metabolismo do grupo heme
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Patrícia Danielle AlmeidaPatrícia Danielle AlmeidaProf. Dr. Emerson Silva LimaProf. Dr. Emerson Silva Lima
Universidade Federal do AmazonasUniversidade Federal do Amazonas
Faculdade de Ciências FarmacêuticasFaculdade de Ciências Farmacêuticas
Bioquímica MetabólicaBioquímica Metabólica
Metabolismo e Metabolismo e Distúrbios das PorfirinasDistúrbios das Porfirinas
Metabolismo e Metabolismo e Distúrbios das PorfirinasDistúrbios das Porfirinas
Introdução
HEMOGLOBINA
Definição
• As porfirinas são importantes como grupo prostético de
hemoproteínas, do citocromo e de enzimas (catalase)
• Importante: ferroprotoporfirina (hemoglobina)
• Se ligam facilmente a íons metálicos, geralmente Fe2+ e Fe3+
Estrutura
• Possuem coloração roxa (dupla ligações)
• A mais predominante: Heme (95%). • Dá cor a hemoglobina
Heme = porfirina + ferro
Biossíntese das Porfirinas
Succinil CoA + Glicina
Ácido δ – aminolevulínico
(ALA)
Porfobilinogênio (PBG)
Hidroximetilbilano Uroporfirinogênio III
Coproporfirinogênio III
Protoporfirinogênio IX
Protoporfirina IX
HEME
MITOCÔNDRIA
CITOSOL
ALA – Sintase (ALAS)
Hidroximetilbilano sintase
Porfobilinogênio sintase
Uroporfirinogênio descarboxilase
Coproporfirinogênio oxidase
Protoporfirinogênio oxidaseFerroquelatase
Uroporfirinogênio III sintetase
Uroporfirinogênio I
Uroporfirinogênio I sintetase
Coproporfirinogênio I
Uroporfirinogênio descarboxilase
Regulação da Biossíntese do Heme
• Controlado pela atividade de ALAS
• Duas isoformas de ALAS mitocondrial: ALAS1 e ALAS2
• Para a regulação do heme, a ALAS1 é a mais importante.
• A síntese dessa isoenzima está sob controle de “feedback” negativo pelo heme (inibe transcrição)
• Induzida por drogas e produtos químicos.
PorfiriasPorfiriasPorfiriasPorfirias
Porfirias
• Deficiências parciais em uma das enzimas da biossíntese do heme
• Superprodução de intermediários da via.
lesões na pele em áreas expostas ao sol, crises neuroviscerais agudas,
compreendendo tipicamente dor abdominal, neuropatia periférica
e distúrbio mental
Porfirias
Lesão na pele: com a incidência da luz, a partir dos
depósitos de porfirina sob a pele, formam-se radicais livres de
peróxido, que atacam os lipídos da membrana, principalmente os
lissosomos, liberando enzimas lissosômicas.
Porfirias
Porfirias: Classificação
Porfirias
Agudas Não Aguda
ALAD PV
CH PAI
Lesão na pele Fotossensibilidade
PEC PCT PE
Porfirias Agudas
• Se manisfestam por crises.
• Influências externas, em geral medicamentos: barbitúricos,
sulfonamidas, estrógenos, contraceptivos.
• Mais comum em mulheres (entre 15 a 40 anos), sendo raras antes da
puberdade.
• As crises agudas podem ser fatais
Porfirias Agudas
• Sintomas comuns:
- dores abdominais, nas costas e nas coxas
- vômito
- constipação
- taquicardia
- Hipertensão
- confusão mental
- alterações no humor
- alucinações
Porfirias Agudas
• 80% dos indivíduos afetados são assintomáticos ao longo da vida.
• Complicações a longo prazo: doença renal crônica, hipertensão e
carcinoma hepatocelular.
• Crises agudas estão associadas ao aumento da formação de ALA a
partir da atividade induzida de ALAS1 hepática e deficiência
parcial do heme hepático, freqüentemente em resposta à indução
de CYPs hepáticos por drogas e outros fatores.
Porfiria ALAD
• É um tipo muito raro de porfiria, menos de 10 casos foram
descritos até o momento no mundo todo (2009).
• Defeito: enzima ALA desidratase (porfobilinogênio sintase)
• Sintomas semelhantes aos PAI (diagnóstico diferencial)
• Aumento de ALA na urina
Porfiria ALAD
Porfiria Aguda Intermitente (PAI)
• Autossômica dominante
• Defeito: enzima hidroximetilbilano sintase.
• Aumento da excreção dos precursores das porfirinas ALA e PBG
pela urina
• Leva a redução da produção de heme.
Porfiria Aguda Intermitente (PAI)
Coproporfiria Hereditária (CH)
• Autossômica dominante
• Defeito: coproporfirinogênio oxidase
• Maior excreção de coproporfirina III, principalmente nas fezes.
• Excreção de ALA e PBG aumentada
• Atividade da ALAS aumentada no tecido hepático
Coproporfiria Hereditária (CH)
Porfiria Variegata (PV)
• Autossômica dominante
• Predominante em brancos da África do Sul
• Defeito: protoporforinogênio oxidase e ferroquelatase
• Aumento da excreção de protoporfirina e coproporfirina III nas fezes
• Atividade da ALAS aumentada
Porfiria Variegata (PV)
Porfiria Variegata (PV)
• Ocorre uma dermatose fotossensível com formação de bolhas, ulcerações, hiperpigmentação e hipertricose. Entretanto, são menos grave do que nas porfirias não aguda.
• Manifesta-se na terceira ou quarta década de vida de forma variável clinicamente.
hiperpigmentação
Porfirias Não Agudas
Lesão na pele com bolhas
• Lesões na pele exposta ao sol: dorsos das mãos, antebraço e face
• Hipertricose na face
• Hiperpigmentação
• Acúmulo de porfirinas nos ossos: dentes vermelhos-amarronzados
Porfiria Não Agudas
Lesões com bolhas Hiperpigmentação Hipertricose
Porfiria Não Agudas
Lesão na pele com bolhas
• Feridas infectadas: alterações atróficas levando a fotomutilação: erosão das falanges terminais, destruição das orelhas, pápebra e alopecia
Porfiria eritropoiética congênita (PEC)
• Autossômica recessiva
• Defeito: uroporfirinogênio sintetase III • Excreção excessivamente elevada de uroporfirinogênio I na urina
• Excreção normal de de ALA e PBG na urina
• Bilirrubina aumentada (hemólise)
• Hemossiderina aumentada no fígado
Porfiria eritropoiética congênita (PEC)
Porfiria eritropoiética congênita (PEC)
Mutilação esclerodermiforme , com ulceração e hiperqueratose
Alterações esclerodermiformes nas áreas fotoexpostas acompanhadas de lesões hiqueratóticas.
Porfiria Cutânea Tardia (PCT)
• A mais comum de todas as porfirias
• Ocorre geralmente durante a quinta ou sexta década de vida
• Defeito: uroporfirinogênio descarboxilase
• Dano nos hepatócitos
• Excreção normal de ALA e PBG. A atividade da ALAS se encontra normal
Porfiria Cutânea Tardia (PCT)
Porfiria Cutânea Tardia (PCT)
• Tipo I:
- é a mais comum (80%)- defeito da enzima está restrito ao fígado.
• Tipo II:
- a enzima tem atividade parcial em todos os tecidos e é- padrão dominante autossômico.
Em ambos os tipos, a PCT é mais evidente em pacientes com abuso de álcool, estrógenos e infecção por alguns vírus (Hepatite C)
Porfiria Eritropoiética (PE)
• Defeito: ferroquelatase
• Fotossensibilidade aguda por toda a vida, causada pelo acúmulo de protoporfirina IX na pele.
• Não apresentam pele frágil nem bolhas, e sim, fotossensibilidade
• Começa a manifestar cedo: 1 a 6 anos. O início na vida adulta é muito raro.
• Complicação mais grave: doença hepática progressiva - acúmulo de porfirina no fígado.
Porfiria Eritropoiética (PE)
Porfiria Eritropoiética (PE)
• Exposição ao sol dentro de 5 a 30 minutos:
- sensação dolorosa de queimação, picada de pele e comichão
- sintomas persistem por horas ou até dias e não cessam com o interrompimento da luz
- a pele fica com eritemas, inchaço edematoso com crostas e resultarem em cicatrizes superficiais.
Diagnóstico Diferencial
AGUDAS
NÃO AGUDAS
Diagnóstico das Porfirias
Diagnóstico das porfirias com lesões bolhosas
Diagnóstico das Porfirias
Diagnóstico das porfirias com lesões eritêmato-edematosa
Diagnóstico das Porfirias
Diagnóstico das porfirias com crises neuroviscerais
Tratamento
- Evitar a exposição da pele à luz solar (roupas apropriadas,
fotoprotetores, insulfilm nas janelas) e os traumas cutâneos.
- Identificar e evitar ou tratar fatores desencadeantes (álcool,
tabaco, estrógenos, sobrecarga de ferro, infecção por HIV e HCV)
Envenenamento por Chumbo
• Porfiria Secundária
• Aumenta a excreção urinária de ALA e coproporfirina III
• Causa acúmulo de Zinco-protoporfirina (ZPP) nos eritrócitos
• Teste: dosagem de chumbo sanguíneo
• Mecanismo: inibição da PBG sintase ou coproporfibrinogênio oxidase
• Uma vez formada, a ZPP do eritrócito permanece elevada durante o tempo de vida do eritrócito
Degradação do Heme
Heme Biliverdina BilirrubinaHeme
oxidaseBiliverdinaRedutase
Sangue
Complexo Bilirrubina Albumina
(BI)
Fígado
Bilirrubina + Ácido
glicurônico
Bilirrubina diglicuronídeo
(BD)
Bile BD Bilirrubina Urobilinogênio
Bilirrubina glicuronil-
transferase
Intestino
β -GlicuronidaseUrobilinogênio
1- volta p/ bile
2- urina
3- pig. p/ fezes
microbiota
Bilirrubina não-conjugada: α-bilirrubina - INDIRETA
Bilirrubina monoconjugada: β- bilirrubina - DIRETA
Bilirrubina desconjugada: γ- bilirrubina
Uma fração irreversivelmente ligada à proteína: δ- bilirrubina
Bilirrubinas
São classificados como:
• Distúrbios herdados do metabolismo da bilirrubina
• Icterícia neonatal
• Atresias
Distúrbios do Metabolismo da Bilirrubinas
• O indicador: hiperbilirrubinemia
• Nível sorológico de bilirrubina acima de 34 nmol/L = icterícia
• Causas para hiperbilirrubinemia:
Distúrbios Herdados do Metabolismo da Bilirrubinas
- Aumento da formação de bilirrubina
- Redução da captação hepática de bilirrubina
- Redução da conjugação da bilirrubina no fígado
- Distúrbio da excreção de bilirrubina pela bile
- Distúrbio extra-hepático do fluxo biliar
Distúrbios Herdados do Metabolismo da Bilirrubinas
Bilirrubina sérica aumentada isolada
Distúrbios Herdados do Metabolismo da Bilirrubina
Exclusão de hemólise, fracionamento subsequente da bilirrubina
Dubin-Johnson
Rotor
Gilbert
Crigler-Najjar tipo I e II
Lucey-Discroll
Conjugada Não Conjugada
(defeito de transporte)
Hemólise
Hereditária
Adquirida
• Doença rara
• Ausência completa de UDP-glicuronosiltransferase
• Concentrações muito altas de bilirrubina não-conjugada (25 a 50 mg/dL)
• Herdada; traço recessivo autossômico
• Sintomas: icterícia. Início no primeiro ao terceiro dia de vida
• kernicterus (passagem da bilirrubina para os núcleos do SNC)
•Tratamento: transplante hepático precoce
Doença de Crigler-Najjar (Tipo I):
• Distúrbio autossômico dominante raro
• Deficiência parcial de UDP-glicuronosiltransferase.
• Bilirrubina não conjugada entre 5 a 20 mg/dL
• Sintomas: não ocorre em RN, mas em jovens e adultos.
• Tratamento: fenobarbital
• Não tem kernicterus
Doença de Crigler-Najjar (Tipo II):
• Doença benigna
• Hiperbilirrubinemia não conjugada
• Distúrbio da captação de bilirrubina na célula hepática (mutação
na proteína transportadora Y ou Z)
Doença de Gilbert
Discreta icterícia
• Autossômico recessivo
• BI: 1,5 a 3 mg/dL, mas tende aumentar no jejum
• Diferencia da hepatite pela ausência de anemia, bilirrubina na
urina e pelos testes normais de função hepática
• Tratamento: não se faz necessário
Doença de Gilbert
•Forma familiar de hiperbilirrubinemia não-conjugada
• Causa: inibidor circulante de conjugação da bilirrubina.
• Hiperbilirrubinemia é moderada e se mantém durante as
primeiras 2 a 3 semanas de vida.
Síndrome de Lucey-Discroll
• Doença autossômica recessiva
• Icterícia com bilirrubina conjugada elevada e uma elevação menos importante da não conjugada
• Sintomas: queixas incaracterísticas (anorexia, vômito, fraqueza muscular, diarréias)
• A síndrome Rotor é similar a síndrome de Dubin-Johnson, mas sem pigmento negro no fígado
• As duas doenças são benignas
Síndrome de Dubin-Jonhson e Rotor:
• São caracterizadas por hiperbilirrubinemia não-conjugada.
São classificadas em três tipos:
- Fisiológica do recém-nascido
- Doença hemolítica
- Hiperbilirrubinemia do leite materno
Icterícia Neonatal
Icterícia Neonatal- FISIOLÓGICA DO RECÉM-NASCIDO:
• Ictéricos em poucos dias após o nascimento
• Bilirrubina elevada dentro de 3 a 5 dias após o nascimento e desaparecem espontaneamente 10-14 dias pós parto.
• Fatores que contribuem:
- sistema de transporte e enzimático “imaturos”
- tratamento: fototerapia
Icterícia Neonatal
DOENÇA HEMOLÍTICA:
• Incopatibilidade materno-fetal dos fatores Rh do sangue
• O sangue materno Rh negativo da mãe torna-se sensibilizado por
uma gravidez anterior de um feto Rh-positivo
• O feto fica ictérico e suscetível a kernicterus
Icterícia Neonatal
HIPERBILIRRUBINEMIA DO LEITE MATERNO:
• Afeta 30% dos RN alimentados por leite materno.
•CAUSA: um inibidor da glicuronil-transferase que em algumas
mães é excretado no leite materno em maior quantidade.
• Doença dura poucas semanas e o tratamento é a retirada do
aleitamento.
Atresias
Ductos biliares não se desenvolvem ou se desenvolvem de forma
anormal não tendo saída para o intestino
• Bile é acumulada no fígado e, eventualmente, escapa para o
sangue, causando hiperbilirrubinemia
•Causas: vírus, deficiência de alfa1-antitripsina, síndrome de down
e trissomia
Icterícia Obstrutiva ou Oclusiva
Oclusão parcial ou total dos canais biliares
•Causas: cálculos biliares e mais raramente por tumores ou
processos inflamatórios
• Excreção da bile é dificultada = aumento sanguíneo de bile
conjugada
• Não forma urobilinogênio
Referências
• Disponível em:
- http://www.hepcentro.com.br/porfiria.htm- http://www.slideshare.net/estudandoraras1/porfiria- http://estudandoraras.blogspot.com/2009/05/porfiria.html- http://www.anaisdedermatologia.org.br/public/figuras.aspx?id=10214 Todos acessados em 1 de outubro de 2011
• GROSS, KARLSON, GEROK. Patobioquimica. Rio de Janeiro- RJ. Guanabara Koogan. 1982.
• TIETZ – Fundamentos de Química Clínica. Sexta Edição. Editora: Elsevier
• JACOBO, A et al. Porfìria eritropoiética congênita: Relato de dois irmãos. Dermatology Online Journal 11 (3): 15, 2005.
Referências:
• CHAMPE, PC; HARVEY, RA. Bioquímica Ilustrada. Porto Alegre: Artes Médicas, 1996.
• DEVLIN, TM. Manual de Bioquímica com Correlações Clínicas. São Paulo: Editora Blucher, 2007.
• GROSS, KARLSON, GEROK. Patobioquimica. Rio de Janeiro- RJ. Guanabara Koogan. 1982.
• TIETZ – Fundamentos de Química Clínica. Sexta Edição. Editora: Elsevier.
• ZAGO, MA. Hematologia Fundamentos e Prática. Editora: Atheneu.
Obrigada!