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Mesa 1. LA SEGURIDAD DEL MEDICAMENTO ¿Qué sabemos de la seguridad de los medicamentos cuando salen al mercado?. Jaime Torelló Iserte S. Farmacología Clínica HHUU Virgen Rocío Centro Andaluz de Farmacovigilancia. Experiencia postcomercialización Descubre reacciones adversas raras pero - PowerPoint PPT PresentationTRANSCRIPT
Mesa 1. LA SEGURIDAD DEL MEDICAMENTO
¿Qué sabemos de la seguridad de los medicamentos cuando salen al mercado?
Jaime Torelló IserteS. Farmacología Clínica
HHUU Virgen RocíoCentro Andaluz de Farmacovigilancia
Estudios preclínicosIntentar predecir los efectos adversos desdelos estudios en animales al hombre
Ensayos clínicos (fases I,II,III)Descubren los efectos adversos en el hombre en condiciones controladas
Experiencia postcomercializaciónDescubre reacciones adversas raras perograves en grandes poblaciones
??????
Requerimientos para el estudio clínico de nuevos fármacosEl desarrollo preclínico. E. toxicidad in vitro y en animales
Toxicidad a dosis única y a dosis repetidas, como mínimo dos especies de mamíferos con dosis repetidas (roedores y no roedores): dosis baja (eficaz), mediana y alta (claramente tóxica)
Carcinogenicidad (a largo plazo) Genotoxicidad in vitro e in vivo Toxicidad reproductora (tres tipos de estudios) Estudios especiales (en función del tipo de
fármaco y la vía de administración)
Características y tipos de estudios de toxicidad
ICB 2001; 37:4-8; RD 1345/2007 regula el procedimiento de autorización y registro
Limitaciones del valor predictivo de los estudios en animales
Falsos positivos fármacos potencialmente útiles en humanos pueden dejar de comercializarse - el ejemplo de la penicilina
Falsos negativos fármacos aparentemente seguros se comercializan y luego se descubren los riesgos en humanos - la talidomida
6 voluntarios sanos que participaron enel EC fase 1 con TGN1412 (anticuerpomonoclonal superagonista CD28) sufrieronlas consecuencias de un fallo multisistémicomediado por citoquinas entre 12 y 16 horasdespués de la infusión.
En los estudios preclínicos solo se habíaobservado una linfocitosis transitoria.
NEJM 2006;355:1018-28
Precomercialización
Postcomercialización
RD 1345/2007 regula el procedimiento de autorización y registro
Ensayo clínico y nivel de evidencia
Es el diseño que aporta un mayor nivel de evidencia para establecer una relación causal entre la exposición a un fármaco y un acontecimiento adverso
Principales características metodológicas de los EC en cuanto a la valoración del riesgo
Fortalezas
Aleatorización Enmascaramiento Grupo control
(placebo)
Debilidades
Tamaño muestralRepresentatividadAusencia de un grupo
control activo
Ensayo clínico y grado de información
La calidad de la información puede ser excelente pero sólo proporciona una valoración parcial del riesgo.
Tipos de limitaciones de los ensayos clínicos en cuanto a la seguridad de los medicamentos
Limitaciones metodológicas inherentes al diseño: Tipo y características de la RAM identificadas Tamaño de la muestra Escasa representatividad
Limitaciones ‘potencialmente’ modificables: Actual proceso de regulación de medicamentos Relativos a la publicación de los ensayos clínicos
Lancet 2000;356:1255-59
1. Limitaciones en cuanto al tipo y características de las RAM
Mejor incidencia:- RAM tipo A- frecuentes - leves/moderadas (calidad de vida)
No detecta:- RAM B, C, D, E, F- baja incidencia- graves/mortales (salud pública)
2. Limitaciones en cuanto al tamaño de la muestra
Insuficiente poder estadístico para detectar RAM con incidencia < 1:1000 o 1:10.000
Pacientes expuestos a fármacos retiradosPacientes expuestos a fármacos retirados(EC vs uso real post-comercialización)(EC vs uso real post-comercialización)
FÁRMACO Nº EXPUESTOS EN EEUU
DURANTE ECA
EXPOSICIÓN PREVIA A LA SUSPENSIÓN
TERFENADINA FENFLURAMINA DEXFENFLURAMINA MIBEFRADIL BROMFENAC
5.000 340
1.200 3.400 2.400
7.500.000 6.900.000 2.300.000 600.000
2.500.000
Friedman et al. JAMA 1999;281 (18):1728-34.
3. Limitaciones por la escasa representatividad
E. CLÍNICO CONTROLADOE. CLÍNICO CONTROLADO
(eficacia)(eficacia) 100-1000 pacientes100-1000 pacientes Problema bien definidoProblema bien definido Días-semanas Días-semanas C. Exclusión (niños, C. Exclusión (niños,
ancianos, gestantes...)ancianos, gestantes...) Se excluyen otros ttos.Se excluyen otros ttos. Dosis grl. fijas Dosis grl. fijas Uso grl. continuoUso grl. continuo Seguimiento riguroso, Seguimiento riguroso,
mayor informaciónmayor información
P. CLÍNICA HABITUALP. CLÍNICA HABITUAL
(efectividad)(efectividad) 10104 4 -10-1077 pacientes pacientes Mal definido; enf.asociadasMal definido; enf.asociadas Días-añosDías-años Potencialmente toda la Potencialmente toda la
población; heterogeneidadpoblación; heterogeneidad PoliterapiaPoliterapia Dosis grl. variablesDosis grl. variables Uso a menudo intermitenteUso a menudo intermitente Seguimiento e información Seguimiento e información
menoresmenores
Laporte JR, Tognoni G. Principios de epidemiología del medicamento, 1993.
Alerta de Farmacovigilancia nº 20 (1999)
El 37% de las notificacionesse referían a alguna de estas patologías y/o a medicación asociada
Alerta de Farmacovigilancia nº 20 (1999)
NEJM 2006;354;2: 194-201
4. Limitaciones del actual proceso de regulación de medicamentos (1)
Limitation Drug and Example of Resulting Problem
NEJM 2006;354;2: 194-201
4. Limitaciones del actual proceso de regulación de medicamentos (2)
Limitation Drug and Example of Resulting Problem
NEJM 2006;354;2: 194-201
4. Limitaciones del actual proceso de regulación de medicamentos (3)
Limitation Drug and Example of Resulting Problem
‘Abuso’ de EC frente a placebo y de EC de no inferioridad(S. Garattini)
5. Limitaciones en la publicación de los ensayos clínicos
El sesgo de publicación Escasa calidad de la información sobre RAM en
los ECA publicados1: Revisión 192 ECA (VIH, IAM, HTA, TEHP, artritis, sinusitis, SDGIT); (n>=100; n1= 50) se observó:
Sólo en el 46% de los ECA incluían información sobre la frecuencia de los distintos tipos de RAM que motivaron la suspensión del tratamiento.
Definición adecuada de gravedad: RAM clínicas (39%); RAM analítica laboratorio (29%).
1. JAMA 2001; 285:437-443.
Aspectos nuevos de mejora: información complementaria
• Farmacogenética
• Plan Gestión de Riesgo
• Seguimiento evaluación del uso ‘off label’
• Errores de medicación con daño (RD 1344/2007)
• Desarrollo de EPA-S (bases datos sanitarias)
• Promoción investigación no comercial
Timing of new black box warnings and withdrawals for prescription medications
Analiza los 548 NM aprobados entre 1975-99 en EEUU y el tiempo para la detección de nuevas RAM y/o su retirada.
16 (2,9%) fueron retirados y 45 (8,2%) modificada la FT 50 % retiradas (2 primeros años) 50 % modificaciones FT (7 primeros años) Probabilidad de que un medicamento se retire o que se
incluyan advertencias de seguridad es de un 20% en 25 años.
El tiempo que transcurre entre la comercialización y la inclusión del “warning” se acorta en la última década gracias al desarrollo de los métodos de FV
(Lasser y cols, JAMA 2002,287:2215-20)
Arnaiz JA et al. Eur J Clin Pharmacol 2001; 57:89-91
- 82% notificación de casos- 59% RAM no eran tipo A- 36% RAM hepáticas- 69% origen de notificación hospitalario
Fármacos retirados en España debido a RAM y tipo de evidencia (1990-1999)
Alerta de FV, 2006
A propósito del ‘efecto clase’ en materia de seguridad
Ebrotidina y hepatotoxicidad graveEbrotidina y hepatotoxicidad grave
Editorial sobre ebrotidina:“De lo que ya estamos seguros es
de su elevado perfil de seguridad,
aspecto ampliamente comprobado
tanto en animales de experimentación,
como en voluntarios sanos y en los
pacientes incluidos en los estudios
clínicos hasta ahora llevados a cabo” (Med Clin 1997;108:301-3)
ANTIH2 HEPÁTICAS (n TA)
TOTAL TA (n)
HEPATICAS (% TA)
CIMETIDINA 5 99 5,1
RANITIDINA 23 450 5,1
FAMOTIDINA 4 80 5,0
NIZATIDINA - 7 -
ROXATIDINA - 1 -
EBROTIDINA 15 18 83,3
RA Hepáticas asociadas a antiH2 notificadasal SEFV (4-5-98)
DATO MEDIA D.S. MEDIANA MÍNIMO MÁXIMO
Bil. Total (n=22)
15,5 8,5 14,8 2,6 32,0 Bil. Dir. (n=14)
15,5 8,2 15,3 4,4 27,6
GOT/AST (n=22)
1275,0 544,5 1226,0 271 2894
GPT/ALT (n=22)
1629,5 798,1 1586,5 157 2843
GGT (n=12)
265,9 178,0 251,0 65 501
F.A. (n=18)
322,0 149,6 303,5 119 531
Bioquímica hepática
TIPO LESIÓN HEPATICA* (n=22)
GRAVEDAD GENERAL (n=27)
GRAVEDAD HEPATICA (n=22)
EVOLUCION CLINICA (n=27)
Hepatocelular 13 (59%) Colestatico: 4 (18%) Mixto: 5 (23%)
Ingreso: 21 (78%) Extrahospital: 3 (11%) Desconocido: 3 (11%)
Ictericia: 17 (63%) TP <50%: 1 (4%) Encefalopatia 3 (11%) No consta: 6 (22%)
Favorable: 20 (74%) Complic: Cirrosis 2; 7% T.H. 2; 7% Exitus 1; 4% Desconocida: 2 (7%)
Tipo de lesión hepática y gravedad
Estimación tasa de incidencia ‘notificada’ al SEFV. Comparación con
Cimetidina, Ranitidina y DroxicamEBROTIDINA (SEFV)
CIMETIDINA FDA* GPRD&
RANITIDINA FDA* GPRD&
DROXICAM (SEFV)
Tasa/106 p. Total: 140
Tasa/106 p. 3 46
Tasa/106 p. 13 13
Tasa/106 p. Total: 21
OR: 3,0 (2,2-4,3)
OR: 10,8(6,1-19,0)
OR: 6,7(4,2-10,6)
* Stricker, Drug induced hepatic injury, 1992& LA Rodriguez, Pharmacotherapy, 1997; 17 (4) : 721-728)
Estimación incidencia ‘notificada’ en el Área hospitalaria origen del cluster
Área de influencia: 711.136 habitantes.
Nº casos notificados procedentes del Área: Total :5 ; Graves: 3-4
Consumo (1997, SAS) 2.056 envases. Nº usuarios:305-415(1) Nº usuarios: 598(2)
Tasa/104 prescripc. Total: 24 Graves: 15-24
Tasa/1.000 usuarios(1) Total: 14-20 Graves: 10-16
Tasa/1.000 usuarios(2) Total: 8 ; Graves: 5-7
(1) Estimada asumiendo una proporción de prescripc./usuario similar a la del GPRD (2) A partir de 46.060 u.d. y de la media de exposición de la muestra (77 días).
Cronología de los acontecimientos: de la identificación del problema a la toma de decisiones
• Diagnóstico clínico de hepatitis (enero-febrero 98). Notificación del cluster (18 marzo - 2 abril 98).
• Comunicación cluster al CCSEFV (3 abril 98).
• Presentación del CAFV (análisis 14 casos, en la reunión del Comité Técnico SEFV, 7 mayo 98).
• Propuesta modificación ficha técnica (junio 98).
• Reunión Comité Permanente CNFV (22 julio 98). Retirada (laboratorio y DGFyPS, 27 julio 98).
¡Se ganaron 15 meses en salud pública!
¡Se ganaron 21 meses en salud pública!
Cerivastatina y rabdomiolisisCerivastatina y rabdomiolisis
Sobre estatinas:“Combinar estatinas y fibratos es eficaz en dislipemias
que no responden a un fármaco”. Los estudios han
demostrado que la asociación no causa efectos
adversos importantes (Diario médico, 29-1-1999)
Nº total notif.
Rabdomiolisis
% Rabdomiolis
Atorvastatina 284 3 1.3 Cerivastatina 159 33 20.7 Fluvastatina 77 0 0 Lovastatina 413 4 0.96 Pravastatina 228 2 0.87 Simvastatina 274 5 2
Prevalencia de “notificación” de rabdomiolisis por estatinas (FEDRA, mayo 2001)
OR prevalencia 23.75 ; IC95% (12.3-45.29)OR prevalencia 23.75 ; IC95% (12.3-45.29)
Estimación de la prevalencia de notificación
CCeerriivvaassttaattiinnaa OOttrraass eessttaattiinnaass
TTOOTTAALL
RRaabbddoommiioollííssiiss 3333 1144 4477
NNoo rraabbddoommiioollííssiiss
112266 11226622 11338888
115599 11227766 11443355
Notas informativas AEM30-5-2001 y 2-7-2001
Evolución temporal número de notas informativas de la AEMyPS sobre seguridad
0
5
10
15
20
25
2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008-
Notas informativas de la Agencia Española de Medicamentos y PS
Notas informativas de la Agencia Española de Medicamentos y PS
Otras veces ‘solo’ detectamos la punta del iceberg…..
Efectos cardiovasculares: Hipertensión arterial
Principio activo Nº HTA/EHTA Nº TOTAL TA % HTA/EHTA Rofecoxib 44 434 10,1 Meloxicam 8 290 2,8 Acemetacina 1 39 2,6 Celecoxib 4 163 2,5 Tenoxicam 5 233 2,1 Meclofenámico 1 47 2,1 Nimesulida 3 149 2,0 Indometacina 7 447 1,6 Aceclofenaco 6 450 1,3 Niflúmico 1 79 1,3 Piroxicam 9 978 0,9 Droxicam 2 220 0,9 Nabumetona 2 278 0,7 Diclofenaco 10 1444 0,7 Ibuprofeno 3 504 0,6 Ketorolaco 1 315 0,3
Tasa de notificación de HTA/EHTA por AINETasa de notificación de HTA/EHTA por AINE
AINE: media= 1,42; DE= 0,79; rango= 0,30-2,80)
Tasa de notificación de HTA/EHTA asociada a Tasa de notificación de HTA/EHTA asociada a rofecoxib vs resto de AINErofecoxib vs resto de AINE
HTA NO HTA TOTAL
ROFECOXIB 44 390 434
RESTO AINE 63 5405 5468
TOTAL 107 5636 5743
ROR: 9,7 (6,4-14,7)PRR: 8,8 (6,1-12,8)Chi2: 182,4
Método caso-no caso
Criterios señal:- PRR ≥ 2 o ROR (LIIC95) > 1- Chi2 ≥ 4- F-RAM ≥ 3
Metaanálisis de ensayos clínicos
Fármaco/s Riesgo RAM Publicación
THS Cáncer mama, IAM, enf. tromboembólica, ictus
Lancet 2002;360:942-44
Rofecoxib IAM Lancet 2004;364:2021-29
Epoetinas Aumento mortalidad Lancet 2007;369:381-88
ISRS Aumento de suicidios en niños y adolescentes.
En adultos (?) paroxetina
Lancet 2004;363:1341-5
BMJ Med 2005;3:14
Rosiglitazona IAM y enfermedad cardiovascular
Buttll Groc 2007;20:13-16
Butlletí Groc 2008; 21 (1):1-4
Estudios observacionales (EO)
Fármaco/s Riesgo RAM Publicación
THS Cáncer mama Metaanálisis de EO
Lancet 1997;350:1047-59
Otros AINE (no rofecoxib)
Riesgo cardiovascular Revisión sistemática EO
JAMA 2006;296:1633-44
ISRS Caída/fractura (ancianos)
Hiponatremia (ancianos)
E. cohortes Arch Intern Med 2007;167:188-94E. casos y controlesEur J Clin Pharmacol 2002; 58:143-8
AINE Clasificación grado de riesgo de HGI
E. casos y controles
Drug Safety 2004;27:411-20
Butlletí Groc 2008; 21 (1):1-4
Niveles de evidencia, de información y de toma de decisión
1) Revisiones sistemáticas-Metaanálisis ECA. Megaensayos.
2) Ensayo clínico aleatorizado (ECA).
3) Estudios observacionales formales. Bases de datos automatizadas.
- Estudios de cohortes
- Estudios de casos y controles
4) Métodos clínicos (series de casos)NERA(TA)
eficaciaRAMfrecuentes
Cuantificarel riesgo
Identificar el riesgo
La parte oculta del témpano (“iceberg”)
NIVEL EVIDENCIA*VALIDEZ INTERNA
PREMARKETING
ECAECA (+/-) (+/-)
POSTMARKETING
EXPERIENCIA DE USO
EFECTIVIDADREPRESENTATIVIDAD
METAANÁLISIS ECA* (?)E. OBSERVACIONALES (?)METAANÁLISIS DE EO (??) CMBD (GRAVES UE)CMBD (GRAVES UE) NERA (TA)NERA (TA)
Grado de información vs grado de incertidumbre
NOVEDADES
Información limitada proveniente de EECC
Mayor nivel de incertidumbre
FARMACOS DE MAYOR EXPERIENCIA (>5años?)
Información proveniente de EC, programa TA, estudios
epidemiológicos
Menor nivel de incertidumbre
Alerta de FV, 2003 nº 30:17-20
Alerta de FV, 2003 nº 30:17-20
(per
fil d
e s
egu
rid
ad
des
favo
rabl
e)
Distribución calificaciones asignadas por el GMEURM del SAS (1994-abril 2008)
0 20 40 60 80 100
n=201
Importante mejora terapéutica (0)
Modesta mejora terapéutica (2,5%)
Aporta en situaciones concretas (26,9%)
No supone avance terapéutico (41,8%)
No valorable: información insuficiente (28,8%)
¡¡ 71% !!
Fuente: CADIME
nuevos fármacos