metastá propósito de dos casos nico 2: el largo...
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El viaje del paciente con cancer de colon metastasico y cetuximab: a proposito de dos casos
• • CASO CLINICO 2: El largo superviviente, ¿como
lograr el mayor beneficio para el paciente?
Carles Pericay
Oncología Médica
Hospital Universitario de Sabadell
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Ante un paciente con cáncer de colon metastásico debemos hacernos alguna pregunta
¿Qué tratamiento es el que le va a aportar mayor supervivencia?
No puedo operarle
Tratamientos con mayor supervivencia: Fases 3: Quimioterapia + (Cetuxi-Pani-Beva)
¿Debo seguir algún itinerario o secuencia de tratamiento?
¿Puedo retratar a un paciente que ha funcionado a un tratamiento concreto?
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Survival of patients with metastatic CRC over decades
Kopetz et al. JCO 2009
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Incremental improvements in OS in mCRC over the past decade
1. N Engl J Med 2000; 343:905-14; 2. Lancet 2000; 355:1041-7;
3. J Clin Oncol 2004; 22:23-30; 4. N Engl J Med 2004; 350:2335-42;
5. J Clin Oncol 2008; 26:2013-9; 6. J Clin Oncol 2007; 25:1670-6;
7. J Clin Oncol 2011; 29:2011-9; 8. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 3620, and poster);
9. N Engl J Med 2013;369:1023-34.
Informal comparison as these are not head-to-head clinical trials;
*WT KRAS; #WT RAS, WT in KRAS & NRAS exons 2/3/4
0 5 10 15 20 25
12.6 Saltz1, 2000 5-FU/LV bolus
14.1 Douillard2, 2000 5-FU/LV infusion
14.8 Saltz1, 2000 IFL
17.4 Douillard2, 2000 FOLFIRI (de Gramont or AIO)
19.5 Goldberg3, 2004 FOLFOX
22.6
Falcone6, 2007 FOLFOXIRI
Overall survival (months)
21.3 Saltz5, 2008 XELOX/FOLFOX + bevacizumab
Douillard9, 2013 FOLFOX + panitumumab 26.0#
20.3 Hurwitz4, 2004 IFL + bevacizumab
23.5* Van Cutsem7, 2011 FOLFIRI + cetuximab
Douillard8, 2013 FOLFOX + panitumumab 23.8*
30
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Patient groups in mCRC
Group 3
non-resectable
metastases,
asymptomatic
and less
aggressive
disease
Intensive therapy Less intensive therapy
Group 1
Potentially
resectable
metastases
Group 2
non-resectable
metastases, high
tumor burden,
tumor-related
symptoms
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• Varón nacido en 1942 • HTA, Dislipemia, -Exfumador
• 27/09/2011: • FCC: Lesión a 17 cm de m.a. • Biopsia: adenocarcinoma infiltrante mod. dif.
• 21/11/2011: • Sigmoidectomía: Adenocarcinoma infiltrante,
4,2cmx4cmx1,4cm. Infiltra serosa. Invasión perineural. GL+: 4/28. pT4bN2.
Caso 2.1
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• TAC diagnóstico: No M1.
• 11/01/2012:
• TAC abdominal: M1 hepáticas múltiples
Caso 2.1
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Discusión
Primera línea con Irinotecán
NºItinerario Estudio SLP(meses) SG(meses) SGTOTAL
1 CRYSTAL
GIANTONIO
CORRECT
9,3
7,3
1,9
23,5
12,9
6,4
23meses
2 BICC-C
GIANTONIO
ASPECCT
CORRECT
11,2
7,3
4,4
1,9
28,0
12,9
10,0
6,4
29,3meses
2 TOURNIGAND
GIANTONIO
ASPECCT
CORRECT
8,5
7,3
4,4
1,9
21,5
12,9
10,0
6,4
26,6meses
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Discusión
Primera línea con Oxaliplatino NºItinerario Estudio SLP(meses) SG(meses) SGTOTAL
1 NO16966
181
CORRECT
9,4
5,9
1,9
21,2
14,6
6,4
21,7meses
2 PRIME
VELOUR
CORRECT
10,1
6,9
1,9
26,0
13,5
6,4
23,4meses
3 COIN/OPUS
VELOUR
CORRECT
8,6
6,9
1,9
22,8
13,5
6,4
21,8meses
4 NO16966
ML17147
ASPECCT
CORRECT
9,4
5,7
4,4
1,9
21,2
11,2
10,0
6,4
25,5meses
5 TOURNIGAND
VELOUR
ASPECCT
CORRECT
8,0
6,9
4,4
1,9
20,6
13,5
10,0
6,4
25,7meses
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Meta-análisis Vale CL 2011
Vale C.L. et al. Cancer Treat Rev 2011
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Meta-análisis anti-EGFR (Vale et al 2011)
Vale C.L. et al. Cancer Treat Rev 2011
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BEVACIZUMAB: METAANÁLISIS
Hurwitz HY, et al. The Oncol 2013.
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Consistent OS and PFS with 1L bevacizumab regardless of chemotherapy partner in mCRC: phase III data from 8 studies
and 3,730 patients
• + = significant compared to chemotherapy alone • – = not significant compared to chemotherapy alone • *Preliminary data
• 1. Saltz, et al. JCO 2008; 2. Tol, et al. NEJM 2009; 3. Hecht, et al. JCO 2009 4. Díaz-Rubio, et al. Oncologist 2012; 5. Schmoll, et al. JCO 2012
• 6. Hurwitz, et al. NEJM 2004; 7. Sobrero, et al. Oncology 2009 • 8. Fuchs, et al. JCO 2008; 9. Fuchs, et al. JCO 2007
10. Falcone, et al. ASCO 2013
XELOX XELOX Oxaliplatin- based CT
FOLFIRI Irinotecan- based CT
XELOX/ FOLFOX4
IFL FOLFIRI mFOLFOX6
PACCE (n=410)3
CAIRO-2 (n=378)2
PACCE (n=115)3
AVIRI (phase IV) (n=209)7
NO16966 (n=699)1
MACRO (n=239)4
Irinotecan-based regimens
Oxaliplatin-based regimens
HORIZON III
(n=713)5
AVF2107g (n=402)6
TRIBE (n=256)10
OS PFS 2
0.3
24
.5
20
.5
22
.2
21
.3 v
s 1
9.9
23
.2
21
.3
20
.3 v
s 1
5.6
28
.0
10
.7
11
.4
11
.7
11
.1
9.4
vs
8.0
10
.4
10
.3
10
.6 v
s 6
.2
11
.2 +
+
+
25
.8*
9.7
31
.0*
12
.1
BICC-C (n=57)8,9
Triplet regimen
FOLFIRI FOLFOXIRI
TRIBE (n=252)10
Bevacizumab +
30
25
20
15
10
5
0
Me
dia
n O
S/P
FS (
mo
nth
s)
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CRYSTAL and OPUS - pooled analysis OS by treatment group for patients with KRAS wt tumors
0.0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
18 0 6 12 24 60 30 36 42 48 54
Bokemeyer C, et al. J Clin Oncol 2010;28(Suppl. 15):Abstract No. 3506
FOLFIRI/FOLFOX4
(n=447)
Cetuximab +
FOLFIRI/FOLFOX4
(n=398)
Median OS 19.5 months 23.5 months
(95% CI) (17.8–21.1) (20.7–25.7)
HR (95% Cl)
p-value
0.81 (0.69–0.94)
0.0062
OS
est
imat
e
Time (months)
Cetuximab + FOLFIRI/FOLFOX4
FOLFIRI/FOLFOX4
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ERBITUX q2w regimen: Active in all treatment lines
0
10
20
30
40
50
60
70
Re
spo
nse
rat
e (
%)
Tabernero J, et al. Ann Oncol 2010;21:1537–1545; Ciuleanu T, et al. ASCO 2011 (Abstract No. 3580); Martin-Martorell P, et al. Br J Cancer 2008;99:455–458; Pfeiffer P, et al. Ann Oncol 2008;19:1141–1145
42*
045 ITT
(n=62)
ERBITUX + FOLFIRI
1st line ERBITUX therapy
Martin-Martorell ITT
(n=40)
23
ERBITUX + irinotecan
2nd line ERBITUX therapy
Pfeiffer ITT
(n=74)
26
ERBITUX + irinotecan
3rd line ERBITUX therapy
63
CORE2 KRAS wt (n=77)
ERBITUX + FOLFOX4
*4 groups combined
55
045 KRAS wt (n=29)
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BIOMARC. PRED. DINÁMICOS: PfR
ENFERMEDAD SINTOMÁTICA
Mansmann UR, et al. ASO GI 2013.
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• 11/01/2012:
• Inicio mFOLFOX6 + Cetuximab (Kras wt)
• 10/07/2012: 11 ciclos
• TAC valoración de respuesta
Caso 2.1
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• 01/10/2013
• El paciente había ido progresando lentamente.
• (CEA <40)
Caso 2.1
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Phase II study: 39 patients
Inclusion criteria:
- PR/SD > 6 months with cet-irinotecan-based in irinotecan-progressive patients
- Following disease progression
- Following “window therapy”
- KRAS WT
Design:
Rechallenge with the same cet-irinotecan schedule of the previous line
Aims:
- Concordance of response
- TTP
- Safety Santini D et al, Ann Oncol 2012, in press
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PR concordance: 50%
Tumor Control Rate: 90%
TTP: 6.6 months Same incidence of skin rash
Santini D et al, Ann Oncol 2012, in press
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Caso 2.1
• 01/10/2013: Inicio 2ª linea: FOLFIRI + Cetuximab
• 01/04/2014: 13 ciclos.
• TAC valoración respuesta.
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Randomized comparison of FOLFIRI plus cetuximab versus
FOLFIRI plus bevacizumab as first-line treatment of KRAS
wild-type metastatic colorectal cancer: German AIO study
KRK-0306 (FIRE-3).
•V Heinemann, L Fischer von Weikersthal, T Decker, A Kiani, U Vehling-Kaiser, SE Al-Batran, T Heintges, J Lerchenmueller, C Kahl, G Seipelt, F Kullmann, M Stauch, W Scheithauer, J Hielscher, M Scholz, S Mueller, B Schaefer, DP Modest, A Jung, S Stintzing
•Department of Hematology and Oncology, Klinikum Grosshadern and Comprehensive Cancer Center, LMU Munich, Munich, Germany; Health Center St. Marien GmbH, Amberg, Germany; Onkonet - Onkologie Ravensburg, Ravensburg, Germany; Klinik Herzoghöhe, Bayreuth, Germany; Practice for Medical Oncology, Landshut, Germany; Krankenhaus Nordwest, University Cancer Center, Frankfurt, Germany; Städtisches Klinikum Neuss Lukaskrankenhaus GmbH, Medical Department II, Neuss, Germany; Gemeinschaftspraxis fuer Haematologie und Onkologie, Muenster, Germany; Klinikum Magdeburg, Department for Hematology, Magdeburg, Germany; Onkologische Schwerpunktpraxis, Bad Soden, Germany; Klinikum Weiden, Weiden, Germany; Onkologische Schwerpunktpraxis Kronach, Kronach, Germany; Medical University of Vienna, Vienna, Austria; Klinikum Chemnitz gGmbH, Klinik fuer Allgemein- und Viszeralchirurgie, Chemnitz, Germany; Klinikum Stuttgart, Innere Medizin, Stuttgart, Germany; Ambulantes Onkologie Centrum, Ansbach, Germany; Westpfalz-Klinikum GmbH, Klinik fuer Innere Medizin I, Kaiserslautern, Germany; Department of Pathology, Ludwig-Maximilians University of Munich, Munich, Germany
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PHASE III STUDY DESIGN
FOLFIRI + Cetuximab Cetuximab: 400 mg/m2 i.v. 120 min initial dose 250 mg/m2 i.v. 60 min q1w
mCRC 1st-line therapy KRAS wild-type
N=592
Randomization 1:1
Heinemann et al., ASCO 2013, # 3506
Key inclusion criteria - Patients >18 years with histologically confirmed diagnosis of mCRC - ECOG PS 0-2 - Prior adjuvant chemotherapy allowed if completed > 6 months before inclusion
Amendment in October 2008 to include only KRAS wildtype patients
150 active centers in Germany and Austria
FOLFIRI + Bevacizumab Bevacizumab: 5 mg/kg i.v. 30-90 min initial q2w
FOLFIRI q2w: 5-FU: 400 mg/m2 (i.v. biolus); folinic acid: 400 mg/m2
Irinotecan: 180 mg/m2 5-FU: 2,400 mg/m2 (i.v. 46)
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TESTED MUTATIONS
Stintzing S, et al. ECC 2013 (Abstract E17-7073)
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Caso 2.2 • Varón nacido en 1943.
• 19/03/2008: CEA:2388
• TAC abdominal:
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Caso 2.2
• 03/04/2008: Inicio FOLFOX-4
• 09/10/2008: Fin FOLFOX-4 (12 ciclos-4 sin Oxa)
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Caso 2.2
• 21/01/2010: Había tenido progresión lenta
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CONSORT DIAGRAM
Stintzing S, et al. ECC 2013 (Abstract E17-7073)
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2nd-LINE TREATMENT RAS evaluable population (N=407)
Stintzing S, et al. ECC 2013 (Abstract E17-7073)
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EVALUATION OF OS
Stintzing S, et al. ECC 2013 (Abstract E17-7073)
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OVERALL SURVIVAL RAS* wild-type
Stintzing S, et al. ECC 2013 (Abstract E17-7073)
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PEAK study RAS analysis OS
Karthaus M, et al. EJC 2013; 49 (suppl 3):abstract 2262 (and poster).
*Stratified Cox proportional hazards model; No formal hypothesis testing
was planned; WT RAS, WT KRAS & NRAS exons 2/3/4
0
Pro
port
ion a
live (
%)
100
90
70
60
80
50
40
30
20
10
0
Months
4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44
WT RAS
HR* = 0.63 (95% CI, 0.39–1.02)
P = 0.06
Events
n (%)
Median (95% CI)
months
Panitumumab +
FOLFOX6 (n = 88) 30 (34) 41.3 (28.8–41.3)
Bevacizumab
FOLFOX6 (n = 82) 40 (49) 28.9 (23.9–31.3)
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Caso 2.2
• 21/01/2010: FOLFIRI + Cetuximab (Kras wt):
• 28/06/2010: 12 ciclos.
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Caso 2.2
• 18/08/2010: Hepatectomía modificada.
• AP: Ocasionales glándulas aisladas.
• FCC: No se detecta tumor.
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Caso 2.2
• 8/03/2011 TAC detecta progresión
• Se inicia FOLFIRI + Cetuximab
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Caso 2.2
• 23/08/2011: FOLFIRI + Cetuximab: 11 ciclos.
• TAC demuestra RC
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Caso 2.2
• 09/08/2012: TAC demuestra progresión
• Inicio FOLFIRI + Bevacizumab.
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Phase III studies show 1L efficacy with bevacizumab in KRAS WT mCRC
• + = significant compared to chemotherapy alone • – = not significant compared to chemotherapy alone • C = capecitabine; B = bevacizumab; M = mitomycin C
• 1. Hurwitz, et al. Oncologist 2009 2. Tol, et al. NEJM 2009; 3. Hecht, et al. JCO 2009 4. Price, et al. JCO 2011; 5. Heinemann, et al. ASCO 2013
24
.5
22
.4
19
.8 v
s 2
0.0
27
.7 v
s 1
7.6
19
.8
11
.5
10
.6
8.8
vs
5.9
13
.5 v
s 7
.4
12
.5
XELOX Irinotecan-CT IFL CB or CBM Oxaliplatin-CT
CAIRO-22
(n=156) AVF2107g1
(n=85) PACCE3
(n=203) PACCE3
(n=58) AGITG MAX4
(n=224)
+
+
+
OS PFS
25
.0
10
.3
FIRE-35 (n=295)
FOLFIRI Bevacizumab +
30
25
20
15
10
5
0
Me
dia
n O
S/P
FS (
mo
nth
s)
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Caso 2.2
• 01/04/2014: TAC demuestra RP inicial y EE actual
• (CEA: 50,9)
• Sigue ciclo 36º.
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First head-to-head comparisons of 1L bevacizumab versus EGFR
inhibitors in KRAS WT mCRC are inconclusive
• 1. Schwartzberg, et al. ASCO GI 2013; 2. Heinemann, et al. ASCO 2013; 3. Venook, et al. WCGC 2013
Untreated KRAS WT mCRC
(n~1,200)
Bevacizumab + FOLFOX or FOLFIRI
Cetuximab + FOLFOX or FOLFIRI
R
PD
PD
CALGB 804053 (phase III)
Untreated KRAS WT mCRC
(n=592)
Bevacizumab + FOLFIRI
Cetuximab + FOLFIRI
R
PD
PD
FIRE-32 (phase III)
Did not test any formal hypothesis
PEAK1 (phase II)
Primary endpoint: ORR
Primary endpoint: OS
Only CALGB 80405 has a primary endpoint of OS
Untreated, unresectable
KRAS WT mCRC (n=285)
Bevacizumab + mFOLFOX6
Panitumumab + mFOLFOX6
R
PD
PD
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Conclusiones 1.-Es necesario determinar el estado mutacional de RAS previo al inicio de tratamiento de CCRm 2.-El esquema que administremos en primera línea nos va a determinar los subsequentes tratamientos 3.-Debemos observar con detenimiento la evolución de los tumores de nuestros pacientes, tanto en la respuesta, duración de ésta, y velocidad de la progresión 4.-No descartemos la cirugía de las metástasis de ningún paciente 5.-Hasta la presentación del estudio CALGB 80405, la hipótesis de trabajo basada en administrar una combinación de quimioterapia con anti-EGFR en primera línea parece ser la mejor posicionada.
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MUCHAS GRACIAS