METAANLISISNotasndice1. INTRODUCCIN.............................................................................................................22. TIPOS DE REVISIONES BIBLIOGRFICAS CUANTITATIVAS .....................................32.1. Conteo de votos (vote-counting) ................................................................................................................ 32.2. Mtodos de probabilidad combinada ......................................................................................................... 32.3. Mtodo del mnimo valor de p .................................................................................................................... 42.4. Test de probabilidad combinada (2) ........................................................................................................... 42.5. Transformacin z (3)................................................................................................................................... 42.6. Transformacin z ponderada (4) ................................................................................................................ 42.7. Metaanlisis moderno (5) ........................................................................................................................... 52.8. Claroscuros (6) ........................................................................................................................................... 53. QU ES EL METAANLISIS?.......................................................................................53.1. Objetivos..................................................................................................................................................... 63.2. Justificacin ................................................................................................................................................ 64. ETAPAS DE UN METAANLISIS ...................................................................................75. LIMITACIONES DE LA TCNICA METAANALTICA....................................................165.1. Limitaciones metodolgicas del metaanlisis .......................................................................................... 175.2. Sesgo de publicacin ............................................................................................................................... 176. METAANLISIS CUALITATIVO....................................................................................187. METAANLISIS CUANTITATIVO .................................................................................187.1. Modelos de riesgo .................................................................................................................................... 188. MTODOS ESTADSTICOS PARA COMBINAR ESTUDIOS .......................................188.1. Modelo de efectos fijos............................................................................................................................. 198.2. Modelo de efectos aleatorios.................................................................................................................... 208.3. Heterogeneidad ........................................................................................................................................ 218.4. Meta-regresin.......................................................................................................................................... 228.5. Anlisis de subgrupos y de sensibilidad................................................................................................... 228.6. Presentacin de resultados...................................................................................................................... 238.7. Mtodo de Mantel-Haenszel-Peto para obtener un estimador combinado del efecto de un grupo deensayos clnicos incluidos en un metaanlisis................................................................................................ 248.8. Odds ratio ajustada de Mantel-Haenszel ................................................................................................. 259. CLCULO DEL TAMAO DEL EFECTO......................................................................279.1. Definicin.................................................................................................................................................. 279.2. Fuente de datos........................................................................................................................................ 279.3. Tamaos de efecto basados medias y desviaciones tpicas ................................................................... 279.4. d de Hegde (45)........................................................................................................................................ 279.5. d de Cohen (46)........................................................................................................................................ 289.6. Response ratio, R (47) ............................................................................................................................. 289.7. Tablas de contingencia 2 x 2.................................................................................................................... 289.8. Risk difference, RD (48) ........................................................................................................................... 299.9. Odds ratio OR (49) ................................................................................................................................... 299.10. Correlaciones.......................................................................................................................................... 299.11. Transformacin z de Fisher (2) .............................................................................................................. 299.12. Recomendaciones para presentacin de datos..................................................................................... 3010. COMBINACIN DE RESULTADOS............................................................................3010.1. Tamao del efecto acumulado ............................................................................................................... 3010.2. Significacin del efecto acumulado........................................................................................................ 3110.3. Heterogeneidad total (50)....................................................................................................................... 3110.4. Fuentes de heterogeneidad.................................................................................................................... 3110.5. Predictores categricos.......................................................................................................................... 31210.6. Heterogeneidad dentro y entre grupo (50) ............................................................................................. 3210.7. Predictores continuos (51)...................................................................................................................... 3310.8. Efectos fijos y aleatorios (52) ................................................................................................................. 3410.9. Modelo lineal general ............................................................................................................................. 3511. EVALUACIN DEL SESGO DE PUBLICACIN.........................................................3611.1. Mtodos grficos .................................................................................................................................... 3611.2. Mtodos estadsticos.............................................................................................................................. 3712. CUALIFICACIN DE EVIDENCIA Y GRADO DE RECOMENDACIN ......................3813. METAANLISIS DE PACIENTES INDIVIDUALES......................................................3914. METAANLISIS BAYESIANO.....................................................................................3915. COMENTARIOS SOBRE EL METAANLISIS ............................................................3916. VALIDEZ DEL METAANLISIS: COMPARACIN CON EL ENSAYO CLNICO........4017. CONCLUSIONES........................................................................................................4018. GLOSARIO..................................................................................................................4119. BIBLIOGRAFA............................................................................................................4320. BIBLIOGRAFA ADICIONAL........................................................................................451. IntroduccinA mediados del siglo XIX Bichat y Magendi preconizaban un cambio sustancial en la manera de establecerlas bases clnicas del diagnstico precoz, el pronstico y el tratamiento de las enfermedades que podemosconsiderar como la base de lo que hoy conocemos como medicina basada en la evidencia (MBE) que surgiformalmentehace20aosenelsenodelagestinsanitariacomomtodoparafacilitarlatomadedecisiones y consecuentemente racionalizar la prctica clnica.Elrpidoavancedelastcnicasdiagnsticasyteraputicasproducidoenlosltimosaosdificultaalcanzar una experiencia personal vlida y segura como "patrn" en la toma de decisiones clnicas. De ahlanecesidaddedisponerdemtodosquefacilitenlapuestaenprcticaconcotidianidaddelaMBE.Unmtodobsicoeselmetaanlisisque,atravsdemtodosestadsticos,sintetizandolosresultadosdeestudiosindependientespuedeproporcionarestimacionesdelosefectosdelaatencinsanitariamsprecisas y conclusiones ms contundentes que las derivadas de los estudios individuales incluidos en unarevisin tradicional de la literatura mdica.EltrminometaanlisisfueempleadoporprimeravezporG.V.Glassen1976,parareferirsealanlisisestadstico del conjunto de resultados obtenidos en diferentes ensayos clnicos sobre una misma cuestin,conlafinalidaddeevaluarlosdemaneraconjunta.Fueinicialmenteaplicadoencienciassocialesypsicologa. A partir de la dcada de los ochenta se comenz a aplicar de manera creciente en medicina, yen la actualidad son muy frecuentes los artculos que describen resultados de metaanlisis en publicacionesmdicas.En medicina el metaanlisis se aplica sobre todo en las siguientes situaciones:para comprobar la consistencia de los ensayos en los que se ha evaluado una intervencin determinaday generar un estimador del efecto, que en principio debe tener mayor poder estadstico que el obtenidoen cada ensayo por separado;paracomprobarlaconsistenciadelosresultadosdediferentesensayosclnicossobreunamismaintervencin en una misma patologa;paraidentificarconmayorprecisinlossubgruposdepacientesconposibilidadesderesponderdemanera diferente del promedio a una determinada intervencin;paracalcularcuntospacientesseranecesarioincluirenfuturosensayosclnicossobreunproblemadeterminado; ypara cuantificar la incidencia de efectos no deseados, que, por ser baja, requiere un nmero elevado depacientes.La idea de agregar los datos de diferentes ensayos para examinar este tipo de problemas es sugerente, yha permitido grandes avances en el conocimiento de la historia naturaldenumerosaspatologasydesusposibles tratamientos. La Colaboracin Cochrane (vase Colaboracin Cochrane en el Glosario) desarrolla3una labor de recopilacin y anlisis de ensayos clnicos tan imprescindible como ejemplar, y en su web sepuedeencontrarampliainformacinsobresusmtodosdetrabajoyunaextraordinariabasededatos,enforma de metaanlisis, sobre numerosos aspectos de la teraputica farmacolgica y de otras intervencionespreventivas y educativas en salud.aodesarrolloautor evento1932 Fisher Descripcin del mtodo analtico para combinar valores de lap1937 Cochan Descripcindelmtodoanalticoparacombinarvaloresdelazequilibrados1959 Mantel y Haenszel Descripcin del mtodo analtico para obtener valores de la odds ratio1972 Peto y Peto Modificacin del mtodo de Cochran para obtener una prueba log-rank1976 Glass Uso del trmino metaanlisis1977 Peto y cols. Descripcindelmtodoparacombinardatosdediferentesensayosclnicos. Uso del trmino poolingutilizacin1974 Stjernsward Uso del mtodo de Mantel-Haenszel para combinar distintos ensayosclnicos1983 Tran Usodelapruebalog-rankdeCochran-Petoparacombinardistintosensayos clnicos1985 Yusuf Uso del trmino overview1985 Sacks y cols. Usodelapruebalog-rankdeCochran-Petoparacombinardistintosensayos clnicosTabla 1. Cronologa del desarrollo del concepto y utilizacin de los metaanlisis en la literatura mdica.Modificado de (1).2. Tipos de revisiones bibliogrficas cuantitativasElobjetivocentraldeunarevisinsistemticaesvalorarelgradodeevidenciaquehoyexistepararesponderaunapreguntadeinvestigacinsobreuntema(etiologa,diagnstico,tratamiento,etc.).Elmetaanlisissecentraenlaestimacincuantitativadelosparmetrosqueseutilizanparavalorardichaevidencia.2.1. Conteo de votos (vote-counting)1.Se observan los resultados estadsticos de un conjunto de trabajos.2.Los resultados se asignan a tres categoras: significativos en la direccin esperada, significativos en ladireccin no esperada, y no significativos.3.Se determina la proporcin de resultados de cada categora.4.La hiptesis es evaluada sobre la base de esa proporcin.5.Si slo hay dos categoras se puede emplear una prueba de signos (distribucin binomial)Ventaja: simplicidadInconvenientes: conservadores;poca potencia estadstica;no ofrece informacin sobre la magnitud del efecto.2.2. Mtodos de probabilidad combinada1.Estosmtodoscombinanresultadosestadsticosdeunconjuntodeestudiosbasadosenvaloresexactos de probabilidad.2.Por este motivo, tienen en cuenta los tamaos de muestra de los diferentes trabajos43.Hayalmenos18mtodosqueusandiferentesdistribucionesestadsticas(uniforme,normal,t deStudent, 2 , logstica).2.3. Mtodo del mnimo valor de pHay efecto significativo si al menos un estudio tiene un nivel de significacin menor que el nivel crtico :( )11 1 ** 0, 05n = =2.4. Test de probabilidad combinada (2)1.Seannestudios con valores de significacin individuales ip ;2.Segeneraunestadsticoqueseajustaauna 2 con2ngradosdelibertad,usandolasiguientefrmula:( )212 lognF iip ==3. 2Fes comprobada frente a la distribucin de 2cuadrado paraver sihayunefectosignificativodelos datos.Inconveniente: es muy sensible a valores de ip bajos (asimetra).2.5. Transformacin z (3)1.Seank estudios,cadaunoconunvalor iz depuntuacinz paralosvaloresindividualesdesignificacin1;2.Se genera un estadstico que se ajusta a una normal, usando la siguiente frmula:1kisizzk== 3.La significacin del valor de szes comprobada frente a una distribucin normal.2.6. Transformacin z ponderada (4)1.Es un mtodo que generaliza el anterior para dar diferente peso iwa cada estudio dependiendo de supotencia;2.Se genera de nuevo un estadstico que se ajusta a una normal, usando la siguiente frmula:121kiwkiiizzw=== 3.Lasponderaciones iw secalculancomoelrecprocodelerrorestndarcuadrticodeltamaodelefecto;4.As, se tiene en cuenta los grados de libertad especficos de cada estudio. 1 La puntuacinzse halla a partir de una distribucin normal con media0 x =y desviacin tpica1 s =ycorresponde a los valores correspondientes a una probabilidad dada].5Usar szo wzes un poco cuestin de gusto, ya que los valores de lapestn ya ponderados por eltamaomuestral.Silahiptesisnulaesglobalmentecierta,entoncestodoslosvaloresdelapdeberan estar uniformemente distribuidos entre 0 y 1 independientemente del tamao muestral.2.7. Metaanlisis moderno (5)1.Combina las medidas de los efectos de estudios individuales dentro de una estima de efecto general, yusa esta estima para determinar la significacin;2.Un resultado significativo implica que hay soporte estadstico para la hiptesis que es testada;3.Esta determinacin se hace calculando un tamao de efectogeneralydeterminandosiesteefectoesmayor que el esperado por azar;4.La realizacin de un metaanlisis implica dos fases:(a)Hay que calcular el tamao del efecto y su varianza para cada estudio;(b)Hay que combinar esos efectos en un modelo sinttico estadstico.5.Opcionalmente, se puede comprobar la heterogeneidad entre estudios, para ver si provienen de ms deuna poblacin estadstica.2.8. Claroscuros (6)Ventajas: impone una disciplina til en el proceso de sintetizar informacin cientfica;representa una forma ms sofisticada de revisar los descubrimientos cientficos que losmtodos anteriores;es capaz de encontrar relaciones que permanecen oscuras;representaunaformaorganizadademanipularinformacinprovenientedeungrannmero de estudios independientes.Inconvenientes: su dificultad debido a lo complicado de la base conceptual y la metodologa estadsticaempleada;la mezcla de estudios de diferente naturaleza;la mezcla de estudios de diferente calidad metodolgica.3. Qu es el metaanlisis?Elmetaanlisiseslasntesisformal,cualitativaycuantitativa,dediferentesinvestigacionesclnicascontroladasaleatorizadas,comoporejemplolosensayosclnicos,queposeenencomnunamismaintervencin y un mismo punto final de resultado y que se agrupan con la intencin de sintetizar la evidenciacientfica con respecto a la direccin del efecto producido por la intervencin en anlisis. Expresado de otramanera,elmetaanlisisesunaestrategiaderevisinsistemticaquepretenderresponderadiversascuestionesyqueesespecialmentetilcuandolosresultadosdevariosestudiossondiscordantesconrespectoalamagnituddeladireccindeunefecto,cuandolostamaosmuestralesdelosestudiosindividualesesdemasiadopequeoparadetectardichoefectocomosignificativo,ocuandounensayoclnico de gran tamao es demasiado costoso en trminos econmicos o de tiempo. El metaanlisis es unprocedimiento de investigacin que mejora la calidad delasrevisiones bibliogrficas,dadoqueproveeloselementos para realizarlas metdicamente y arrojar resultados claramente interpretables.Elmetaanlisisesunaaproximacinmsestructuradaalarevisindelaliteraturadeloquelosonlasrevisionestradicionalesyenestamedidapuedenserdemsayudaparaestablecerprincipioscientficos.Losresultadosdelmetaanlisispermitenplanificarfuturosensayosclnicossobretemassimilares,yaqueproporcionanlaevidenciadelosefectosquesepuedenesperardeunaintervencin,permitiendoporellomejores clculos del tamao muestral. Aportan tambin elementos de juicio para generar nuevas hiptesis odecidir si hacen falta nuevos ensayos clnicos sobre el tema.Los metaanlisis pueden ser utilizados en la aprobacin del uso de intervenciones por parte de organismosreguladoresyenladocencia,yaqueposeecapacidaddemostrarsintticamentelaevidenciacientficadisponible.Otros trminos que se han utilizado para los metaanlisis incluyen,overview,summarystudies,evaluationresearch y quantitative synthesis. En general, parece que debera reducirse el uso de estos trminos, dadala confusin que pueden generar.6Elmetaanlisisesunprocedimientoestadsticoqueintegralosresultadosdediversosestudiosindependientes que se consideran combinables. Un metaanlisis bien realizado permite una evaluacin msobjetivadelaevidenciaquelaqueseobtieneconunarevisinnarrativatradicional,proporcionaunaestimacinmsprecisadelefectodeltratamientoypuedeexplicarlaheterogeneidadentrelosresultadosde los estudios individuales. Por otra parte, un metaanlisis mal realizado puede estar sesgado debido a laexclusin de estudios relevantes o a la inclusin de estudios inadecuados. En general, los anlisis errneospueden evitarse si se siguen una serie de principios bsicos.Metaanlisis sensu latoMtodocuantitativodesintetizar,resumirorevisarsistemticamenteunaseriederesultadosdeestudiosempricosLos estudios deben:Ser empricos, no tericos;Producir resultados cuantitativos, en vez de cualitativos;Examinar las mismas cuestiones tericas;Sersusceptiblesdeserconfiguradosenformasestadsticascomparables(porejemplo,correlaciones, proporciones, tamaos de efectos, etc.Losmetaanlisispodranintentarresolvercuestionesanalizadasmedianteestudiosobservacionales,aunque ms clsicamente se utilizan para la valoracin de estudios experimentales.3.1. ObjetivosCualquierproblemaclnicoessusceptibledeseranalizadomedianteelmetaanlisis.Losobjetivos,encualquier caso, deben estar planteados con mucha claridad. Es obligatorio establecer en la fase del diseounprotocolodetrabajoqueformaliceeldesarrollodelestudio.Enlatabla2sedetallanlosobjetivosgenerales y especficos del metaanlisis.1.Comprobarlahiptesisrelacionadaconelefecto(enparticular,sudireccin)delaintervencinbajo anlisis;2.Aumentarlaprecisindelosestimadoresdelefecto(enparticular,sumagnitud)delaintervencin bajo anlisis, intervalos de confianza ms reducidos;3.Evaluar la consistencia entre los ensayos clnicos de similares intervenciones inherentes al temay generar un estimador del efecto ms eficiente;4.Evaluarlaconsistenciaentreensayosclnicosdediferentesintervencionesrealizadasconelmismo fin y generar un estimador del efecto de esos cuidados;5.Identificar con mayor precisin subgrupos de pacientes que tendran mayor probabilidad de verseafectados por la intervencin, ya sea en sentido favorable o desfavorable;6.Calcularlosrequerimientos,encuantoatamaomuestral,delosfuturosensayosclnicosarealizar en el mismo campo.Tabla 2. Objetivos generales y especficos del metaanlisis.3.2. JustificacinAunque es poco probable que dos ensayos clnicos tengan la misma magnitud, si es frecuente que el efectodelaintervencinlleve,porazar,lamismadireccin.Porello,estilresumirenunanlisisconjuntolasevidencias presentadas por estudios independientes, para reducir la probabilidad de que el azar conduzca aconclusioneserrneas.Estoocurreporquelosefectosdelasintervencionessuelensersolomoderados,conloquelaprobabilidaddeapreciarlosequivocadamenteesgrande(lasintervencionesquesepruebanactualmente no tienen efectos superiores al 1530 % de reduccin de dao o aumento del beneficio). Estaspequeasmodificacionesobliganasermuycautosenlainterpretacindelosresultados,dadoqueconestas cifras todos los factores capaces de originar sesgos en la estimacin de los efectos pueden ser causade importantes errores en las apreciaciones, ya que con efectos de escasa magnitud, stos pueden pasarfcilmente inadvertidos o ser engaosamente magnificados.Loserroresquesepuedencometerenmetaanlisissonigualesqueencualquierotrotipodeestudioepidemiolgico:aleatoriosysistemticos.Elsesgodelazarseproducecuandonoseincluyensuficientespacientes en el estudio.7Dado que se trata de estudios retrospectivos, existe la posibilidad de cometer todos los sesgos inherentes aestetipodediseo,yaquecuandoconocemoslosresultadosesfcilcometersesgos.Tambinhaygrandesposibilidadesdecometersesgodeseleccin,tantoporelhechodequenohayamoshechounarevisinexhaustivacomoporlatendenciaqueexisteapublicarsesolamenteaquellosresultadosquecoinciden con la tendencia ms vigente (son responsables tanto los autores que no envan susresultadoscomo los editores que no los consideran para su inclusin en las revistas mdicas).Cuandolaspublicacionessonescasas,puedenincluirseenelmetaanlisispoblacioneseintervencionesmuy diferentes, siendo el estudio criticable; sin embargo, debe considerarse que lo que interesa conocer esladireccindelosefectosmsquesumagnitudyestadireccinsealterarpocoporqueseapliquelaintervencinadiferentespoblacionesolascondicionesseandistintasenlosestudios.Loquepretendeelmetaanlisis es evaluar tendencias en el conjunto de los estudios, que por separado podran no apreciarse.4. Etapas de un metaanlisisLos metaanlisis deben considerarse como verdaderos proyectos de investigacin en los que las unidadesdeobservacinsonlosestudiosoriginalesyquerequierenunaadecuadaplanificacin,unaconsiderablededicacin de recursos (especialmente humanos) y la elaboracin de un protocolo en el que se detalle cadauna de las etapas del proceso que se describen a continuacin (vase figura 1).(a)Establecimientodelproblemaylahiptesisquesedeseavalorar.Laformulacindelproblemaescrucialenestudiosclnicosyobservacionales,definiendodeformaclarayprecisatantolarespuestacomolosposiblesfactoresdeconfusin.Lasmejorespreguntassonaquellasqueserefierenaalgntemaparaelcualexisteincertidumbrecolectiva,ycuyarespuestapuedecambiarconductasfuturas.Paraformularcorrectamenteunapreguntadestinadaaunarevisinsistemticadebenincluirseenlamisma cuatro componentes: el tipo de sujeto o situacin sanitaria o administrativa a estudiar, el tipo deestudio (teraputico, diagnstico, de riesgo, de pronstico o preventivo), el tipo de control utilizado parala comparacin y el resultado o efecto a considerar.Elinvestigadordebeextraerdelostrabajosdatosconsistentesyelegirlastcnicasestadsticasmsadecuadasparasuanlisis.Deestemodo,elprotocolodeunmetaanlisisdebeincluirunabrevereseadelosantecedentesdelproblemaquesepretendeabordarconlainvestigacin,plantearclaramenteelproblemacientfico,queamenudoseexpresaenformadepreguntasehiptesis,formular los objetivos y delimitar todas aquellas especificaciones sobre la recogida de la informacin ydedatos,ascomosuanlisis.Unacorrectadefinicinydelimitacindecadaunodeestosaspectosfacilitar enormemente las siguientes etapas del proceso.Figura 1. Esquema general de las etapas de un metaanlisis.8(b)Cuantificacindelosefectos.Antesderealizarelmetaanlisis,elinvestigadorhadeestablecerlasmedidasquesevanautilizarparadescribiryrepresentarlosefectos,yaspoderlosagregar.Obviamente,estasmedidasvanadependertantodeltipoderespuesta(binariaocontinua)comodeldiseo del estudio (experimental u observacional) utilizados en los estudios primarios.Respuestabinaria.Estetipoderespuestasolamentepresentadoscategorasderesultado(muerteosupervivencia, enfermos o sanos, etc.). En estudios con este tipo de respuesta, las medidas de efectoms comnmente utilizadas son la tasa de riesgos (o riesgo relativo), la razn de ventajas (odds ratio), ola diferencia de riesgos.Respuestacontinua.Enlaliteraturamdicaexistenmultituddeestudiosenloscualeslavariablerespuesta est medida en escala continua (tensin sistlica, nivel de colesterol, etc.). Si las respuestasde todos los estudios estn medidas en la misma escala, entonces la medida del efecto (o tamao delefecto,effectsize)sersimplementeladiferenciaentrelasmediasdelosgrupos.Sinofueseas,esdecir,silosestudiosmidenlarespuestaendiferenteescala,habrqueconsiderarensulugarunadiferencia estandarizada de medias.(c)Bsquedadelainformacin.Engeneral,decadaunodelosestudiosquepuedenintervenirenelmetaanlisis, interesa extraer informacin referente a los siguientes aspectos:Las caractersticas de los estudios: tales como tipo de diseo, caractersticas de la muestra deestudio(edad,gnero,factorespronsticos,etc.),tipodeintervencin(principioactivo,pauta,dosis, etc.), medidas del resultado consideradas, tiempo de seguimiento y otras caractersticasque permitan valorar el grado de homogeneidad o heterogeneidad delosestudiosquehandecombinarse.Lacalidadmetodolgicadelosestudios:existendistintosinstrumentosquepermitenvalorarcualitativamente o cuantitativamentelaposibleexistenciadesesgosy,porlotanto,lallamadavalidez interna de los estudios originales.Losresultadosdelosestudios:medidasdelefectoobservadas(oddsratio,riesgorelativo,diferencia de riesgos, diferencia de medias, etc.) con sus indicadores de variabilidad (intervalosde confianza) y nivel de significacin estadstica.(d)Localizacin de los estudios de investigacin. La validez de un metaanlisis depende, en buena medida,de lo exhaustivo con que se identifique y localice los trabajos originales.Fuentesdeinformacin.Paralarealizacindebsquedasbibliogrficaspuedepartirsedefuentesinformales, fuentes primarias y fuentes secundarias.Las fuentes informales estn constituidas por archivos personales, libros,artculosderevisin,contactos con expertos, trabajos en congresos, etc.;Lasfuentesprimariassonlasrevistasconocidasrelacionadasconeltemaylarealizacinderevisionesascendentes(apartirdelascitasbibliogrficasdelosartculosqueyasetieneny,as, sucesivamente);Lasfuentessecundariaslasconstituyenlasbasesdedatosautomatizadas,quesonfundamentales para la realizacin de cualquier bsqueda bibliogrfica, pero, a pesar de su granimportancianosonperfectasporquesloincluyenrevistasdejandoaunladotodoloquesedenomina "literatura gris" (tesis doctorales, comunicaciones a congresos, informes hechos paraadministraciones pblicas, trabajos no publicados, etc.).Basesdedatosbibliogrficas.Haymuchaliteraturaespecializadaenbasesdedatosbibliogrficasycmoaccederaellas.Dickersin(7)elaborunalgoritmoparaencontrartodoslosartculosquesepublicandeensayosclnicos,aunqueporestemtodoseobtienenmuchosfalsospositivos,loqueobliga a la revisin posterior de todo lo encontrado como nica manera de excluir lo que no interesa.LasbasesautomatizadasmsimportantessonMEDLINE,EMBASE,SCISEARCHoSciencecitationindex(basedecitacionestilesparaaquellasnoincluidasenMEDLINE)ylasbasesCOCHRANE5,surgidasapartirdelaColaboracinCochrane,formadaporgruposdeexpertosquerevisantemasconcretosyloenvanalCentrodeBaltimore,quemantieneunregistrointernacionaldeensayosclnicos.La recuperacin de la bibliografa es una tarea larga y laboriosa. Requiere la recopilacin de todos lostrabajoslocalizados,locualpuedesermsomenoscomplejoyaquelosartculospuedenserlentaperoeficazmenterecuperadosenbibliotecasnacionales,extranjerasoatravsdepeticionesalautor,pero la literatura gris suele ser ms difcil de conseguir.9(e)Criterios de inclusin/exclusin de los estudios. No todos los trabajos recuperados podrn incluirse en elmetaanlisis. Habr que establecer, pues, los requisitos que se van a exigir a un estudio para consentirsu inclusin.Comoencualquierestudioestadstico,eldiseomuestralesundeterminantedelautilidadyvalidezcientfica de los resultados. En un metaanlisis, las unidades muestrales son los resultados de estudiospublicadosonopublicados.Loscriteriosdeinclusinyexclusindanunadefinicindecasoparalosresultados que se van a utilizar en la sntesis.En este paso de realizacin de un metaanlisis es donde puede incurrirse en el segundo de los sesgosimportantes,elsesgodeseleccin.Paradisminuirelriesgodecometerlosehadeprocurarquelarevisindelosestudioslarealicenvariosevaluadoresdeformaciegaoenmascarada(sinconocerlarevista,aodepublicacin,losautores,lasinstituciones,etc.)elaborandounalistadecriteriosdeinclusin e exclusin, que sern siempre analizables objetivamente, y de carcter metodolgico y no deresultados, de modo que su fiabilidad y precisin sean mximas.(f)Evaluacin de la calidad de los estudios incluidos. Es importante porque la validez de los resultados delmetaanlisis es consecuencia de la calidad de los trabajos originales incluidos.Haymuchasescalasparamedirlacalidaddeestudios,quevanasignandodistintaspuntuacionesacadaunodeellos.Esteprocesopuedecomplicarsetodocuantosequieraperoayalgunosaspectosbsicos que hay que controlar a partir de la informacin metodolgica obtenida: el diseo del estudio, laposibilidad de combinar los distintos trabajos, el control de sesgos (mediante determinacin del tamaomuestralmnimo,laduracindeseguimientomsbreveadmitida,quelaasignacinsearealmentealeatoriaoqueseefecterealmentedobleciegocuandoseanecesario,etc.),yqueelanlisisestadstico de cada estudio se haya realizado correctamente.Existen distintos instrumentos que permiten, a travs de asignacin de puntuaciones, valorar cualitativay cuantitativamente la validez interna de los distintos estudios originales. La utilizacin ms usual de laspuntuacionesdecalidadesladeasignarunmayorpesoaunosestudiosqueaotrosalahoradecombinarlos. Otro uso interesante de estas medidas sera el de realizar agrupaciones de estudios segnsu calidad, y as determinar si el grado de sta se relaciona con las estimaciones de los efectos. Estautilizacin es, sin embargo, un tema controvertido, pudindose encontrar ejemplos en la literatura en loscuales no se contempla dicha relacin. De todas formas, algn aspecto particular de calidad (como porejemplo,laadherenciaalesquemadealeatorizacinenensayosclnicoscontrolados),ssehamostrado asociado al tamao del efecto.(g)Anlisis de la heterogeneidad. Existen varios mtodos estadsticosy grficos para evaluar el grado deheterogeneidadquepermitenvalorarhastaqupuntolosresultadosqueprovienendediferentesestudios pueden ser resumidos en una nica medida.En general, todas las pruebas estadsticas diseadas para comprobar la existencia de heterogeneidadsebasanenlahiptesisdequelavariabilidadentreestudiosesnula.UnadelaspruebasmsconvenientesparavalorarlaeslapruebaQpropuestaporDerSimonianyLaird(8),preferidaporcuestiones de validez y sencillez informtica. A pesar de sus ventajas, esta prueba estadstica presentabajapotencia,debidoprincipalmenteaqueelnmerodeestudiosprimariosquesesuelenconsiderar(por ejemplo, el tamao muestral efectivo) es en general pequeo (no sobrepasa en general el valor de30 estudios). De ello se deduce que la falta de heterogeneidad estadstica no se puede considerar comoevidenciadehomogeneidad,yaquepudierannodetectarsediferenciasestadsticamentesignificativasincluso en metaanlisis con niveles moderados de heterogeneidad.Debidoalapocapotenciadelaspruebasestadsticasexistentes,staspuedencomplementarseconalgunarepresentacingrficaquepermitalainspeccinvisualdelamagnituddelavariabilidadentreestudios.LasrepresentacionesmsutilizadassonelgrficodeGalbraith(9),recomendadoporseraplicableacualquiertipodeestudio(observacionalyexperimental)yelgrficodeLAbb(10),msrestrictivo, aplicable nicamente a metaanlisis de ensayos clnicos.ElgrficodeGalbraithrepresentalaprecisindecadaestudio(elinversodelerrorestndar)frentealefecto estandarizado; asimismo, representa la lnea de regresin ajustada a estos puntos y una bandadeconfianza.Losestudiosquecaenfueradeestabandasonlosquemscontribuyenalaheterogeneidad.Porotraparte,laposicindelosestudiosenelejedeabscisaspermiteidentificarvisualmenteaquellosquetienenunmayorpesoenelmetaanlisis.Estegrficotambinsepuedeutilizar para detectar fuentes de heterogeneidad al etiquetar los estudios por diferentes variables, talescomo el ao de publicacin.ElgrficodeLAbbrepresentalatasadeeventosdelgrupotratamientofrentealatasadelgrupocontrol, por tanto, este grfico slo se presenta cuando la variable respuesta es binaria.10Parapoderexplicarlaheterogeneidadsenecesitaexperienciaenclnicayepidemiologaascomoexperiencia en investigacin. En caso de que exista heterogeneidad entre los estudios (estadstica y/oclnica), se pueden adoptar varias actitudes. Metodolgicamente, la menos arriesgada sera no procederaunresumendelosestudiosprimarios.Otraactitudconsistiraenpresentarunamedidaresumen,apesar de la heterogeneidad. Si se toma esta decisin, es necesario advertir claramente sus limitacionesanalticasydeinterpretacin,yacompaardichamedidaconunaestimacindelavariabilidadentreestudios, el coeficiente de variacin entre estudios, o un coeficiente de correlacin intraclase. Epidat 3.1presentalassiguientesmedidasdevariabilidad:varianzaentreestudios,varianzaintra-estudios,coeficiente de variacin entre estudios (varianza entre estudios dividida por la medida de efecto global oponderada),ycoeficiente RIquerepresentalaproporcindevarianzatotaldebidaalavarianzaentreestudios y, por tanto, toma valores entre 0 y 1.Por ltimo, en caso de que se sospeche que existen motivos que puedan explicar la heterogeneidad delos resultados entre los estudios, la opcin ms recomendable es realizar un anlisis de subgrupos queslo combine los estudios que cumplen determinada condicin o caracterstica, de modo que stos seanms homogneos.Ejemplo.ParailustrarlainterpretacindelosgrficosdeGalbraithyLAbbsevaaconsiderarcomoejemplo una revisin sistemtica de ensayos clnicos aleatorizados (ECA) sobre los efectos del consejomdico para abandonar el tabaquismo (11) (Tabla 3)grupo de intervencin grupo controlestudio ref.ao depublicacindejaronde fumarno dejaronde fumardejaronde fumarno dejaronde fumar1 Porter (12) 1972 5 96 4 862 Rusell (13) 1979 34 997 8 10993 Wilson (14) 1982 21 85 11 944 Stewart (15) 1982 11 493 4 1835 Rusell (16) 1983 43 718 35 6246 Jamrozik (17) 1984 77 435 58 4917 McDowell (18) 1985 12 73 11 678 Page (19) 1986 8 106 5 639 Janz (20) 1987 28 116 12 9410 Slama (21) 1990 1 103 1 10511 Wetter (22) 1990 34 203 20 21412 Demers (23) 1990 15 277 5 28713 Wilson (24) 1990 43 534 17 51514 Haug (25) 1994 20 134 7 10215 Higashi (26) 1995 53 415 35 45116 Slama (27) 1995 42 2157 5 924Tabla 3. Metaanlisis de diecisis ensayos clnicos aleatorizados que analizanlos efectos del consejo mdico para dejar de fumar (11).Esta revisin incluye 16 ensayos clnicos aleatorizados publicados entre 1972 y 1995, que investigan losefectos del consejo mdico para dejar de fumar. En todos los estudios los pacientes fueron asignadosaleatoriamente al grupo intervencin, en el que se realiz consejo mdico, o al grupo control. La variablerespuesta es el abandono del tabaco, y la medida de efecto el riesgo relativo. En la figura 2 se muestranlos datos obtenidos con Epidat 3.12. 2 Epidat es un programa de libre distribucin. Para ms informacin, vase: http://dxsp.sergas.es/default.asp11Figura 2.La prueba de DerSimonian y Laird indica, con un nivel de confianza del 95 %, que no hay evidenciaestadsticadeheterogeneidad( ) 0,1280 p = .Sinembargo,elgrficodeGalbraithponedemanifiestoquelosestudiosnosonhomogneos.Asimismo,elgrficodeLAbbconfirmaestahiptesis de heterogeneidad, con una nube de puntos que no se alinean en torno a una recta. Estosresultados contradictorios no hacen ms que confirmar la poca potencia de la prueba para detectarheterogeneidad. Por esta razn, se ha recomendado reducir el nivel de confianza, al 90 % o inclusoal 80 %, a fin de aumentar la potencia.La inspeccin visual del grfico de Galbraith conduce a las siguientes conclusiones:Hayevidenciadeheterogeneidadentrelosestudios,conunaclarainfluenciadelestudio2-Rusell (16), que es el que ms contribuye a la heterogeneidad, por caer fuera de las bandas deconfianzadelgrfico.Esteestudio,elsegundoentamao,eselqueproporcionalamayorestimacindelefecto.Larepeticindelanlisissinesteestudioproduceunresultadodelaprueba de heterogeneidad no significativo( ) 13, 91; . .14; 0, 4563 Q gde l p = = = .Sepuedenidentificardosgruposdeestudiosdiferentesentresperoqueinternamentemuestran mayor grado de homogeneidad. En el grfico, los dos grupos quedan separados porlarectahorizontalen1 y = .Unprimergrupoestconstituidoporlosestudios1Porter(12),4Stewart (15), 5 Rusell (16), 7 McDowell (18), 8 Page (19) y 10 Slama (21) efecto estandarizadoentornoacero,aunquelaprecisinvaradeunosaotros.ElestudioRusell(16)eselmspreciso y, por tanto, el de mayor peso en el metaanlisis. En el grfico de LAbb estos estudioscorrespondenalospuntosquesesitansobreladiagonaldelcuadrado,puesunefectoprximo a cero se traduce en tasas similares en los grupos tratamiento y control. Los restantesestudios constituyen un segundo grupo con efecto estandarizado variable, pero muy por encimadel estimado en los del primer grupo.Todas estas evidencias de heterogeneidad deben tenerse en cuenta en la combinacin de resultados.(h)Combinacin de resultadosExistendiversastcnicasestadsticasparalacombinacinypresentacinderesultadosenunmetaanlisis. La eleccin del mtodo depende fundamentalmente del tipo de medida de resultado/efectoutilizada y de la valoracin del grado de heterogeneidad de los resultados de los estudios.12Estimacindelefectocombinado.Modelodeefectosfijos.Modelodeefectosaleatorios.Paralaobtencindelamedidaresumen,losresultadosdelosestudiosindividualessonponderados,generalmente por la inversa de su varianza o por el tamao muestral, aunque tambin pueden aplicarseotros criterios adicionales como la calidad del estudio. Epidat 3.1 pondera los estudios por la inversa dela varianza.La heterogeneidad entre los estudios puede tenerse en cuenta en el anlisis al utilizar los modelos deefectosaleatorios(random-effectsmodel),onoserincluida,siseutilizaunmodelodeefectosfijos(fixed-effects model).Elmodelodeefectosfijosasumequeexisteunnicoefectoenlapoblacinynotieneencuentalavariabilidad de los resultados entre los distintos estudios. As, el tamao del estudio y su propia varianza(variabilidadintra-estudio)sonlosnicosdeterminantesdesupesoenelmetaanlisis.Elmodelodeefectosaleatorios,porelcontrario,tieneencuentalaposibleheterogeneidadalconsiderarquelosefectosdelaexposicin/intervencinenlapoblacinsondiversosyquelosestudiosincluidosenlarevisinsonslounamuestraaleatoriadetodoslosposiblesefectos.As,laponderacindelosestudios bajo este tipo de modelos considera no slo su propia varianza (variabilidad intra-estudio), sinotambin la que pueda existir entre los estudios (variabilidad entre-estudios).Al comparar ambos modelos, en general se puede decir que:Losmodelosdeefectosaleatoriosdebenutilizarsesiemprequesedetermine,trasunanlisisde heterogeneidad, que los estudios no son homogneos y no puedan identificarse claramentelas causas, lo que suele ser habitual, especialmente en estudios epidemiolgicos.Losresultadosbajolasuposicindeunmodelodeefectosaleatoriostiendenasermsconservadoresquelosobtenidosasumiendoelmodelodeefectosfijos,loquedalugaraintervalos de confianza mayores para el efecto combinado.Una limitacin de los modelos de efectos aleatorios es que se asume que los estudios incluidosson representativos de una poblacin hipottica de estudios, y que la heterogeneidad entre losensayospuedeserrepresentadaporunasolavarianza.Otradesventajaesqueconcedenunpeso excesivo a los estudios con pequeo tamao muestral.Representacingrficadelosresultados.Larepresentacingrficadelosresultadosdeunmetaanlisis contribuye a una fcil y rpida interpretacin. Para ello se construye una grfica en la queenelejedeabscisas(ejeX )serepresentalamedidadeefectoconsiderada(oddsratio,riesgorelativo,etc.)yalolargodelejedecoordenadas(ejeY )sesitanlosdiferentesestudios,generalmenteordenadosporelaodepublicacinocualquierotrocriteriodeordenacin.Paracadaestudio y para la estimacin global del efecto, se representa su estimacin puntual y tambin el intervalode confianza que le corresponde (asumiendo un modelo de efectos fijos y/o efectos aleatorios).Ejemplo.Elanlisisdeheterogeneidadenelejemploanteriorindicaqueesaconsejableutilizarelmodelo de efectos aleatorios para obtener la estimacin global del efecto. El resultado permite concluirquelaintervencinmdicaessignificativamentebeneficiosaparaquelospacientesdejendefumar.(Resultados con Epidat 3.1.)13Figura 3.(i)Identificacin del sesgo de publicacin. Todo metaanlisis debera valorar la posibilidad de la existenciade un sesgo de publicacin que pudiese comprometer sus resultados y conclusiones. Se han propuestovarios mtodos para la exploracin de la posibilidad y la cuanta del sesgo de publicacin. El ms simpleconsisteenrealizarunanlisisdesensibilidad,ycalcularentonceselnmerodeestudiosnegativosrealizadosynopublicadosquedeberahaberparamodificarelsentidodeunaeventualconclusinpositiva obtenida con un metaanlisis. Si este nmero es muy elevado, se considera que la probabilidadde que el sesgo de publicacin haya modificado sustancialmente los resultados es baja, y se acepta laexistencia de las diferencias sugeridas por el metaanlisis.Tambinsepuedeexaminarlaposibilidaddesesgodepublicacinconelmtodoconocidocomoelgrficoenembudo(funnelplot).Separtedelsupuestodequelosestudiosquetendranmayorprobabilidad de no ser publicados seran los que no muestran diferencias (estudios "negativos"), sobretodosierandepequeotamao.Inversamente,sihubierasesgodepublicacin,entrelosestudiospequeos (en los que hay mayor probabilidad de que se alteren los resultados por azar) se tendera apublicarlosquemostrarandiferencias.Enprincipio,enunacomparacinentredosopcionesteraputicas,losdiferentesensayosclnicosrealizadossobreunamismacuestindeberanproducirestimadores de diferencias (en forma de razn de ventajas o de riesgo relativo) para cada ensayo quese agrupasen alrededor de un estimador central, y mostraran tanta mayor dispersin alrededor de estevalor cuanto ms pequeo fuera su tamao, de modo que si se representara una grfica que en el ejede ordenadas se registre el nmero de pacientes en cada ensayo y en el de abscisas la magnitud delriesgorelativo,lanubedepuntossedistribuiraenformadeembudoinvertido.Sihubierasesgodepublicacinenelsentidodescritoanteriormente(delosensayospequeos,setenderaahaberpublicado los que hubieran mostrado diferencias favorables al tratamiento evaluado), la nube de puntosresultara"deformada"yelembudoperderasusimetra,porquelosestudiosdepequeotamaotenderan a disponerse hacia la parte derecha respecto al estimador central.Entrelaslimitacionesdeestosgrficossedestacaelhechodetratarsedeunatcnicavisual,yportanto subjetiva, y de difcil interpretacin en el caso de que existan pocos estudios, lo que suele ser unacircunstanciahabitual.Esaconsejable,entonces,complementarsiempreelestudiodesesgoconpruebasestadsticasmsobjetivas,comolaspruebadeBegg(28)odeEgger(29)quecontrastanlahiptesis nula de ausencia de sesgo de publicacin.Ejemplo.Considreseahoracomoejemplounmetaanlisisdeestudiosepidemiolgicos.Setratadediez estudios que evalan el efecto del consumo de anticonceptivos orales como factor de riesgo frenteal cncer invasivo de cuello uterino. Los datos se presentan en la tabla 4.14intervalo de confianza (95 %)estudio ref.ao depublicacinnoddsratiolmite inferior lmite superior1 Brinton (30) 1986 1268 1,49 1,10 2,102 Celentano (31) 1987 306 0,69 0,25 1,893 Ebeling (32) 1987 404 1,51 0,78 2,924 OMS (33) 1993 4612 1,31 1,19 1,455 Parazzini (34) 1990 556 1,85 1,00 3,146 Beral(35) 1988 432222 1,80 1,00 3,307 Brinton (36) 1990 2072 1,21 0,90 1,608 Kjaer (37) 1993 1190 1,30 0,50 3,309 Daling (38) 1996 687 1,00 0,60 1,6010 Eluf Neto (39) 1994 415 1,65 0,80 3,37Tabla 4. Metaanlisis de diez estudios sobre el efecto del consumo de anticonceptivos oralescomo factor de riesgo frente al cncer invasivo de cuello uterino.Todossonestudiosdecasosycontroles,salvoeldeBeral(35),queesdecohortes.LapruebadeDersimonianyLairdindicaquenohayevidenciaestadsticadeheterogeneidad( ) 6, 4201; . . 9; 0, 6972 Q gde l p = = = ,loquesepuedeconfirmarconelgrficodeGalbraith(Figura4). Este grfico permite identificar un estudio, el OMS, que destaca claramente por su mayor precisinfrente a los dems y, por tanto, por su mayor peso en el metaanlisis. La estimacin global de la oddsratio(oddsratio=1,32eintervalodeconfianzaal95%:[1,22;1,44])indicaunefectosignificativodelconsumo de anticonceptivos orales como factor de riesgo en el cncer invasivo de crvix.Figura 4. Grfico de Galbraith con Epidat 3.1.Respecto al sesgo de publicacin, la prueba de Begg no arroja un resultado significativo, pero el autoraconsejaprecaucinalinterpretarestaprueba,yaquetienemuypocapotenciacuandoelnmerodeestudiosespequeo,comoocurreenestecaso.ElequivalentegrficoalapruebadeBegg,ofunnelplot,representalamagnituddelefecto(enestecaso,ellogaritmoneperiano delaoddsratio)frenteauna medida del tamao como es el error estndar. Con los datos del ejemplo se obtiene una nube depuntos que se distribuyen simtricamente en torno a la estimacin global del efecto, lo que es indicativode ausencia de sesgo.LapruebadeEgger,msespecficaqueladeBegg,permitedetectarasimetraenelgrficodeembudo, sugestiva de la presencia de sesgo de publicacin. El mtodo consiste en ajustar una recta deregresinalospuntosconabscisaigualalaprecisin,queeselinversodelerrorestndar(variableindependiente),yordenadaigualalefectoestandarizado(variabledependiente).Laregresinseponderaporelinversodelavarianza.Sinohaysesgodepublicacin,laordenadaenelorigenserigualacero;cuantomsalejadadecero,mspronunciadaeslaasimetra,ymayorlaevidenciadesesgo. La prueba de Egger est basada en la prueba de significacin para el trmino independiente de15la recta ajustada. Con los datos del ejemplo, la prueba deEgger confirmalahiptesisdeausenciadesesgo (Resultados obtenidos con Epidat 3.1):Figura 5.Figura 6.(j)Anlisisdesensibilidad.Elanlisisdesensibilidadpretendeestudiarlainfluenciadecadaunodelosestudiosenlaestimacinglobaldelefectoy,porlotanto,larobustezoestabilidaddelamedidafinalobtenida.Esteanlisisconsisteenlarepeticindelmetaanlisistantasvecescomoestudiosseleccionados,deformaquecadavezseomiteunestudiocombinndosetodoslosrestantes.Silosresultadosdelosdistintosmetaanlisissonsimilares,estoes,elefectotieneunamismadireccin,magnitudysignificacinestadstica,sepuedeconcluirquelosresultadossonrobustos.Encasocontrarionosetendra un estimador robusto, lo cual exigiraciertaprecaucinenlainterpretacindelosresultadosopodrasermotivoparagenerarnuevashiptesis.Elanlisisdesensibilidadtambinpuedeutilizarseparaestudiarlainfluenciaenlosresultadosdelmetaanlisisdeciertosaspectosrelacionadosconlavalidez de los estudios, como por ejemplo la exclusin de: (a) estudios que no superan un determinadoumbral de calidad; (b) trabajos no publicados; o bien (c) estudios en los que hay incertidumbre sobre elcumplimiento de los criterios de seleccin.Ejemplo. El anlisis de sensibilidad realizado con los estudios del ejemplo anterior pone de manifiesto larobustez del metaanlisis. Cuando se elimina cualquiera de los estudios incluidos no cambia la direccinni la significacin del efecto global. Sin embargo, s conviene destacar la influencia del estudio OMS, yadetectada con el grfico de Galbraith, que por ser mucho ms preciso que los dems, al ser eliminadoproduce una prdida de precisin en la estimacin global. (Resultados delanlisisde sensibilidad conEpidat 3.1):16Figura 7.(k)Publicacin. Se sugiere publicar primero y presentar personalmente despus, para que quede protegidalaautoraintelectualdelmetaanlisis.Sedebeintentarlapublicacinenrevistasmdicasdeampliadifusinyconcomitderevisores.Elttulodelartculodebecontenerlapalabrametaanlisis,paraagilizar las bsquedas bibliogrficas futuras, e indicar la intervencin evaluada y su intencin.Elresumencontendr,enunas200palabras,elobjetivodelmetaanlisis,mtododebsqueda,cantidaddeensayos clnicosidentificados,incluidosyexcluidos,conlasrazonesdeestasdecisiones.Mtodos de anlisis empleados y conclusiones alcanzadas.El cuerpo del artculo tendr las siguientes secciones: Introduccin, con razones para requerir la sntesisde la evidencia y el disenso existente. Material y mtodos, tipificando los criterios de elegibilidad de losensayosclnicos.Mtodosdebsquedaempleados.Listadodelosensayosclnicosencontrados,aclarando incluidos y excluidos. Razones para suseleccin.Caractersticasdediseoyoperativasdelosensayosclnicosaclarando,criteriosdeelegibilidaddelosparticipantes,caractersticasdemogrficasdelosmismos,tamaomuestralalcanzado,caractersticasdelasintervenciones,cumplimientodelprotocolo,datosfaltantes,controldelsesgodeseleccin,evaluacindelpuntofinal(usodeenmascaramiento),accionesparacertificarlosdatospresentesolograrlosfaltantesenlaspublicacionesyporltimomtodosdeanlisisempleados.Anlisisderesultadosydiscusin,conlaevaluacincualitativaycuantitativadelosensayosclnicosincluidos.Porltimo,conclusin,sobrelaseguridad y eficacia de la intervencin analizada, sobre las limitaciones y problemas de las conclusionesreferidas y recomendaciones para el futuro de las investigaciones al respecto.5. Limitaciones de la tcnica metaanalticaProblemas con los que en la actualidad se enfrenta la tcnica del metaanlisis.171.Calidad de los distintos ensayos clnicos.2.Heterogeneidad de los ensayos clnicos combinados.3.Mltiples comparaciones (error alta).4.Sesgo de publicacin.Dadasurelativajuventud,latcnicatienetodavabastantesdetractores.Comosehaindicadoesdifcilestablecer conclusiones positivas de un metaanlisis cuando los ensayos clnicos individuales no han sidocapaces de hacerlo. Aunque es una tentacin sustituir los ensayos clnicos por evaluaciones metaanalticasdeensayosclnicosybasesinformatizadasdedatos,enfuncindesubajocosterelativo,nopareceunaactitud cientficamente consistente. Est claro que no se pueden obtener buenos resultados de metaanlisisapartirdeensayosclnicosmalrealizados.Laexistenciadeheterogeneidadentrelosensayosclnicossupone un reto a la propia validez del mtodo. No obstante, la propia heterogeneidad puede ser indicativade la diferencia de comportamiento de la intervencin en diferentes grupos. Por ltimo, debe considerarse latendencia a no publicar los ensayos clnicos con resultados negativos, por lo que en el metaanlisis quedansobre representados aquellos con resultados favorables (esto es importante en el caso de que el resultadoseaescasamentepositivo).Porotraparte,si secalculaelnmerodeensayosclnicosquedeberahabercon resultado negativo para contrarrestar nuestro metaanlisis con resultado positivo, y resulta muy grande,se puede aceptar la eficacia del tratamiento valorada por el metaanlisis en cuestin.5.1. Limitaciones metodolgicas del metaanlisisLostcnicasmetaanalticaspresentanciertaslimitacionespropiasdesumetodologa.Estaslimitacionesdebenconocerseytenerseencuentaalahoradeinterpretarsusresultados.Enprimerlugar,elmetaanlisispuedeoriginarresultadosdistorsionadosdebidoaposiblessesgosdeseleccinydepublicacindelosestudios.Porotrolado,lavalidezdelosresultadosylasconclusionesdelmetaanlisisdependendelacalidaddelosestudiosindividualesdemodoquelacombinacindeestudiossesgadospuede potenciar an ms el sesgo. Por ltimo, la interpretacin del metaanlisis en caso de heterogeneidado variabilidad entre los estudios es difcil y controvertida. La obligacin de quienes utilizan el metaanlisis esconocer estas limitaciones, as como explicitarlas y discutirlas en cada caso concreto. Antes de comentar lasetapasenelprocesodeunmetaanlisis,sedescribenbrevementealgunosdesusprincipalesproblemasmetodolgicos.Heterogeneidad entre estudiosUnaprimeracrticametodolgicaalmetaanlisisconsisteenintentarunacombinacinestadsticaderesultados que provienen de estudios que exhiben una gran variabilidad (heterogeneidad) entre ellos. Estanoesunadificultadexclusivadelmetaanlisis,yaqueescompartidaportodainvestigacinclnica(especialmentelosestudiosmulticntricos),dondelaampliavariedaddecaractersticasinherentesalossujetos de estudio hace necesario disear un protocolo uniforme, realizar un riguroso proceso de seleccindelossujetosdeestudioyposteriormenteefectuarunanlisiscuidadosodelainfluenciasobrelosresultadosdeloscasosextremos.Estosehaceparticularmentedifcilalintegrarevidenciaderivadadenumerosos estudios que fueron a su vez realizados en distintos contextos, con diseos variados, incluyendosujetosdiferentesencuantoacaractersticassociodemogrficasodegravedaddelaenfermedad,comparando con diferentes grupos testigo. Tambin se puede observar heterogeneidad midiendo resultadoso efectos distintos; esto es, cuando los estimadores de efecto de los diferentes estudios individuales van endireccionesopuestas,oqueunestudionoencuentreunefectoyotrosencuentrenunefectodemagnitudmuy importante.5.2. Sesgo de publicacinElsesgodepublicacin,esdecir,lapublicacinselectivadeestudiossobrelabasedesushallazgos,representa un riesgo para la validez de cualquier metaanlisis.Esbiensabidoquemuchostrabajosdeinvestigacinterminadosnolleganapublicarse.Estoesmsfrecuentecuandoelresultadodelensayoes"negativo",esdecir,cuandonosedemuestrandiferenciassignificativasentrelosgruposcomparadosobiencuandoesdesfavorableaunnuevofrmaco.Enestoscasos, el investigador y el patrocinador del ensayo (generalmente una compaa farmacutica) suelen tenermenos inters en preparar un artculo para publicar. Por otra parte, los directores de revistas mdicas tienenms tendencia a rechazar su publicacin, porque los resultados "negativos" no suelen ser noticia. Tambinse ha comprobado que los estudios en los que no se hallan diferencias significativas tardan ms tiempo enserpublicadosPorestosmotivos,losmetaanlisisquesloincluyenlostrabajospublicadossobrelacuestinobjetodeestudiotiendenadarunresultadosesgado.Tambinpuedeocurrirqueunmismoestudio haya sido publicado ms de una vez, en formas aparentemente diferentes; la publicacin duplicada18tambin puede introducir un sesgo, que favorece la tendencia de los resultados de los estudios que han sidoobjetodepublicacinduplicada.Adems,sehacomprobadoqueenunaproporcinimportantedemetaanlisisseignoranlostrabajospublicadosenidiomasdistintosdelingls,ysehavistoquelaproporcin de estudios "negativos" es mayor en otras lenguas. Dada su naturaleza, es muy difcil impedir elsesgo de publicacin, o por lo menos hacerse una idea de su magnitud.6. Metaanlisis cualitativoValoracindelavalidezdelosestudiosprimarios:mtodoseguidoparalaextraccindelainformacinrelevanteypertinentedecadainvestigacin.Elaspectocentralenelmetaanlisiscualitativoeslavaloracin de la calidad de una investigacin. La valoracin de la calidad es importante ya que los estudiosdealtacalidadreducensesgosytienenmayorprecisinparaestimarelefectoquecalculan.Sehaderealizar una comparacin vertical de todos los estudios realizados.7. Metaanlisis cuantitativoEl metaanlisis cuantitativo valora: 1.Los mtodos estadsticos empleados para la combinacin de resultados:CohortesRiesgo Relativo , Casos - controles odds ratio 2.Metodologa empleada para tratar el problema de la heterogeneidad:No se pueden comparar riesgo relativo con odds ratio. La heterogeneidad mide las diferencias entre losdistintos tipos de diseos. Ejemplo: la poblacin general no es igual a la poblacin hospitalaria.3.Anlisis de sensibilidad:Comprobar que el modelo es continuo, hay distintos niveles exposicin y distintos niveles de riesgo;Comparar estudios con resultado de riesgo muy alto o muy bajo.4.Valoracin estadstica del sesgo de publicacin:Slosepublicanestudiosenlosquelosfactoresderiesgoestudiadossisonfactoresderiesgoodeproteccin significativos.7.1. Modelos de riesgoModelodeefectosfijos:cuandoseasumequeelefectoproducidoporlaexposicinesconstantedeestudio en estudio. Es el ms usual cuando se estudia toda la poblacin de artculos;Modelo de efectos aleatorios: se asume una distribucin al azar a lo largo de distintos estudios. Cuandoslo se estudia un estrato de la poblacin de artculos.Modelos de riesgo: parten del modelo de regresin lineal:y a b x = +donde: y es la exposicin;b es un coeficiente;a es el efecto aditivo sobre el riesgo.La exposicin a un riesgoxse multiplica por el coeficienteb .Cuando0 a =,y b x = ; por tanto ybx= : relacin exposicinriesgo.Cuando1 b= ,y a x = + ; por tantoa y x = ; relacin entre los riesgos.Cuandoa =yb = ; relacin de riesgos entre todos los trabajos publicados.8. Mtodos estadsticos para combinar estudiosAunque existen diferentes propuestas estadsticas para combinar estudios, hay tres fundamentales, que seconocenconelnombremodelodeefectosfijos,modelodeefectosaleatoriosyporltimoelmodelobayesiano.19Enelmodelodeefectosfijoslosestudiossecombinanconsiderandoquenoexisteheterogeneidadentreellos,yqueporlotantotodosellosconstituyenestimacionesdeunefectoreal,cuyamagnitudsedeseaconocer. As pues, la inferencia realizada est condicionada a los estudios que se han efectuado.En el modelo de efectos aleatorios la inferencia se basa en suponer que los estudios incluidos en el anlisisconstituyenunamuestraaleatoriadeluniversodeestudiosposibles,ysusresultadossonmsconservadoresaltenerencuentaunafuenteextradevariacin,yaqueahoraseincluyendosposiblesfuentes de variacin: la existente dentro de los estudios y la variacin entre los estudios.Lautilizacindemodelosbayesianosconstituye,comoyasecomentenelcorrespondientetema,unaalternativa interesante a la estadstica inferencial clsica, pero por su complejidad no los comentaremos eneste artculo sobre metaanlisis.Dadoqueunagranmayorademetaanlisisseefectasobreresultadosdicotmicos(fallece,fracasaeltratamiento,efectosecundario,etc.)secentrarlaexposicinenestetipodevariable,aunquelalgicasubyacente es similar para otro tipo de datos.Si tenemos estudios que comparan dos grupos, por ejemplo untratamientonuevoconungrupocontrol,yenlosqueelresultadoesbinario,porejemploefectivono/s,podemosconstruirunatabla2x2parapresentar los datos de cada estudio y en ella calcular alguna de las medidas habituales (odds ratio, riesgorelativo, diferencia de riesgo). Es importante tener en cuenta que no es correcto juntar sin ms todas esastablas para crear una tabla global y calcular en ella el dato medido,porejemplooddsratio.Estasituacinerrnea que se conoce con el nombre de paradoja de Simpson ya fue comentada anteriormente.8.1. Modelo de efectos fijosEl mtodo ms general para combinar estudios segn un modelo de efectos fijos se conoce como mtodoponderadoporlainversadelavarianza(inversevariancewightedmethod),descritoen1930porBirgeytambinporCochran.Enlcadaestudiointervieneenlaestimacinglobaldeformaponderada,conunpesoproporcionalasuprecisin,queenestecasosemidecomolainversadelavarianza,yaquelavarianza es una medida de dispersin y por lo tanto su inversa una medida de precisin. Supngase que setienekestudios,1, 2, , i k = , en los que se calcula una medida del efecto que se denominar iT . En elmodelo de efectos fijos se considera que existe un efecto global fijo que se estimar como:11ki iikiiw TTw=== dondeiw son las ponderaciones habituales: 21iiws=2is eslavarianzadelamedidaenelestudioi ,cuyafrmulaconcretadependedeltipodemedida utilizado (odds ratio, riesgo relativo, media, etc.).Una estimacin de la varianza deT se calcula mediante la siguiente frmula:( )11varkiiTw==YsiseadmitequeT sigueunadistribucinnormalsepuedecalcularunintervalodeconfianzadel95%paraeseefectoglobalsumandoyrestandoalefectogloballarazcuadradade ( )var T multiplicadapor1,96.Paraintervenirenelmetaanlisisalgunasmedidasesprecisotransformarlas,fundamentalmentetomandologaritmos, antes de que puedan ser combinadas, con el fin de que su distribucin se aproxime a la normal.Esloqueocurreconlaoddsratioyelriesgorelativo,conlosquesetrabajarsiempreusandosuslogaritmos.208.2. Modelo de efectos aleatoriosEnelmodelodeefectosaleatoriossesuponequelosestudiosincluidosenelanlisisconstituyenunamuestraaleatoriadeluniversodeestudiosposibles,yahoraelefecto iT enunodelosestudiosseconsidera que tiene dos componentes:i i iT e = +dondeie es el error con el que iTestima el verdadero efecto i .Ahora la varianza viene dada por la expresin:( )2vari iT = +dondei es la varianza debida al error de muestreo en el estudioi ;2 corresponde a la varianza entre estudios.Existendiferentesmtodosmatemticosparaestimarlosparmetrosdeestemodelo.Sepresentaraquunas frmulas sencillas para estimar un modelo de efectos aleatorios cuando se pondera con la inversa delavarianza.Paraestimarlavarianzadebidaalavariacinentreestudios,sedefinenlassiguientesexpresiones:( )12 2 212111kiikw iiwwwks w k wksU k wk w===| |= |\ .| |= | |\ .A partir de ellas se calcula la varianza debida a la variacin entre estudios como:( )211Q kcuando Q kU = > donde Q es el resultado de la prueba de heterogeneidad que se describe ms adelante.Si1 Q k entonces la variacin entre estudios se considera 0 y el modelo coincide con el de efectos fijosdescrito anteriormente.Seguidamente se calcularn unas ponderaciones ajustadas para cada estudio:*211iiww=+y la estimacin del efecto global y su varianza viene dada por:*1*1ki iikiiwTTw=== ( )*11varkiiTw==21Hayquedestacarquenoescorrectopensarquelautilizacindelmodelodeefectosaleatorioseliminaelefecto de la heterogeneidad en los estudios y se debe tener claro que silaheterogeneidadesacusadaelobjetivo primordial del metaanlisis debe centrarse precisamente en el estudio de esa variabilidad.8.3. HeterogeneidadPuede ocurrir que la variabilidad entre estudios sea superior a la que es de esperar por puro azar, y por ellointeresa contrastar la hiptesis de homogeneidad. Existe una prueba sencilla y utilizada habitualmente quefue originalmente desarrollada por Cochran en 1954, sin embargo hay que llamar la atencin sobre la bajapotenciadestaparadetectardiferencias,agravadoporelhechodequeelnmerodeestudiosquesecombinan suele ser pequeo, por lo que no se debe contentar con aplicar la prueba y darla por buena si elresultadohasidonosignificativo.Siempresedebeintentarverificarlahomogeneidaddelosresultadostambin por otros cauces, como puede ser un anlisis por subgrupos, que se describe ms adelante.Enestapruebasetrataenesenciadecalcularunasumaponderadadelasdesviacionesdelefectodeterminado en cada estudio con respecto a la media global:( )21ki iiQ w T T== EnlahiptesisdehomogeneidadQsedistribuyeaproximadamentecomouna 2 con1 k gradosdelibertad, siendokel nmero de estudios.Debe insistirse en que aunque esta prueba no resulte significativa suele ser insuficiente para concluir que noexisteheterogeneidadentrelosestudiosyconvieneexploraresaposibilidadconotrasalternativas,fundamentalmente de tipo grfico. As resulta interesante representar los resultados estandarizados:( )iiiT TzesT=yaquebajolahiptesisdehomogeneidad,esdecirdeexistenciaslodediferenciasaleatoriasentrelosestudios, stos valores estandarizados debieran seguir una distribucin normal( ) 0,1 N .Otro enfoque para determinar la presencia de heterogeneidad entre estudios es tratar de localizar la posiblecausadesta.Unapreguntaqueresultanaturalenestecontextoessiexisterelacinentrelatasaderespuesta y el riesgo base. Una buena herramienta grfica para verificarlo la constituye el grfico de l'Abb,en el que, para cada estudio, se representa en el eje de ordenadas el resultado en el grupo de tratamientofrente al resultado en el grupo de control en el eje de abscisas, y una lnea a 45 que divida el grfico endossecciones:aunladodeestalneaquedarnlosestudiosenlosquefuefavorableelgrupodetratamiento y al otro lado los estudios en los que fue favorable al grupo de control. Se suele representar lospuntos de tamao variable con un rea inversamente proporcional a la varianza de la estimacin del efectoen cada estudio (directamente proporcional a la precisin de la estimacin), de tal manera que cuanto msgrande es un punto mayor precisin tiene el estudio que representa. La presencia de puntos dispersos en elgrficodel'Abbindicaheterogeneidad,mientrasquesiseagrupanenunazonaestrechaessealderesultados ms homogneos.Figura 8.22La presencia de patrones en este grfico puede orientar sobre lo que est ocurriendo. Si la eficacia dependedelriesgobase,podraocurrirqueparariesgosbasebajoslospuntosestnmuyprximosalalneadivisoriaoinclusodelladodelanoeficacia,yamedidaquenosvamosmoviendohaciariesgosbasemayores los puntos se vayan alejando de esa lnea hacia valores de mayor eficacia como se ve en la figuraanterior.Sepuedellevarmslejoslaideadequealgunacaractersticasubyacenteenlosestudiospuedeestarafectando a la heterogeneidad de los resultados, no slo el riesgo base, sino cualquiera otra caracterstica.Una herramienta estadstica que se emplea para analizar esa posibilidad es la meta-regresin.8.4. Meta-regresinEl trmino meta-regresin describe el anlisis en el que las caractersticas de los estudios o de los sujetosincluidos en cada estudio se usan como variables explicativas en un modelo de regresin multivariante, enelquelavariabledependienteeselefectomedidooalgunamedidadeladesviacindelefectodecadaestudio respecto del efecto global.Aqulaunidaddeobservacinescadaestudioocadasubgrupodeestudios,yalahoradeestimarloscoeficientes de la ecuacin de regresin se emplean mtodos que ponderan la intervencin de cada estudioenesaestimacin,deacuerdoasuprecisin(proporcionalaltamaodelestudio,inversamenteproporcional a la variabilidad del estudio).Puestoquelamuestraespequea(nmerodeestudios),elnmerodevariablesindependientesqueintervienenenlaecuacinderegresindebeserpequeo.Aligualqueenelanlisisderegresintradicional se usa la regla orientativa de 5 10 casos por cada variable, y dado que el nmero de estudiosen un metaanlisis suele ser pequeo no se debe utilizar muchas variables en la ecuacin de regresin.Enlafigura9puedeverseunagrficatpicademetaregresindeunejemployaclsico,enlaquesepresenta el logartmo de la odds ratio (eficacia de la vacuna BCGcontralatuberculosis)frentealalatituddel pas en el que se efectu el estudio. El rea de los puntos es inversamente proporcional a la varianzadellnoddsratio.Tambinsepuedeverrepresentadalaecuacindemeta-regresin,queadiferenciadeunaecuacinderegresinnormalenlaquetodoslospuntosintervienenporigual,aquatraenlarectahacia s en razn directa a su masa. En este caso se puede ver que probablemente el riesgo de ineficaciade la vacuna tiende a aumentar cuando se acerca al ecuador.Figura 9.8.5. Anlisis de subgrupos y de sensibilidadOtra posible alternativa para explorar la heterogeneidad consiste enefectuarunanlisisdesubgrupos.Laidea del anlisis de subgrupos o estratificacin consiste en efectuar el metaanlisis en diferentes grupos deestudios,reunidossegncaractersticasdelosmismos(estudiospublicadosfrenteanopublicados,estudiosdegrantamaofrenteapequeotamao,estudiossegnniveldecalidad,segnfechadepublicacin, etc.) o segn las caractersticas de los pacientes incluidos y comprobar cmo vara el resultadoal estimarlo de nuevo en cada ocasin.Denuevocreemosconvenientedestacarqueaunquepudieraparecerquelaprincipalmotivacinparaefectuarunmetaanlisisesladecombinarestudiosconelfinderesolverunasuntoparaelquesehanobtenidoresultadosdiscrepantes,nadamslejosdelarealidad.Lasituacinidealparalaaplicacindelmetaanlisisencuantoaladeterminacindeunefectomedioglobal,sedacuandolosestudiosquese23combinansonensayosclnicosaleatorizadosysusresultadossonhomogneos,aunqueeltamaodemuestraoriginalerainsuficienteparaobtenerresultadosconcluyentes.Enelrestodeloscasos,estudiosdiscrepantes, la investigacin de la presencia y causas de la heterogeneidad de los resultados puede pasara convertirse en el principal objetivo del metaanlisis y desplazar al otro objetivo de obtener un valor globalmedio.Cuando las discrepancias entre los estudios son moderadas no ser adecuado utilizar un modelo de efectosfijosyserprecisoacudiralmodelodeefectosaleatoriosoinclusoaunmodeladomscomplejo,yencualquier caso los resultados tendrn que ser interpretados con cautela.El primer paso de un anlisis de subgrupos, que tambin se conoce como anlisis de sensibilidad, consisteenrepetirlosclculosextrayendounodelosestudioscadavez.Podemosrepresentargrficamenteelresultadodelanlisisrepetidoexcluyendounestudio,frentealefectoglobalcalculadocontodoslosestudios y su intervalo de confianza. Esto permite visualizar como afecta cada estudio al resultado global.Figura 10.8.6. Presentacin de resultadosSi cualquier trabajo de investigacin debe presentarse de una forma clara y bien organizada mucho ms losresultados de un metaanlisis que pretenden ser el resultado numrico de una revisin sistemtica y por lotantodebentenerunapresentacinmuycuidada,quefacilitesulecturaeinterpretacin.UngrupodetrabajohadefinidounesquemayundiagramadeflujodenominadoQualityofreportingofmeta-analysis(QUORUM) para guiar en la elaboracin del metaanlisis.En cuanto a los datos numricos es habitual presentarlos en tablas con una fila para cada estudio, as comoun grfico en el que se visualiza el efecto obtenido en cada estudio, con su intervalo de confianza del 95 %,as como el valor global obtenido al combinar los estudios y su correspondiente intervalo de confianza.Enelcasodemedidasdetipococientecomosonlaoddsratioyelriesgorelativoserepresentarnenescala logartmica.El problema de este tipo de grfico, que en ingls se conoce como Forest plot, radica en que los estudiosconpeorprecisin,losquetienenmenorpesoenelclculodelefectoglobalsonlosquepresentanunmayorimpactovisual,yaquesuintervalodeconfianzaeselmsamplio.Pararemediarestodealgunaforma, se acude a representar el valor de su efecto medio con un smbolo cuya rea sea proporcional a laprecisin,detalmaneraquelossmbolosmsgrandesyportantomsllamativos,correspondenalosestudios ms precisos y con mayor peso en la estimacin del efecto global.24Figura 11.intervalo de confianza de la odds ratio 95 %estudio odds ratio lmite inferior lmitesuperior varianza1 0,96 0,25 3,73 0,4782 0,96 0,21 4,29 0,5853 0,70 0,26 1,92 0,2654 0,40 0,10 1,60 0,5065 1,00 0,06 16,65 2,0596 0,70 0,21 2,28 0,3657 0,82 0,25 2,69 0,3698 0,69 0,17 2,85 0,524Global 0,73 0,45 1,16Tabla 5.Para finalizar despus de reconocer que una buena revisin sistemtica es una excelente herramienta paravalorarlosconocimientosyconclusionessobreunasunto,esunavaliossimaherramientaparaayudaratomar decisiones y para definir nuevas lneasdetrabajo,yqueademsest sirviendoparaquemejorelacalidadyhomogeneidadenlapresentacindelosdatosenlosestudiosbsicos,peronoestdemsrecordarelproverbiopopulardequemilconejosblancosnohacenuncaballoblanco,nisiquieraenunmetaanlisis!8.7. Mtodo de Mantel-Haenszel-Peto para obtener un estimador combinado del efecto deun grupo de ensayos clnicos incluidos en un metaanlisisTest de homogeneidad/heterogeneidad de Woolf1 2:k ajustadoHiptesis nula odds ratio odds ratio odds ratio odds ratio = = = = donde: k es el nmero de estratos.tratamiento experimentalpresente ausentepresenteiaib1imefectoausenteicid2imtotales1in2iniN25Para cada estratoise calcula la odds ratioi , que es la odds ratioespecfica por estrato.Para el estratoi :( )ln lni iii ii iii ia dodds ratiob ca dodds ratiob c=| | = | |\ .La varianza especfica por estrato 2ises:21 1 1 1ii i i isa b c d= + + +y( )( )21211lnln1kii iPOND ki iodds ratiosodds ratios=== El( ) lnPONDodds ratio esellogaritmoneperianodelpromedioponderadodelaoddsratio,igualqueellogaritmo neperiano de la odds ratio, ajustado de Mantel-Haenszel.Finalmente, el test de Homogeneidad de Woolf se distribuye como una 2con1 k grados de libertad (sielvalordelestadsticoespequeo,nosepuederechazarlahiptesisnulaysehadeaceptarquelosestratos son homogneos):( ) ( ) ( )2221ln lnki PONDWoolfiiodds ratio odds ratios== Si se acepta la hiptesis nula de homogeneidad,tiene sentido calcular una medida de magnitud,resumendel efecto del tratamiento utilizado, a lo largo de los diferentes estratos, que sera la odds ratio ajustado deMantel-Haenszel.8.8. Odds ratio ajustada de Mantel-HaenszelEselmtodomsutilizadoparavalorarlaasociacinglobalenunanlisisestratificado.Elclculodelaodds ratio de Mantel-Haenszel como medida de magnitud de asociacin a lo largo de los diferentes estratosse basa en la siguiente frmula:1 1 2 211 21 1 2 21 21ki i k ki i kM Hkk ki iki ia d a d a d a dN N N Nodds ratiob c b c b cb cN N NN==| | + + +| |\ .= = | | + + + | |\ .La divisin por iNsirve para ponderar por los tamaos de los diferentes estratos (tamaos de los distintosestudios). Mediante la frmula de Woolf se pueden obtener resultados similares.El estadstico de Mantel-Haenszel es una generalizacin directa del anlisis sencillo de la 2 . Esta pruebapuedeaplicarsetantoadatosindependientescomoapareados.Sebasaenunadistribucinhipergeomtrica para estudios de seguimiento acumulados, de casos y controles (densidad y acumulados) ydecortetransversal.Paraestudiosdecohortescondensidaddeincidenciaseutilizaunadistribucinbinomial. La hiptesis nula es, como habitualmente, que la odds ratio sea 1.26Eldiseogeneral(paravariablesdicotmicas,exposicinyenfermedad)esunapruebaparagrandesmuestras que utiliza el estadstico 2con un grado de libertad cuya estructura bsica es:( )( )22varaM Haa EE=donde a es el nmero de casos expuestos;aE es el nmero de casos esperados bajo el supuesto de la hiptesis nula de no asociacin; y( )varaE es la varianza del total de casos expuesto tambin bajo la hiptesis nula.La forma especfica de estos dos ltimos valores depende del diseo del estudio.En tabla anterior, la casilla principal es la superior izquierda, a, ya que los marginales vienen dados por losdatosdelestudioyconociendounacasilla,sederivanlastresrestantes.Asumiendoquelosvaloresencada estrato son independientes, los valores esperados para todos los estratos y sus varianzas se calculancon las siguientes frmulas:( )( )1 11 11 2 1 221var1k ki ia ii iiki i i iaii in mE aNn n m mEN N= === = = en consecuencia, la 2M H ponderada por los estratos es la siguiente:( ) ( )2 21 11 1 121 2 1 2 1 2 1 22 21 11 1k k ki i i i i iii i i i iM Hk ki i i i i i i ii ii i i in m ad bcaN Nn n m m n n m mN N N N= = == =| | | | || ||\ . \ .= = quepuedesercomparadoconlosvaloresdeunatabla 2 conungradodelibertad.Debetenerseencuentaqueaunquelosestratostenganpocoscasosenlasceldas,loqueinteresasonlostotalesmarginales para considerar la utilizacin de esta prueba estadstica.La precisin del estimador odds ratioMH puede calcularse por varios mtodos. El mtodo de Miettinen (40)es sucio y rpido. Calcula un estimador aproximado del error estndar mediante el test based, basado enla prueba2 :121M HzM Hintervalo de confianza odds ratio | | | |\ .=donde:2M H M H =LosmtodosexactosdeFlanders(41)ydeRobins(42)sonmssegurosycomplejos.ElmtododeFlanders calcula el error estndar del ( )lnM Hodds ratio:( ) ( ) ( )21111lnpi i i iM H i iki i ii M Hi ib c a des odds ratio b cb cN odds ratioN==| | || | | | + |= + || || | \ . \ . | |\ .cuyo intervalo de confianza al 95 % es:( ) ( ) ( )ln 1, 96 lnM H M Hodds ratio es odds ratio 279. Clculo del tamao del efecto9.1. Definicin1.Tamao del efecto es un concepto crucial en el metaanlisis moderno2.Tamaodelefectosepuededefinircomocualquiermedidaestadsticaqueevidenciaelgradoconelqueuneventodadoestapresenteenunamuestra(43).Eltipodemedidasellamaefecto,ysumagnitud es el tamao del efecto.3.Diferentes medidas de tamaos de efecto se calculan a partir de diferentes tipos de datos originales9.2. Fuente de datos1.Diferentes medidas de tamaos de efecto se calculan a partir de diferentes tipos de datos originales2.En general, los datos originales caen en una de las tres siguientes categoras:Medias, tamaos de muestras y desviaciones estndares de los grupos control y experimental;Tablasdecontingencia2x2querepresentanlascuatroposiblessolucionescategricasexperimentales;Coeficientes de correlacin.9.3. Tamaos de efecto basados medias y desviaciones tpicasTamao de efecto de Glass (44)1.Sean Cx y Ex lamediadeunefectodedistribucincontinuaenelgrupocontrolyelgrupoexperimental;2.Sean Csy Eslas desviaciones tpicas de cada grupo y Eny Cnlos respectivos tamaos de muestra;3.El tamao del efecto y su varianza se calculan como:( )( )2var2 1E CCC EC E Cx xsn nn n n =+ = +Inconveniente: Slo la varianza del grupo control se usa para estandarizar la diferencia entre medias.9.4. d de Hegde (45)1.Sean Cx y Ex lamediadeunefectodedistribucincontinuaenelgrupocontrolyelgrupoexperimental;2.Sean Csy Esas desviaciones tpicas de cada grupo y Eny Cnlos tamaos de muestra;3.El tamao del efecto y su varianza se calculan como:( )( )2var2 2E CC EC E C Ex xd Jsn ngdn n n n=+= ++ donde:( ) ( )2 21 12C C E EC En s n sSn n + =+ 28( )314 2 1C EJn n= + 9.5. d de Cohen (46)1.Sean Cx y Ex lamediadeunefectodedistribucincontinuaenelgrupocontrolyelgrupoexperimental.2.Sean Csy Esas desviaciones tpicas de cada grupo y Eny Cnlos tamaos de muestra;3.El tamao del efecto y su varianza se calculan como:( )( )2var2 2 2E CC E C EC E C E C Ex xdn n n nddn n n n n n=+ += ++ + donde:( ) ( )2 21 1C C E EC En s n sn n + =+Ventaja: no se afecta por varianzas muestrales distintas.Inconveniente: sesgada por tamaos muestrales pequeos.9.6. Response ratio, R (47)1.Sean Cx y Ex lamediadeunefectodedistribucincontinuaenelgrupocontrolyelgrupoexperimental.2.Sean Csy Esas desviaciones tpicas de cada grupo y Eny Cnlos tamaos de muestra;3.El tamao del efecto y su varianza se calculan como:( )( ) ( )2 22 2ln lnvar lnECE CE E C CxRxs sRn x n x| |= | |\ .= +9.7. Tablas de contingencia 2 x 21.La variable respuesta es dicotmica y tiene distribucin binomial, por lo que puede ser representada enla siguiente tabla:experimental control totalrespuestaab a b +no respuestacd c d +totalEn a c = +Cn b d = + N a b c d = + + +2.Se calcula la tasa de respuesta de ambos grupos, EPy CP , como EAn y Cbn, respectivamente:29EECCaPnbPn==9.8. Risk difference, RD (48)1.El tamao del efecto y su varianza se calculan como:( )( ) ( )1 1varE CE E C CE CRD P PP P P PRDn n= = +2.No diferencia entre grupos genera1 RR= , y vara entre 0 e infinito( ) ln( ) 0 RR= .9.9. Odds ratio OR (49)1.Oddsdeuneventoeslaprobabilidaddequeocurraeleventodivididoporlaprobabilidaddequenoocurra.2.El tamao del efecto y su varianza se calculan como:( )( )( )( )( )1 11 11 1 1 1varE E E CC C C EP P P Pa dodds ratiob c P P P PRDa b c d = = = = + + +9.10. Correlaciones1.A veces los datos originales estn en diferentes fuentes ( F ,t , 2 , ...);2.Es til transformar todo estos estadsticos en correlaciones de Pearson y calcular el tamao del efecto apartir de ellas;3.Estastransformacionessepuedenhacerconunameta-calculadora.Lastransformacionesmsfrecuentes son:2122zrNrNtrt glFrF gl===+=+z : datos en forma de probabilidades.9.11. Transformacin z de Fisher (2)1.Con las correlaciones, podemos calcular el tamao del efecto mediante la frmula:30( )1 1ln2 11var3rzrzn| | += |\ .=donde n es el tamao muestral.2.zoscila entre y+, con0 z =indicando ausencia de efecto.Ventaja: puedeincluirestudiostomadosdeformadiferente,porloquepuedeaumentarlacantidad de estudios metaanalizados.Inconvenientes: est sesgado ligeramente cuando el tamao muestral es bajo;hay que tener cuidado con no incluir estudios demasiado heterogneos9.12. Recomendaciones para presentacin de datos1.Presentar todos los valores de probabilidad exactos;2.Cuandoseaposible,presentarmedias,desviacionesestndaresytamaomuestraldecadagrupoexperimental usado en el diseo y del grupo control.3.Ejemplo de requisitos impuestos por el J. Evol. Biol:Pleasemakesureanyin-linestatisticsconformtotheInstructionsforauthors:"In-linestatistical results should be presented as test-statistics: degrees of freedom as subscript(s)totest-statistics(e.g. 1,12F =or 8t =),followedbyp -value.,e.g.( )1,124.9, 0.05 F p = < .Statisticalresultsintablesshouldbecomprehensive,allowingfuturemeta-analyses.Dependingonthedetailsoftheanalyses,resultsreported may include parameter estimates, test-statistics, degrees of freedom, significancelevels and err/residual model information (e.g. error MS's and df's in ANOVA or regressionmodels).Sinceexactp -valuescanbeusefulformeta-analyses,werecommendthatthesearequotedevenwhennon-significant,e.g. 230.25, 0.34 t p = = ,or2,321.12, 0.55 F p = = .However,nonsignificanttests(i.e.0.05 p > )shouldalwaysbeinterpreted as such.(see Instructions for Authors, JEB inside back cover, orhttp://www.blackwellpublishing.com/journals/jeb/submiss.htm)10. Combinacin de resultados10.1. Tamao del efecto acumulado1.Tamaodelefectoacumuladoesunestimadorquesintetizaelefectoglobaldelostratamientosqueestamos metaanalizando.2.Se calcula segn la siguiente frmula:( )1111varni iiniiniiwEEwEw=====31dondeiw es la inversa de la varianza del estudio 21is| | | |\ ..Ventaja: esunamediaponderada.Deestaforma,setieneencuentaladiferenciaentamaomuestral y potencia de cada estudio individual.10.2. Significacin del efecto acumulado1.Se pueda calcular el intervalo de confianza del efecto acumulado usando la frmula:21 E nE t sdonde t es el valor crtico a partir de un distribucintde Student para el nivel .2.Unavezestablecidoelintervalodeconfianza,sepuedeevaluarestadsticamenteelefectoglobaldelconjunto de estudios. Se admite un efecto acumulado significativo cuando elintervalo de confianza noincluye el valor cero.10.3. Heterogeneidad total (50)1.La heterogeneidad total TQindica si los tamaos de efecto son homogneos:( )221 21 11ni in niT i i i ni iiiw EQ w E E Ew== === = 2.Para ver si TQes significativa, se contrasta frente a una 2con1 ngrados de libertad. [La hiptesisnula es que todos los tamaos de efecto son iguales. Una TQsignificativa indica que la varianza entretamaos de efecto es mayor que la esperada por azar].3. TQes un suma de cuadrados ponderada, por lo que es comparable a la suma de cuadrados total de unANOVA.10.4. Fuentes de heterogeneidad1.Cuando TQes significativo, se puede pensar que es debido a que existe una estructura subyacente enlos datos.2.Laestructurapuedeaparecerporqueexistanvariablesqueafectenalosresultados.Estasvariablespueden ser categricas o continuas.3.Sepuedeincorporarestasvariablesdentrodenuestrosmodelosmetaanalticoscomopredictores.Dependiendo de la naturaleza de estos predictores, tendremos un tipo u otro de modelo metaanaltico.10.5. Predictores categricos1.Los predictores son categricos cuando los estudios se pueden segregar en ms de un grupo.2.En este caso, se calcula el tamao de efecto acumulado para cada grupo, iEy suvarianzasegnlafrmula:11ki j i jij ki jiw EEw=== 32( )11varj ki jiEw==dondejk es el nmero de estudios en el grupo j;i jw son las ponderaciones; yi jE son los tamaos de efecto del estudioien el grupoj .3.El intervalo de confianza se calcula como:21jj E k jE t s3.Se admite que jEes significativo cuando el intervalo de confianza no incluye el valor cero.10.6. Heterogeneidad dentro y entre grupo (50)1.Se puede ver si dentro de cada grupo existe heterogeneidad significativa a su vez. La heterogeneidaddentro de grupo wiQse calcula como:( )21nwi i j i j jiQ w E E== 2.Se contrasta frente a una 2con1 kj grados de libertad.3.Sepuedeademscomprobarsilalosgruposdifierenentreellosentamaodeefectos.Paraello,sedescompone la heterogeneidad total TQen heterogeneidad o variacin en tamaos del efecto debida almodelo MQy heterogeneidad debida al error EQ :T M EQ Q Q = +4.Para datos categricos MQdescribe la diferencia entre grupos en los tamaos de efectos acumuladosy se calcula como:( )21 1m kM i j ji jQ w E E= == donde: m es el nmero de grupos;jk es el numero de estudios en el grupoj ;i jw es el peso del estudioi i en el grupoj ;jE es el tamao de efecto acumulado para el grupoj ;E es el tamao de efecto acumulado global.5.La heterogeneidad del error residual se calcula como( )21 1 1p m kE mi i j i j ji i jQ Q w E E= = == = donde:i jE es el nmero de grupos;6.Tanto MQ como EQ puedensercontrastadasfrenteauna 2 con1 m gradosdelibertad.paraMQyn m grados de libertad para EQ .7.Un MQsignificativo significa que hay diferencia en el tamao del efecto para los grupos, mientras queun EQsignificativo implica que an hay heterogeneidad no explicada por el modelo.3310.7. Predictores continuos (51)1.Aveceseltamaodelosefectosdeestudiosindividualespuedeexplicarseporunavariableindependiente. En este caso se utiliza un modelo metaanaltico continuo.2.Se requieren tres variables de cada estudio: el tamao del efecto iE , la ponderacin iwy el valor de lavariable independiente iX .3.La relacin entre iEy iXse determina mediante una regresin ponderada:0 1 i iE b bX = + +donde11 101j ji i i ii ijiiwE b wEbw= === es la interceptacin de la ordenada; y1 1111 21211j ji i i iji ii i i jiiiji ijii i jiiiwX wEwX EwbwXwXw= =======| | |\ . es la pendiente4.Sinembargo,suserroresestndaresnopuedencalcularsemedianteelprocedimientodemnimoscuadrados, sino como:0121 11221 1111bj ji i ii iji iibj ji i i ii ijiisw wXwXswX wXw= === ===| | |\ .=| | |\ . 5.Dividiendo la pendiente y la ordenada en el origen por sus errores estndares, se halla la puntuacinz .Estevalorsecomparaaldeunadistribucinnormalparaversisonsignificativas[silavariableindependiente explica significativamente la variacin en tamaos de efectos].6. MQy EQse calculan como:1212 MbE T MbQsQ Q Q== 347. MQ secompruebaconuna 2 conungradodelibertadysuniveldesignificacinseridnticoalnivel de significacin de 1b .8.Un MQ significativosignificaque iX explicaunaporcin significativadelavariacinentamaosdelefecto.9. EQse contrasta frente a una 2con2 ngrados de libertad, y si sale significativo implica que hayan heterogeneidad no explicada por el modelo.10.8. Efectos fijos y aleatorios (52)1.Todos los modelos vistos hasta ahora son modelos de efectos fijos, es decir, modelos que asumen quehay un tamao de efecto real compartido por todos los estudios o por cada grupo de estudios;2.Losmodelosdeefectosfijoscalculanlosestadsticosbasadosenelpresupuestodequelanicavariacin en tamao del efecto al error del muestreo;3.Sinembargo,existeunsegundotipodemodelosdenominadosmodelosdeefectosaleatoriosqueasumenqueexisteademsuncomponentedevariacinaleatorioenlostamaosdeefectosentreestudios;4.En los modelos con efectos aleatorios, este componente aleatorio de variacin se calcula y se introduceen los estadsticos;5.Un modelo de efectos aleatorios se construye en tres fasesSe asume un modelo de efectos fijos para determinar el valor de los estadsticos;Secalculaunavarianzaentreestudios pooled .Esteestadsticoseusapararecalcularlaponderacin de cada estudio en modelos aleatorios ( ) i randw .Finalmentelasnuevasponderacionesseincluyenenunmodelodeefectosaleatoriosenlasmismas ecuaciones descritas antes para calcular los estadsticos metaanalticos.6.En todos los casos, el peso en un modelo de efectos aleatorios se calcula como:( ) 21i randi pooledwv =+7.La varianza entre estudios se calcula usando la siguiente frmula cuando no hay estructura:( )221111Tpooled jijii jiiiQ nwww=== = 8.Elnumeradoreslavarianzanoexplicadasentamaosdeefectomenoselnmerodegradosdelibertad. El denominador es una funcin sumatoria de las ponderaciones.9.Cuandohayestructurasubyacenteenlosdatos,ylospredictoressoncategricos,lavarianzasecalcula como:( )2211 11Epooledji jj mii jj ii jiQ n mwww== == =| | | | | |\ .10.El numerador es de nuevo la varianza no explicada en tamaos de efecto menos el nmero de gradosde libertad. El denominador es una funcin sumatoria de las ponderaciones.11.Estemodelosedenominaavecesmodelodeefectosmixtosporqueincluyevariacinaleatoriaentreestudios dentro de un grupo y diferencias fija entre grupos.3512.Cuando hay estructura subyacente en los datos, y los predictores son continuos, la varianza se calculacomo:( )22 21 1 1212 21 1 122Epooled j j ji i i i i i iji i iij j jii i i i ii i iQ nwX X wX X www w X w X= = === = = = +| ||\ . iii13.El numerador es de nuevo la varianza no explicadas en tamaos de efecto menos el nmero de gradosde libertad. El denominador es una funcin sumatoria de las ponderaciones.10.9. Modelo lineal generalLacomplejidaddelosmodelosmetaanalticospuedeincrementarseintroduciendomsvariablestantodenaturalezacontinuacomocategrica.Estosmodelospuedenserresueltosmediantemodeloslinealesgenerales ponderados. El modelo lineal general utiliza lgebra matricial para determinar la relacin entre unconjunto de variables dependientes e independientes.SeaE el vector de dimensiones 1 n de variables dependientes o tamaos de efecto:12nEEE = E

y seaX la matriz de dimensionesp n de variables dependientes11 21 112 22 21 2111ppn n pnX X XX X XX X X = X

donde la primera columna es la nica columna incluida para un metaanlisis no estructurado, y las demscolumnas son aadidas cuando existe estructura.Segn el modelo lineal general, la relacin entre variables dependientes e independientes se determina deacuerdo con la ecuacin:= + E X donde es un vector de coeficientes (0 ap ); y es el error del modelo.Enelmetaanlisis,lostamaodeefectovaranenprecisinalrededordeltamaodeefectoacumuladoverdadero, por lo que se necesita una estimacin ponderada de :( ) 1 = X WX X WEdonde W es una matriz diagonal con los pesos de los estudios individual