metabolismo de nucleotidos-2013
TRANSCRIPT
Dr. JUAN AQUINO P.
D EMED IC
INA
AL
FA
CU
EQ
AR
UIPA
T D
C
C
C
N
N
CHNH
CH
N
GlicinaCO2
Aspartato
FormiatoFormiato
Gluatamina
Ribosa 5 fosfato
OCH2O
OHOH
OH
OH
O
P
OH
OCH2O
OHOH
OH
OH
O
P
P
O
O
OH
O
OH
OH
O
P
ADP
AMP
FOSFORRIBOSILPIROFOSFATOSINTETASA
Fosforribosil pirofosfato(PRPP)
NH2
OCH2O
OHOH
OHOH
OP
Glutamina + H2O
Glutamato + PPi
AMIDOFOSFORRIBOSILTRANSFERASA
Fosforribosil amina
Glicina + ATP
ADP + Pi
FOSFORRIBOSILGLICINAMIDASINTETASA
Fosforribosil glicinamida
NH
OCH2O
OHOH
OHOH
OP
O
HC
C
NH2
N10-Formil THF
THF
FOSFORRIBOSILGLICINAMIDAFORMILTRANSFERASA
Fosforribosil formil glicinamida
O
HC
C NHCHO
N
OCH2O
OHOH
OHOH
OP
HC
CNH2NH
CHON
OCH2O
OHOH
OHOH
OP
Glutamina + H2O+ ATP
Glutamato + ADP+Pi
FOSFORRIBOSILFORMILGLICINAMIDINASINTETASA
Fosforribosil formil glicinamidina
HC
CNH2N
CHN
OCH2O
OHOH
OHOH
OP
ATP
ADP + Pi
FOSFORRIBOSILAMINOIMIDAZOLSINTETASA
Fosforribosil aminoimidazol
CO2 FOSFORRIBOSILAMINOIMIDAZOLCARBOXILASA
Fosforribosil aminoimidazol carboxílico
C
CNH2N
CHN
OCH2O
OHOH
OHOH
OP
C
O
OH
Aspartato + ATP
ADP + Pi
FOSFORRIBOSILAMINOINIDAZOLSUCCINOCARBOXIAMIDA SINTETASA
Fosforribosil aminoimidazol carboxí-amida succinico
OCH2O
OHOH
OHOH
OP
C
C
C
NH2N
CHN
O
COOHCH2
HCCOOH
NH
C
C
C
NH2
NH2
NCH
N
O
OCH2O
OHOH
OHOH
OP
Fumarato
FOSFORRIBOSILAMINOIMIDAZOLCARBOXILASA
Fosforribosil aminoimidazol carboxí-amida
C
C
C
N
NH2CH N
CHN
O
O
OCH2O
OHOH
OHOH
OP
N10 Formil THF FOSFORRIBOSILAMINOIMIDAZOLCARBOXIAMIDAFORMIL TRANSFERASA
THF
Fosforribosil formil aminoimidazol carboxíamida
C
C
C
N
NH
CH NCH
N
O
OCH2O
OHOH
OHOH
OP
H2O
INOSINA MONOFOSFATOCICLOHIDROLASA
Inosina monofosfato (IMP)
C
C
C
N
NH
CH NCH
N
O
OCH2O
OHOH
OHOH
OP
Inosina monofosfato (IMP)
Aspartato + GTP
GDP + Pi
NAD+ + H2O
NADH + H+
O
C
C
C
NH
NH
C NCH
N
O
OCH2O
OHOH
OHOH
OP
Xantosina monofosfato (XMP)
Adenilsuccinato
Guanosina monofosfato (GMP)
Adenosina monofosfato (AMP)
GlutaminaATP + H2O GUANOSINA
MONOFOSFATOSINTETASA Fumarato
ADENILSUCCINATOSINTETASA
INOSINA MONOFOSFATODESHIDROGENASA
ADENILSUCCINATOLIASA
GlutamatoAMP +PPi
NH2
C
C
C
N
NH
CH NCH
N
OCH2O
OHOH
OHOH
OP
NH2
C
C
C
N
NH
C NCH
N
O
OCH2O
OHOH
OHOH
OP
FIGURA 3.- Sintesis de AMP y GMP
C
C
C
N
NH
CH NCH
N
OCH2O
OHOH
OHOH
OP
COOHCH2CHHOOC
NH
ADP
AMP
FOSFORRIBOSILPIROFOSFATOSINTETASA
Fosforribosil pirofosfato(PRPP)
Glutamina + H2O
Glutamato + PPi
AMIDOFOSFORRIBOSILTRANSFERASA
Fosforribosil amina
Glicina + ATP
ADP + Pi
FOSFORRIBOSILGLICINAMIDASINTETASA
Fosforribosil glicinamida
Ribosa 5 fosfato
N10-Formil THF
THF
FOSFORRIBOSILGLICINAMIDAFORMILTRANSFERASA
Fosforribosil formil glicinamida
Glutamina + H2O+ ATP
Glutamato + ADP+Pi
FOSFORRIBOSILFORMILGLICINAMIDINASINTETASA
Fosforribosil formil glicinamidina
ATP
ADP + Pi
FOSFORRIBOSILAMINOIMIDAZOLSINTETASA
Fosforribosil aminoimidazol CO2
FOSFORRIBOSILAMINOIMIDAZOLCARBOXILASA
Fosforribosil aminoimidazol carboxílico
Esqem a 1 .- Acción de las su lfon ilamidas
Aspartato + ATP
ADP + Pi
FOSFORRIBOSILAMINOINIDAZOLSUCCINOCARBOXIAMIDA SINTETASA
Fosforribosil aminoimidazol carboxí-amida succinico
Fumarato
FOSFORRIBOSILAMINOIMIDAZOLCARBOXILASA
Fosforribosil aminoimidazol carboxí-amida
N10 Formil THF FOSFORRIBOSILAMINOIMIDAZOLCARBOXIAMIDAFORMIL TRANSFERASA
THF
Fosforribosil formil aminoimidazol carboxíamida
H2O
INOSINA MONOFOSFATOCICLOHIDROLASA
Inosina monofosfato (IMP)
Reacciones inhibidas indirectamente por las sulfonilamidas que impiden la sintesis de ácido fólico por compentencia con el ácido p-amino benzoico.
Las sulfonilamidas impiden la síntesisde ácido fólico en las bacterias susceptibles
Ribosa-5-P PRPP Fosforribosilamina
IMP
Adenilsuccinato
Xantosinamonofosfato
AMP ADP ATP
GMP GDP GTP
+
- -
Regulacion de la sintesis de nucleotidos púricos
Adenina
NH2
C
C
C
N
NH
CH NH
CHN
Adenosina monofosfato (AMP)
PPiPRPP
ADENINA FOSFORRIBOSIL TRANSFERASA
NH2
C
C
C
N
NH
CH NCH
N
OOHOH
OP OCH2
OHOHH
O
C
C
C
N
NH
CNH
CH
N
NH2Guanina
O
C
C
C
N
NH
CHNH
CH
N
Hipoxantina
O
C
C
C
N
NH
CN
CH
N
NH2
OOHOH
OP OCH2
OHOHH
O
C
C
C
N
NH
CHN
CH
N
OOHOH
OP OCH2
OHOHH
PPiPRPP
HIPOXANTINA:GUANINA FOSFORRIBOSIL TRANSFERASA
Guanina monofosfato (AMP)
Inosina monofosfato (AMP)
VIAS DE RESCATE DE LOS NUCLEOTIDOS PURICOS
- La deficiencia en HGPRT es un defecto La deficiencia en HGPRT es un defecto genético ligado al sexo masculino. genético ligado al sexo masculino. - Resulta en la excesiva producción de ácido Resulta en la excesiva producción de ácido úrico (producto de la degradación de las úrico (producto de la degradación de las purinas), lo cual causa anormalidades purinas), lo cual causa anormalidades neurológicas, retardo mental, comportamiento neurológicas, retardo mental, comportamiento autodestructivo y agresivo, además de autodestructivo y agresivo, además de automutilación. automutilación. - La acumulación de PRPP incrementa la La acumulación de PRPP incrementa la síntesis de purinas, la degradación de este síntesis de purinas, la degradación de este exceso ocasiona el incremento de ácido úricoexceso ocasiona el incremento de ácido úrico
SINDROME DE LESCH-NYHAN
Ernie Burford
CH
CH
CH
N
N
HC
Aspartato
Glutamina
CO2
Origen de los atomos del anillo pirimidínico
Sintesis de Uridina m onofosfato
HCO3- + Glutamina + H2O
2 ATP
2 ADP + Pi+ Glutamato
CARBAMILFOSFATOSINTATASA
NH2
CO
OHOOH
OP
Carbamil fosfato
OHCH2
CH
C
NH
NH2
C
O
OCOOH
Aspartato
Pi
ASPARTATOTRANSCARBAMILASA
Carbamil aspartato
CH2
HC
C
NH
NH
C
O
OCOOH
H2ODEHIDROOROTASA
Dehidroorotato
CH
CH
C
NH
NH
C
O
OCOOH
NAD+
(FAD, FMN)
NADH + H+
DEHIDROOROTATODESHIDROGENASA
orotatoPRPP
PPi
OROTATOFOSFORRIBOSILTRANSFERASA (OPRT)
CH
CH
C
N
NH
C
O
O
OCH2O
OHOH
OH
OH
O
P
HH
COOH
Orotidina monofosfato (OMP)
CH
CH
C
N
NH
C
O
O
OCH2O
OHOH
OH
OH
O
P
HH
CO2
OROTIDINADESCARBOXILASA (OD)
Uridina monofosfato (UMP)
ENFERMEDADES ASOCIADAS A LA SINTESIS DE LAS
PIRIMIDINAS
HCO3- + Glutamina + H2O Carbamil
fosfatoAcido orótico
OMP
UMP
UMPS
UMPS = URIDINA MONOFOSFATO SINTEASA
Enzima bifuncional (un gen)
OPRT
OD
a) Orotato fosforribosil transferasa (OPRT)b) Orotidina descarboxilasa (OD)
DEFICIENCIA DE UMPS
=ACIDURIA OROTICA HEREDITARIA
CONDICIONES MARCADAS
Anemia megaloblástica en infantes
Si no se trata a tiempo conduce a retardo Psicomotor
terapia: Uridina de 100 - 150 mg/kg/día
Uridina monofosfato(UMP)
Sintesis de Uridina trifosfato
ATP
ADP
URIDINA MONOFOSFATO QUINASA
Uridina Difosfato(UMP)
Uridina Trifosfato(UMP)
ATP
ADP
URIDINA DIFOSFATO QUINASA
Uridina trifosfato(UTP)
CH
CH
C
N
NH
C
O
O
OCH2
OHOH
HH
P-P-P
Citidina trifosfato(CTP)
CH
CH
C
N
NH
C
NH2
O
OCH2
OHOH
HH
P-P-P
Glutamina+
H2O + ATP
Glutamato+
ADP + Pi
Sintesis de Citidina trifosfato
CITIDINA TRIFOSFATO
SINTEASA
CTPCO2 + Glutamina + ATP carbamilfosfato
Carbamilaspartato
UMP UTP-
-
Regulación de la sintesis de nucleótidos pirimidinicos
VIA METABOLICAVIA METABOLICA SINTESIS DE UREASINTESIS DE UREA SINTESIS DE SINTESIS DE NUCLEOTIDOS NUCLEOTIDOS PIRIMIDINICOSPIRIMIDINICOS
FUENTE DE NFUENTE DE N AMONIOAMONIO GLUTAMINAGLUTAMINA
LOCALIZACIONLOCALIZACION MITOCONDRIAMITOCONDRIA CITOSOLCITOSOL
ACTIVADORACTIVADOR N-ACETIL- N-ACETIL- GLUTAMATOGLUTAMATO
PRPPPRPP
INHIBIDORINHIBIDOR UTPUTP
COMPARACION DE LA CARBAMIL FOSFATO SINTEASA
CPS I CPS II
Vias de rescate de las bases pirimidínicas
Uridina UMP
ATP ADP
Citidina CMP
ATP ADP
Timidina TMP
URIDINA-CITIDINA CINASA
TIMIDINA CINASA
dCMPdesoxicitidina
ATP ADP
DESOXICITIDINA CINASA
Base Base
TIORREDOXINASH
SHTIORREDOXINA
S
S
RIBONUCLEÓTIDO REDUCTASANTP, Mg+
TIORREDOXIN REDUCTASA
NADPH + H+NADP+
OH2
Ribonucleósidodifosfato (NDP)
Desoxirribonucleósidodifosfato (dNDP)
Biosintesis de desoxirribonucleótidos
H2CO
OHOH
H
OH
PO OH
O
OH
O
O P
CH2O
HOH
H
OH
PO OH
O
OH
O
O P
TIMIDILATO SINTEASA
N5,N10 metilen THF
DHF
CH
CH
C
N
NH
C
O
O
OCH2O
HOH
OH
OH
O
P
HH
Desoxiuridinamonofosfato
(dUMP)
CH
C
N
NH
C
O
O
OCH2O
HOH
OH
OH
O
P
HH
CH3
Desoxitimidinamonofosfato
(dTMP)
Biosintesis de ácido desoxitimidílico
Serina
FdUMP
NADPH + H+
AminopterinAmetopterinTrimetropim
N5, N10 Metilen THF DHF
THF
dUMP dTMP
NADP+NH2 CH COOH
CH2OH
NH2 CH2 COOH
Glicina
SERINA HIDROXIMETILTRANSFERASA
Regeneración del N5, N10 Metilen THF
R = H Aminopterina
R = CH3 Ametopterina o metotrexato
Trimetropim
Dihidrofolato
C
O
Glutamato
NHN
NHN
N
H2N
CH2
OH
C
O
Glutamato
NRN
NHN
N
H2N
CH2
NH2
OCH3
OCH3
OCH3
NH
CH2
NH2
NH2
DIFERENCIAS ENTRE LA VIA DE SINTESIS DE NOVO DE LOS NUCLEOTIDOS PURICOS Y
PIRIMIDINICOS
• N.Pu : Se forma de frente el nucleótido.
• N.Pi : Se forma primero el anillo pirimidínico y después se agrega la ribosa P.
• N.Pu : Todas las enzimas son citosólicas
• N.Pi : La orotato reductasa es mitocondrial
Catabolismo de las purinas
O
C
C
C
N
NH
CN
CH
N
Rib - P
NH2
O
C
C
C
N
NH
CN
CH
N
Rib
NH2
H2O
NUCLEOTIDASA
O
C
C
C
N
NH
CNH
CH
N
NH2
PNP
Pi
Ribosa 1-P
Guanina
O
C
C
C
NH
NH
CN
CH
N
Rib - P
O
O
C
C
C
NH
NH
CN
CH
N
Rib
O
O
C
C
C
NH
NH
CNH
CH
N
O
O
C
C
C
NH
NH
CNH
C
NH
O
O
ADENOSINADEAMINASA
H2O NH4+
PNP
H2O
PiNUCLEOTIDASA
Pi
O2 + H2O XANTINOOXIDASA
Pi
Ribosa 1-P
O
C
C
C
N
NH
CHN
CH
N
Rib - P
AMPDEAMINASA
H2O NH4+
IMPXMP GMP
NH2
C
C
C
N
NH
CHN
CH
N
Rib - PAMP
NH2
C
C
C
N
NH
CHN
CH
N
Rib
H2O
PiNUCLEOTIDASA
Adenosina
O
C
C
C
N
NH
CHN
CH
N
Rib
H2O
PiNUCLEOTIDASA
Inosina XantosinaGuanosina
H2O2
O2 + H2O H2O2
XANTINOOXIDASA
O
C
C
C
N
NH
CHNH
CH
N
Pi
Ribosa 1-P
PURINANUCLEOTIDOFOSFORILASA(PNP)
Hipoxantina Xantina
Äcido úrico
GUANINODEAMINASA
H2ONH4+O
C
C
C
N
NH
CHNH
N
CH
Alopurinol
Pi
Citidina
RNA
CMP UMP
Uridina
Pi
NH4+
Desoxicitidina timidina
dUMPDesoxiuridina
DNA
dCMP dTMP
Pi PiNH4+
NH4+
Pi
Desoxirribosa 1-P
Desoxirribosa 1-P
C
CH
C
NH
NH
C
O
O
CH3
Rribosa 1-P
CH
CH
C
NH
NH
C
O
O
timinaUracilo
CH2
CH2
C
NH
NH
C
O
O
CH
CH2
C
NH
NH
C
O
O
CH3
dihidrouracilo dihidrotimina
NADPH + H+
NADPH + H+
NADP+
NADP+
DIHIDROPIRIMIDINADESHIDROGENASA
CH2
CH2
HOOC
NH
NH2
CO
CH
CH2
HOOC
NH
NH2
CO
CH3
B-ureidopropionato B-ureidoisobutirato
DIHIDROPIRIMIDINASA
CH2 CH2 COOHH3N+
CH3 CH COOH
CH2H3N+
-aminoisobutirato-alanina
UREIDOPROPIONASA UREIDOISOBUTIRASA
CO2 + NH3 CO2 + NH3
Malonil CoA metilmalonil CoA
C
CHCOOH
S
(CH3)
O
Co A
Catabolismo de las pirimidinas
Deficiencia de pirimidina 5' nucleotidasaAnemia hemolítica crónica mas punteado basofílico de eritrocitos
Deficiencia de Timidina fosforilasaMNGIE = Encefalopatia Mitocondrial neurogastrointestinalDesorden mitocondrial con excreción elevada de timidina urinaria
Defectos en la Degradación de pirimidinas
HCO3- + Glutamina + H2O Carbamil
fosfatoAcido orótico
OMP
UMPTMP
UridinaTimidina
UraciloTimina
TIMIDINA FOSFORILASA
NUCLEOTIDASA 5' CITOSÓLICA
UMPS
- Es una enfermedad que cursa con niveles - Es una enfermedad que cursa con niveles elevados de ácido úrico en sangre pueden elevados de ácido úrico en sangre pueden ocasionar la formación de cristales de ácido ocasionar la formación de cristales de ácido úrico en forma de aguja, que se depositan en las úrico en forma de aguja, que se depositan en las articulaciones y riñones. articulaciones y riñones. - La gota es una enfermedad mucho más - La gota es una enfermedad mucho más común entre los hombres, ya que sólo en un común entre los hombres, ya que sólo en un 5% se presenta en mujeres. 5% se presenta en mujeres. - Este exceso puede deberse a un aumento en - Este exceso puede deberse a un aumento en su producción, a una eliminación insuficiente del su producción, a una eliminación insuficiente del ácido úrico por el riñón y/o a un exceso de ácido úrico por el riñón y/o a un exceso de ingesta de alimentos ricos en purinas que son ingesta de alimentos ricos en purinas que son metabolizadas por el organismo a ácido úricometabolizadas por el organismo a ácido úrico
CRISTALES DE ACIDO URICO FOTOGRAFIADOS BAJO LUZ POLARIZADA
O
C
C
C
N
NH
CHNH
CH
N
Hipoxantina
O
C
C
C
N
NH
CHNH
N
CH
Alopurinol
H3OC
H3OC
H3CO
H
NH
CH3
O
OCOLCHICINA
OHSN
.
.
O
O
PROBENECID (BENEMID)
-La SCID es un conjunto de enfermedades muy La SCID es un conjunto de enfermedades muy raras que están presentes al nacer y que ponen raras que están presentes al nacer y que ponen en peligro la vida. La enfermedad hace que el en peligro la vida. La enfermedad hace que el niño tenga su sistema inmunológico deprimido niño tenga su sistema inmunológico deprimido o no lo tenga. Como consecuencia, el cuerpo o no lo tenga. Como consecuencia, el cuerpo del niño no puede combatir las infeccionesdel niño no puede combatir las infecciones- Niños con esta rara enfermedad hereditaria se - Niños con esta rara enfermedad hereditaria se enferman gravemente con enfermedades como enferman gravemente con enfermedades como la neumonía, la meningitis y la varicela y la neumonía, la meningitis y la varicela y pueden morir en su primer año de vida. Sin pueden morir en su primer año de vida. Sin embargo, los niños con SCID pueden tratarse embargo, los niños con SCID pueden tratarse con éxito con los nuevos avances logradoscon éxito con los nuevos avances logrados
ASHANTI DESILVA, primera paciente que recibió terapia génica, Fue tratada a los cuatro años (1990: 9 AÑOS DE EDAD).