT de la grossesse et MAT post-allogreffe

Les syndromes de MAT au cours de la grossesse

PTT

SHU

Pré-éclampsie

HELLP syndrome

Mécanismes distincts Conséquences thérapeutiques

Non spécifiques à la grossesse

Spécifiques à la grossesse

PTT de la grossesse: mécanismes du déficit en ADAMTS13

La mutation Arg1060Trp est caractéristique du

PTT congénital révélé par la grossesse

25% des PTT de la grossesse sont congénitaux Moatti-Cohen et al., Blood 2012; Mariotte et al., Lancet Haematol 2016

PTT congénital de la grossesse: prévention des rechutes par plasmathérapie

Moatti-Cohen et al., Blood 2012; Mariotte et al., Lancet Haematol 2016

La plasmathérapie prophylactique est majeure

The reported risk of TMA ranges widely from 6% to 25% at 2 years

Median time of onset: 44 d (13-319 d) post-transplantation

Risk factors:

- Female gender / Advanced age

- Unrelated and/or HLA mismatch donor

Fuge et al., Br J Haematol 2001

Ruutu et al., Br J Haematol 2002

- GVH disease (II to IV)

HSCT-associated TMA: clinical characteristics Kamil et al., Kidney Int 1978

Shulman et al., N Engl J Med 1981

Usual diagnostic criteria are of poor sensitivity/specificity+++ A13 activity is normal:

Roy et al., Bone Marrow Transplant 2001 - Busulfan, ICT, CNI, rapamycine Nakamae et al., Am J Hematol 2006

Uderzo et al., Transplantation 2006

Jodele et al., Blood 2014

Labrador et al., Bone Marrow Transplant 2014

There is a need to diagnose this condition earlier to improve prognosis

Diagnostic characteristics

Hypertension, proteinuria and elevated LDH: the earliest markers of TMA?

Jodele et al., Blood 2014

The diagnostic of this condition is difficult and is usually made late

May participate to the poor prognosis

Plasmatherapy is usually poorly efficient: hematological improvement in 20-30% of cases

First step: treat initiating factors as far as possible (infections, GVH, stop CNI/rapamycine)

Treatment of HSCT-associated TMA is not consensual

~ 27-64% ~ 50-100%

Defibrotide and rituximab were reported to have some efficacy; unmet therapeutical need

Could eculizumab be of interest in HSCT-associated TMA ?

HSCT-associated TMA has features of (complement-mediated) atypical HUS:

- Renal involvement is frequent (60% to > 80% of cases) Nakamae et al., Am J Hematol 2006

Roy et al., Bone Marrow Transplant 2001

Pettitt & Clark, Bone Marrow Transplant 1994

- Hypertension and proteinuria are common Glezerman et al., Biol Blood Marrow Transplant 2010

Laskin et al., Blood 2011

- Cases of HSCT-associated TMA related to anti-complement FH Abs were reported Jodele et al., Pediatr Transplant 2010

Laskin et al., Blood 2011

- Patients with elevated serum concentrations of the terminal complement activation complex C5b-9 have a very poor survival Jodele et al., Blood 2014

Jodele et al., Blood 2014

There is a rationale to evaluate eculizumab in HSCT-associated TMA

Ind

uctio

n

Eculizumab® start in post allo TMA, N = 12

Main

ten

ance

N = 7

• Failure and death, n=3 • Progressive severe aGvHD with or without

relapse, and death n=2

Eculizumab® stop, n=5

• Failure and death, n=2 • Failure and alive, n=1 • Response and death n=1 • Response and alive, n=2

Eculizumab® stop, n=6

Responding (on therapy at day 70) n=1

Eculizumab in HSCT-associated TMA: SFGM-TC/CNR-MAT joint

Sicre de Fontbrune et al., Transplantation 2015

Peffault de Latour et al., Br J Haematol 2013

900 mg/w x4 IV

1200 mg/2 w IV

ORR = 50% OS = 33%

> TPE

De la physiopathologie aux thérapeutiques ciblées…

mais en passant par la clinique

MAT diagnostiquée = traitement en urgence +++

EP 60 ml/kg plasma quotidiens+++

+ folates

+ Réanimation

+ Steroïdes si PTT

Tsf plaquettes = 0

Traitement des MAT en 2017:

Normalisation plaquettes

et créatinine > 2 jours

Décroissance progressive

des EP puis arrêt

PTT:

Rituximab

EPx2, SplX - Endoxan

SHU:

Eculizumab

Identifier un contexte associé:

- HIV

- Cancer

- Grossesse

- Greffe, médicament

- Shigatoxine

Absente ou insuffisante

vers J5: quel « profil » ?

P-value

<0.0001

Caractéristiques 95% CI

8.8-62.5

Créatinine <200 µmol/L

Plaquettes <30x109/L

23.4

9.1

3.4-24.8

<0.0001

Adjusted OR

Valeur prédictive positive: 85%

Valeur prédictive négative: 93.3%

Qu’est ce qu’il est important de retenir ?

La preuve par l’exemple…

Mme FO… Da…, 45 ans

Le 15 février au soir : nausées + douleurs épigastriques après un repas de moules la veille Le 16 février : vomissements + hématémèse + ictère = consulte son médecin traitant Le 17 février au matin : échographie abdominale normale + bilan sanguin : plaquettes 6000/mm3 + Hb 9.6 g/dL Le 17 février au soir : hospitalisation aux urgences (adressée par son MT) Le 18 février à 4h du matin : schizocytes+++ = traitement par corticoïdes seul pour « PTI » Le 18 février, 8h50 : décès par arrêt cardio-respiratoire Diagnostic de PTT porté post-mortem

Mme CA… Ch…, 29 ans

Le 05 mai : syndrome pseudo-grippal + diarrhée + céphalées Consulte son médecin traitant. Hb = 6.9 ; plaquettes = 7000/mm3 Hospitalisée le 15 mai pour syndrome confusionnel : Diagnostic et traitement de PTI (120 mg Solumédrol x 2/jour + Immunoglobulines IV ); Persistance des troubles neurologiques : Transfert le 19 mai en Médecine Interne : diagnostic de PTT; Traitement par EP à partir du 19 mai (càd avec 2 semaines de retard) Le 02 juin : décès de façon brutale (probable infarctus du myocarde)

Mme MA… Ol…., 39 ans

Thrombopénie chronique depuis l’enfance sans étiologie précise, non explorée. Exsanguino-transfusion à 1 jour de vie pour ictère, Surveillance annuelle de la NFS avec des chiffres de plaquettes entre 50 et 100 G/L. IgIV + corticoïdes lors de ses 2 grossesses devant 1 thrombopénie à 5 G/L plaquettes, Septembre 2014 : apparition d’une élévation de la créatininémie à 112µmol/l, Décembre 2014 : consultation néphrologie en ville (hapto<0.3 g/l ; LDH à 400 U/L; protéinurie à 0.62 g/24h) Le 01/04/2015 : PBR avec des lésions glomérulaires de MAT, Diagnostic de SHUa; éculizumab… Activité ADAMTS13 <5% avec Ac anti-ADAMTS13 négatifs, le 13/04/2015, hospitalisation en réanimation pour EP. Réponse rapide. Probable PTT congénital.

L’apprentissage par l’expérience peut être douloureux…

…mais il est plus douloureux encore de ne pas apprendre de l’expérience…

Sensibiliser au diagnostic de MAT reste à l’heure actuelle une problématique majeure

Penser au diagnostic de PTT avant de penser à celui d’une autre cytopénie périphérique

Cytopénies périphériques = frottis sanguin+++

Bicytopénie périphérique + défaillances d’organe = PTT+++

Anémie mécanique + thrombopénie périphérique: penser au diagnostic de PTT

Un syndrome d’Evans peut tolérer quelque jours de retard diagnostique, pas le PTT…

Messages à « ramener à la maison »

Tous les acteurs de la chaîne de soin sont importants, de l’externe au senior, en passant par le

cytologiste

« Si vous pensez être trop petit pour faire la différence…

…vous n’avez jamais passé la nuit avec un moustique… »

Proverbe africain

Distinction des différents types de MAT

Severe ADAMTS13 deficiency

(activity < 10-20%) (TTP)

Detectable ADAMTS13 activity

(≥ 20%) (HUS or others)

Hereditary TTP

Autoimmune TTP

Secondary

+ HIV

+ ticlopidine

+ connective tissue disease

Idiopathic

aHUS + mutation factor H, I, CD46, TM

factor B, C3

Anti-factor H Abs

Hybrid genes, FHL

DGKE

Cbl-b mutation

HIV/AIDS

Lupus, other CTD

Drugs

Cancers, HELLP Sd

Malignant AHT, CAPS

HUS + E. coli / S. pneumoniae

Traitement spécifique = ciblé

pour chaque forme de MAT+++

Conclusion – Perspectives: Traitement des MAT en 2017

Amélioration remarquable du pronostic des MAT (90% mortalité < 10%)

Les MAT ont bénéficié/bénéficient de l’avènement des thérapeutiques ciblées+++

Classification « physiopathologique » des MAT, adaptée aux conséquences thérapeutiques

MAT

Déficit en ADAMTS13 ADAMTS13 détectable (cibler les malades)

EP + Rituximab Eculizumab