METABOLISMO DEL COLESTEROLEl colesterol es una molcula biolgica extremadamente importante que tiene papeles en la estructura de la membrana celular as como tambin en ser un precursor para la sntesis de las hormonas esteroides y de cidos biliares. Tanto el colesterol de la dieta como el que se sintetiza de nuevo se transportan en la circulacin en partculas de lipoprotenas. Lo mismo es verdad para los esteres del colesterol, la forma en la cual el colesterol se almacena en clulas. La sntesis y la utilizacin del colesterol se deben regular finamente para prevenir el sobre-acumulacin y el depsito anormal de colesterol en el organismo.

BIOSNTESIS DEL COLESTEROLEl hgado tiene un papel central en la regulacin del metabolismo corporal del colesterol en los humanos. Es capaz de absorberlo, sintetizarlo y secretarlo en forma de esteroles, adems de facilitar su recirculacin entre el plasma y los compartimentos enterohepticos. Los hepatocitos captan los remanentes de quilomicrones (rQ), productos del metabolismo de los lpidos de la dieta, son el punto de partida de la va centrfuga de los lpidos endgenos (del hgado a tejidos perifricos), adems de participar activamente en el metabolismo centrpeto del colesterol (de tejidos perifricos a hgado), al recibir en esta ltima va colesterol esterificado para su aclaramiento plasmtico y posterior eliminacin. Un resumen del metabolismo del colesterol sera el siguiente: los cidos grasos y el colesterol dietarios son absorbidos en el intestino delgado y transportados como quilomicrones a la corriente sangunea, por la va del conducto torcico. Los triglicridos son extrados de los quilomicrones por la lipasa de lipoprotenas (LPL) y de esa manera los cidos grasos son almacenados en el tejido adiposo u oxidados por el msculo con el fin de obtener energa. Los remanentes de quilomicrones son rpidamente depurados por el hgado, gracias a un proceso mediado por receptores y cuya actividad decrece a medida que envejecemos. Los rQ se digieren dentro de los lisosomas hepticos liberndose el colesterol para luego ser guardado o usado para la sntesis de otras lipoprotenas. La sntesis endgena de colesterol se produce fundamentalmente en el hgado y est estrechamente relacionada con las necesidades del organismo. Dentro del retculo endoplsmico de los hepatocitos, una compleja cadena metablica fabrica colesterol a partir de su precursor de dos carbones, la acetil - CoA. La enzima limitante del proceso es la reductasa de la hidroximetilglutaril-CoA, en su paso a mevalonato. La sntesis de la reductasa de la HMG-CoA se disminuye cuando hay una concentracin intracelular aumentada de colesterol, cidos biliares o sus productos. Una vez sintetizado, el hgado puede liberar colesterol a la sangre en la forma de lipoprotenas de muy baja densidad (VLDL). La sntesis de VLDL se regula por factores dietarios u hormonales y se inhibe por la captacin heptica de rQ. Las VLDL contienen las apoprotenas B-100 y E, las cuales tienen capacidad de unirse a los receptores hepticos y tisulares de LDL. Dentro de los capilares corporales la LPL extrae los triglicridos y los fosfolpidos de las VLDL, formndose las lipoprotenas en densidad intermedia (IDL). Un 50% de las IDL es captado rpidamente por el hgado, dada la gran apetencia de su apoprotena E por los receptores hepticos de LDL. Una vez las IDL pierden la apoprotena E se transforman en LDL, circulando stas ltimas ms tiempo, ya que la apetencia heptica por su apoprotena B-100 es relativamente baja. Las LDL, una vez reparten su contenido de colesterol a las diferentes clulas del cuerpo, son captadas por mecanismos hepticos de endocitosis mediados por receptores. El acmulo de colesterol en las clulas, incluyendo las hepticas, tiene tres efectos mayores: 1. Inhibe la sntesis de receptores de LDL, hasta un nmero adecuado para suplir las demandas celulares, mediante mecanismos de represin de su RNA mensajero. 2. Inhibe la sntesis endgena de colesterol, mediante inhibicin de la sntesis de la reductosa de HMG-Co y produciendo una degradacin aumentada de ella. 3. Activa la colesterol acyl transferasa, lo cual promueve la formacin de steres de colesterol, con fines de almacenamiento.

REGULACIN DE LA SNTESIS DEL COLESTEROLLa sntesis de colesterol se regula en general mediante tres vas:a. Regulando la actividad de la HMG-CoAreductasa, quecatalizael paso limitante en la sntesisde novo: esta inhibicin de corto plazo puede ser a.- competitiva. b.- por efectos alostricoso c.- por modificaciones covalentes (fosforilacin reversible vacAMP). Tambin hay regulacin a largo plazo, regulando la sntesis y degradacin de las enzimas. El camino principal por el cual es regulada la HMG-CoAreductasaes a largo plazo, controlando la cantidad de enzima en la clula. Cuando los niveles de LDL-colesterol o demevalonato disminuyen, lacantidadde HMG-CoApuede aumentar hasta 220 veces (aumenta su sntesis y disminuye su degradacin), cuando los niveles de LDL-colesterol o demevalonatoson regenerados el efecto es el contrario. La HMG-CoA puede ser regulada tambin a corto plazo, mediante fosforilacin reversible (al igual que la glucgeno sintasa, piruvato deshidrogenasa,acetil-CoA carboxilasay otras enzimas). La formafosforiladaes menos activa, esta reaccin escatalizadapor la HGM-CoAreductasacinasa(RK); esta enzima es idntica a la protenacinasadependiente de AMP (AMPK) que hace la misma reaccin en la acetil-CoA carboxilasa.b. Regulando la sntesis de los receptores de LDL (mecanismo similar al de VLDL). El aumento en la concentracin intracelular de colesterol, inhibe la sntesis del receptor de LDL y viceversa. La concentracin srica delDLdepende de la velocidad con que el hgado remueve IDL (apolipoprotenasque se unen especficamente a los receptores de LDL) de la circulacin, lo cual a su vez depende del nmero de receptores para LDL funcionales en la superficie de los hepatocitos.c. Regulando la velocidad deesterificaciny por tanto la liberacin. La ACAT es regulada por fosforilaciones reversibles y por control a largo plazo.

REGULACIN PROTEOLTICA DE LA HMG-CoA REDUCTASALa estabilidad de la HMGR se regula de acuerdo a los cambios en el flujo de la va de sntesis del mevalonato. Cuando el flujo es alto el ndice de degradacin de la HMGR es tambin alto. Cuando el flujo es bajo, la degradacin de la HMGR disminuye. Este fenmeno se puede observar fcilmente en presencia de las drogas de estatinas.La HMGR se localiza en el ER y al igual que el SREBP (vase abajo) contiene un dominio de deteccin de esterol, SSD. Cuando los niveles de esterol aumentan en las clulas hay un concomitante aumento en el ndice de degradacin de HMGR. La degradacin de la HMGR ocurre dentro del proteosoma, un complejo multiproteico dedicado a la degradacin protenas. La seal principal que dirige las protenas al proteosoma es la ubiquitinacin. La ubiquitina es una protena 7.6kDa que se une covalentemente a las protenas que sern degradadas por accin de las ligasas de ubiquitina. Estas enzimas unen mltiples copias de la ubiquitina a las protenas blanco permitiendo su reconocimiento por el proteosoma. Se ha demostrado que la HMGR es ubiquitinada antes de su degradacin. El esterol principal que regula la degradacin de la HMGR es el mismo colesterol. Mientras los niveles de colesterol libre aumentan en las clulas, el ndice de degradacin de la HMGR aumenta.

UTILIZACIN DEL COLESTEROLEl colesterol se transporta en el plasma predominante como steres del colesterol asociados a las lipoprotenas. El colesterol de la dieta se transporta desde el intestino delgado al hgado dentro de los quilomicrones. El colesterol sintetizado por el hgado, as como tambin el colesterol de la dieta que se encuentra en exceso en el hgado, se transportan en el suero dentro de las LDLs. El hgado sintetiza VLDLs y stas se convierten a LDLs por accin de la lipoprotena lipasa asociada con las clulas endoteliales. El colesterol que se encuentra en membranas de las clulas puede ser extrado por las HDLs por la enzima LCAT asociada al HDL. El colesterol adquirido desde los tejidos perifricos por la HDLs puede entonces transferirse a las VLDLs y a las LDLs por accin de la protena de transferencia de esteres de colesterol (apo-D) que est asociada con las HDLs. El transporte reverso del colesterol permite que el colesterol perifrico sea devuelto al hgado por las HDLs. En ltima instancia, el colesterol se excreta en la bilis como colesterol libre o como sales de biliares despus de la conversin a cidos biliares en el hgado.

http://www.actamedicacolombiana.com/anexo/articulos/03-1992-05-.pdfhttp://laguna.fmedic.unam.mx/~evazquez/0403/regulacion%20sintesis%20colesterol.htmlhttp://danielajaramillomedicina.blogspot.com/2011/06/regulacion-proteolitica-de-la-hmg-coa.html