18.02.2015

1

Mendel genetiği ve

prensipleriDr. Umut Fahrioglu, Phd MSc

Genetik tüm veyaganizmalarda variasyon ve kalıtsallıkla ilgilenir.

Genotip ile fenotip arasındaki ilişkiye bakar ve genetik materyalin bir nesilden diğerine geçişini anlamaya çalışır.

Tıbbi genetik insanlar arasındaki genetik farklılıkları ve bu farklılıkların tıp ve araştırma için olan önemini araştırır.

18.02.2015

2

Giriş

Mendel Avusturyalı bir rahipti.

Bu önemli çalışmasını manastırın bahçesindeki 115 x 23 ayaklık bir bölgede yaptı.

1856-1864 yılları arasında binlerce eşleşme gerçekleştirdi.

Yaptıklarıyla ilgili çok muazzam notlar tuttu.

Yaptığı çalışma1866’da yayınlandı.

34 yıl kimse kaale almadı.

Çalışmanın başlığı çok iyi değildi.

Kromozom kalıtshepsiığı çok iyi anlaşılmış değildi.

1900’de, Mendel’in çalışması bir birinden bağımsız çalışan 3 botanist tarafından

tekrar keşfedildi.

Hugo de Vries of Holland

Carl Cveyarens of Germany

Erich von Tschermak of Austria

Mendel bezelye bitkisini deney

veyaganizması olarak seçti.

Bezelye avantajlı bir seşimdi:

1. farklı tür ve çeşitleri vardı

2. Yapısı kolay eşleme yapılmasına uygundu

ebeveyn seçimi kolayca yapılabilirdi.

Remove anthers

from menekşe flower.

Anthers

Transfer pollen

from anthers of

beyaz flower to

the stigma of a

menekşe flower.

eşleşme-pollinated flowerproduces tohumlar.

Plant the tohumlar.

beyaz

menekşeParental

jenerasyon

First-

jenerasyon

offspring

18.02.2015

3

Mendel çalışmak için 7 tane

safkan özelliği seçti Bir veyaganizmanın

mveyafolojik özelliklerine «karakteristikleri»

Özellik (trait) bir karakteristiğin farklı özelliklerini tarif eder.

Göz rengi bir karakteristiktir, mavi göz de özellik

Nesillerdir ayni özelliği üreten türlere safkan denildi.

CHARACTER VARIANTS

Çiçek rengi

Menekşe Beyaz

Çiçek pozisyonu

Aksihepsi Terminal

Boy

Uzun Cüce

CHARACTER VARIANTS

Tohum rengiSarı Yeşil

Tohum şekli

Yuvarlak Buruşuk

Zarf şekli

düzgün Boğumlu

Zarf rengi

Yeşil Sarı

Experimental level

P plants

uzun cüce

F1 tohumlar

Self-

fertilization

hepsi

uzunSelf-

fertilization

F1 plants

F2 tohumlar

F2 plants

Conceptual level

TT + 2 Tt + tt

hepsi Tt

Tt

x

x

TT tt

Note: The P

eşleşme produces

tohumlar that are

part of the F1

jenerasyon.

uzun uzun uzuncüce

1. Fveya each of seven characters, Mendel

eşleşme-fertilized two different

true-breeding lines. Keep in mind

that each eşleşme involved two plants

that differed in regard to only one of

the seven characters studied. The

illustveyaann at the right shows one

eşleşme between a uzun and cüce plant.

This is chepsied a P (parental) eşleşme.

2. Collect many tohumlar. The following

spring, plant the tohumlar and hepsiow the

plants to grow. These are the plants of

the F1 jenerasyon.

3. hepsiow the F1 jenerasyon plants to

self-fertilize. This produces tohumlar that

are part of the F2 jenerasyon.

4. Collect the tohumlar and plant them the

following spring to obtain the F2

jenerasyon plants.

5. Analyze the characteristics found

in each jenerasyon.

18.02.2015

4

P eşleşme F1 jenerasyon F2 jenerasyon veyaan

uzun X

cüce sap

hepsi uzun 787 uzun,

277 cüce

2.84:1

yuvarlak X

buruşuk tohumlar

hepsi yuvarlak 5,474 yuvarlak,

1,850 buruşuk

2.96:1

sarı X yeşil

tohumlar

hepsi sarı 6,022 sarı, 2,001

yeşil

3.01:1

menekşe X

beyaz flowers

hepsi menekşe 705 menekşe,

224 beyaz

3.15:1

aksial X

terminal flowers

hepsi aksial 651 aksial,

207 terminal

3.14:1

düz X boğumlu

zarflar

hepsi düz 882 düz, 229

boğumlu

2.95:1

yeşil X sarı

zarflar

hepsi yeşil 428 yeşil, 152

sarı

2.82:1

Monuhibris eşleşmelerden veyaanlar

Veriyi analiz

Tüm yedi karakteristik de çalışıldı

1. F1 jenerasyon ebeveyn özelliklerinden sadece birini gösterdi

2. F2 jenerasyonu ebeveyn özelliklerini 3:1 veyaanında gösterdi

18.02.2015

5

1. Bir bezelye bitkisinde her karakteristik için iki faktör

bulunur. Biri anneden biri de babadan.

2. Bu iki faktör bir biri ile ayni de olabilir farklı da

olabilir.

3. Bu iki faktör bir birinden farklı ise ve ayni bitkide

bulunuyveyas:

Bir faktör dominant (baskın)’tır ve etkisi görülür

Diğeri resesif (çekinik)’tir ve etkisi görülmez

4. Gamet üretiminde, karakteristiklerin eşlenmiş

faktörleri, rast gele ayrılırlar ve dolayısı ile üretilen

gametlerin bir yarısı bir faktörü diğer yarısı da diğer

faktörü alır. Bu Mendel’in Segregasyon Kanunudur.

Ama önce bazı terminolojilerden bahsedelim:

Mendelin faktörlerine genler denir.

Alleller ayni genin farklı versiyonlarıdır.

İki tane ayni allele sahip kişiye homozigot denir.

İki tane farklı allele sahip kişiye heterozigot denir.

Hemizigot bir genin tek bir kopyası olduğu

anlmanına gelir.

Genotip kişinin allelik yapısına denir.

Fenotip Kişinin dışa yansıyan görünüşüne denir.

18.02.2015

6

P jenerasyon

Segregation

Segregation

Self-

fertilization

eşleşme-fertilization

F2 jenerasyon

Genotypes:

(1 : 2 : 1)

Phenotypes:

(3 : 1)

Gametes

F1 jenerasyon

(hepsi uzun)

Gametes

tT t

t TT t

x

uzun

uzun

TT

Tt

cüce

tt

Tt TtTT tt

uzun uzun uzun cüce

T

18.02.2015

7

Punnett Kareleri

Punnett karesi basit genetik eşleşmelerin

sonuçlarını tahmin etmeye yardımcı olan

bir araçtır.

İngiliz genetikçi, Reginald Punnett

tarafından önerildi.

Punnett karesi kullanımını heterozigot

uzun bitkilerin eşleşmesi örnek olarak

kullanarak yapacayız.

Punnett Kareleri

1. Her iki ebeveynin de genotiplerini yaz.

Erkek ebevyn= Tt

Dişi Ebevyn= Tt

2. her ebevynin üretebileceği gametleri yaz.

Erkek gameteler: T veya t

Dişi gameteler: T veya t

18.02.2015

8

3. Boş bir Punnett karesi hazırla

Erkek gameteler

Diş

i gam

ete

ler

T

T

t

t

TT Tt

Tt tt

Erkek gametes

Diş

iga

me

tele

r

T

T

t

t

4. Punnett Karesini gametlerin allellerini

kullanarak bir sonraki neslin olası genotipleri

ile doldur

18.02.2015

9

5. Genotiplerin ve fenotiplerin relatif

oranlarını belirler

Genotipik oran

TT : Tt : tt

1 : 2 : 1

Fenotipik oran

uzun : cüce

3 : 1

Mendel’in Deneyleri

Mendel ayrıca dihibrid eşleşmeler de gerçekleştirdi

İki farklı karakteristikte farklılık gösteren bitkileri

eşleştirdi

Örneğin:

Karakteristik 1 = tohum yapısı (yuvarlak vs.

buruşuk)

Karakteristik 2 = tohum rengi (sarı vs. yeşil)

Bu karakteristikler için iki olası kalıtım şekli vardır.

18.02.2015

10

P jenerasyon

Haploid gametes

RRYY

RY x

rryy

RrYyF1 jenerasyon

Haploid gametes Haploid gametesRY ry

ry

RRYY

RY x

rryy

RrYy

ry

Ry ryrYRY

(a) HYPOTHESIS: Bağımlı assortment (b) HYPOTHESIS: Bağımsız assortment

1/21/2

1/41/4

1/4 1/4

eşleşme: TtYy x TtYy

TY

TY

Ty

tY

ty

Genotipler: 1 TTYY : 2 TTYy : 4 TtYy : 2 TtYY

:

TTYY TTYy TtYY TtYy

uzun, sarı uzun, sarı uzun, sarı uzun, sarı

TtyyTtYyTTyyTTYy

TtYY TtYy ttYY ttYy

ttyyttYyTtyyTtYy

uzun, sarı uzun, sarı

uzun, sarı

uzun, sarı uzun, sarı uzun, yeşiluzun, yeşil

uzun, yeşil

cüce, sarıcüce, sarı

cüce, sarı cüce, yeşil

Fenotipeler:

1 TTyy : 2 Ttyy

9 uzun

sarı tohumlu

bitkiler

3 uzun

yeşil tohumlu

bitkiler

3 cüce

sarı tohumlu

bitkiler

1 cüce

yeşil tohumlu

bitkiler

1 ttYY : 2 ttYy 1 ttyy

Ty tY ty

18.02.2015

11

Modern Genetik

Modern genetikçilerçoğunluklar genlerin

moleküler ifadesi ve ortaya çıkavak

özelliklerin buna bağlı olarak nasıl olacağı

ile ilgilenirler.

Şu yaklaşımı izlerler:

İlgilendikleri genin bozuk bir kopyasını

taşıyan bir kişi bulmaya çalışırlar.

Bu bozuk kopyanın organizanın

fenotipini nasıl etkileyeceğini araştırırlar.

Modern Genetik

Genlerin bozuk kopyaları loss-of-function

(fonksiyon kaybı) allelleridir

Bilmeden Mendel çalışmalarında 7 tane loss-

of function alleli kullandı

Loss-of-function allellerinin resesif kalıtımları

vardır.

18.02.2015

12

Pedigri Analizi

İnsanlar üzerinde çalışma yaparken

Mendelin bezelyelerde yaptığı gibi parental

eşleşmeyi kontrol etmek etik değildir.

Bunun yerinde aile ağaçlarından veya

pedigrilerde olan bilgilerden yararlanmamız

lazım.

İnsan özelliklerinin/hastalıklarının kalıtımını

analiz etmek için pedigri analizi kullanılır.

I -1 I-2

II-4 II -5II-1 II-2 II-3

III-3III-1 III-2 III-6 III-7III-4 III-5

(a) Human pedigree showing cystic fibrosis

Feerkek

Male

Sex unknown veya not

specified

Miscarriage

Deceased individual

Unaffected individual

Affected individual

Presumed heterozygote

(the dot notation indicates

sex-linked traits)

Consanguineous mating

(between related individuals)

Fraternal (dizygotic) twins

Identical (monozygotic) twins

(b) Symbols used in a human pedigree

18.02.2015

13

I -1 I-2

III -4 II -5II -1 II -2 II -3

III -3III -1 III -2 III -6 III -7III -4 III -5

(a) Human pedigree showing cystic fibrosis

Pedigri Analizi

İnsan özelliklerinin/hastalıklarının kalıtımını analiz

etmek için pedigri analizi kullanılır.

Hastalıkta rol alan genler iki şekilde var olabilirler

Normal allel

Hastalık semptompları verenMutant allel that causes disease symptoms

Basit bir Mendel kalıtım şekli izleyen hastalıklar

Dominant

Resesif olabilirler

18.02.2015

14

Resesif kalıtım şekilleri iki önemli öngörüde

bulunurlar:

1. 2 normal heterozigot kişinin çocuklarının yaklaşık

%25’i hasta olacak

2. 2 hasta kişinin çocuklarının %100’ü hasta

olacaktır.

Dominant (baskın) kalıtım şekli şunları öngörür:

Hasta kişi mutant geni en az bir ebevynden

almıştır.

Alternafi olarak, hastalık gamet oluşumu

esnasında oluşan yeni bir mutasyon nedeniyle

ortaya çıkmış da olabilir.

Kistik Fibrozis(CF)

İnsanlarda çekinik (resesif) bir hastalıktır

About 3% of Caucasians are carriers

Bu hastalığa neden olan gen kistik fibrozis

transmembran konduktans regülatörü (CFTR)

isimli bir protein üretmektedir.

CFTR protein, hücre zarındaki iyon

taşımacılığını kontrol eder.

Mutant allel CFTR proteinin işlevini değiştirir ve

iyon dengesizliğine neden olur.

Bu da pankreas, bağırsaklar, ter bezleri ve

akciğerlerde problemelere neden olur.

18.02.2015

15

Statistics, probability and genetics Kalıtım kuralları genetik eşleşmelerin sonuçlarını tahminde kullanılabilir.

Örneğin:

Hayvan ve bitki üreticiler yaptıkları eşeleştirmelerden ortaya çıkacak ürünlerin ne olacağını kontrol etmek isteyebilirler.

Ebeveynler çocuklarının özelliklerini kontrol etmke isteyebilirler:

Bu özellikler belli başlı genetik hastalıkların olduğu ailelerde önelidir.

Tabii ki gelecekte ne olacağını kesin olarak belirlemek mümkün değildir.

Ama genetik danışmanlar ailelere hasta bir çokcuk sahibi olabilme

olasılıkları konusunda yardımcı olabilirler.

Bu ailenin çocuk yapıp yapmama konusundaki kararlarını etkileyebilir.

Olasılık

Bir olayın olasılığı o olayın gelecekte olma şansıdır:

Olasılık =Toplan olay sayısı

Örneğin yazı ve tura:

Bir olasyın olma sayısı

(1 tura + 1 yazı) = 1/2 = 50%Ptura = 1 tura

18.02.2015

16

Olasılık hesaplarının hassasiyet derecesi örnek

nüfüsün büyüklüğüne bağlıdır.

Beklenen ile gerçek arasında sapmalar olabilir.

Bu random örnekleme hatalarına bağlıdır

Random örnekleme hataları büyük örnekler için küçük

küçük örnekler için büyüktür.

Örneğin

Bir bozuk para 10 kez atılırsa

%70 yazı %30 tura çıkması normaldır

Ama bir bozuk para 1000 kez atılırsa

Yazı çıkma olasılığı Beklenen %50’ye çok yakın olacaktır.

Olasılık hesapları genetik eşlemelerin sonuçlarını

tahminde de kullanılmıştır

Olasılığı hesaplamak için 3 tane statistik kuralı

kullanılmıştır

Toplama kuralı

Çarpma kuralı

Binom dağılım denklemi

18.02.2015

17

Toplama kuralı

İki veya daha fazla bir birinden bağımsız olaylardan

birinin olma olasılığı ayrı ayrı olasılıklarının

toplamıdır.

Şu örneğe bakalım

Kulağı etkileyen gen

De = Normal allel

de = Düşük kulaklar

Kuyruğu etkileyen gen

Ct = Normal allel

ct = Buruşuk kuyruk

Eğer iki heterozigot fare eşleştirilmişse (Dede Ctct)

Beklenen olası yavru oranları şöyledir

9 adet normal kulakve normal kuyruk

3 adet normal kuyruk ve buruşuk kuyruk

3 adet düşük kulak ve normal kuyruk

1 adet düşük kulak ve buruşuk kuyruk

Bu dört fenotip bir birinden bağımsız olaylardır

Düşük kulaklı ve normal kuyruklu bir fare ayni zamanda

normal kulak ve buruşuk kuyruğa sahip olamaz

Soru:

Yukardaki eşlemeden oluşacak yavruların normal kulak

ve normal kuyruğa veya düşük kulak ve buruşuk

kuyruğa sahip olma olasılığı nedir?

18.02.2015

18

Toplama kuralını uygularsak:

Birinci adım: bahsedilen olasılıkların ayrı ayrı olma

hesaplaması yapılır9 (9 + 3 + 3 + 1) = 9/16 P(normal kulak ve normal kuyruk) =

1 (9 + 3 + 3 + 1) = 1/16 P(düşük kulak ve buruşuk kuyru=

İkinci adım: Ayrı ayrı olasılıkları topla

9/16 + 1/16 = 10/16

10/16 ayrıca 0.625 olarak da yazılabilir.

dolayısıyla yavruların %62.5’i normal kulak ve normal

kuyruğa veya düşük kulak ve buruşuk kuyruğa sahip

olacağı beklenmektedir.

Çarpma kuralı

İki veya daha fazla bağımsız olayın olam olasılığı bu

olayların olma olasılıklarının çarpımına eşittir.

Note

Bağımsız olaylarda bir olayın olması diğerinin

olma olasığını değiştirmez.

18.02.2015

19

Konjenital analgezi hastalığını ele alalım

İnsanlarda çekinik bir hastalıktır

Bu kişilerde çok aşırı hisler acı olarak algılanmaz

İki allel vardır

P = normal allel

p = Conjenital analgezi

Soru

İki heterozigot kişi çocuk sahibi olmak istiyorlar:

Bu çiftin ilk 3 çocuğunun da konjenital analgezi olma

olasılığı nedir?

Çarpma kuralını uygulama

Birinci basamak: tek tek olay olasılıklarını hesapla

Bu Punnett karesi ile yapılabilir

1/4 P(congenital analgesia) =

İkinci basamak: Olasılıkları çarp

1/4 X 1/4 X 1/4 = 1/64

1/64 ayrıca 0.016 olarak da yazılabilir.

Dolayısıyla %1.6 ilk 3 çocuğunda hasta olma şansı var.

18.02.2015

20

Binom dağılım denklemi

Sıralanmamış farklı olayların tüm olasılıklarının hesabını yapar.

n!

x! (n – x)!px qn – x

burda

P = sıralanmamış olayların olma olasılığıdır

n = toplam olay sayısı

x = bir kategorideki olay sayısı

p = x olayının olasılığı

q = diğer kategorideki olayın olma olasılığı

P =

Note:

p + q = 1

The symbol ! denotes a factveyaial

n! is the product of hepsi integers from n down to 1

4! = 4 X 3 X 2 X 1 = 24

An exception is 0! = 1

Question

Two heterozygous brown-eyed (Bb) individuals have

five children

What is the probability that two of the couple’s five

children will have blue eyes?

18.02.2015

21

Birinci basamak: ayarı ayrı riskler hesaplanır

Bu Punnett karesi ile yapılabilir

1/4 P(blue eyes) = p =

3/4 P(brown eyes) = q =

İkinci basamak: Olay sayılarını hesapla

n = toplam çocuk sayısı = 5

x = mavi gözlü çocuk sayısı = 2

Üçüncü basamak: değerleri dekleme yerleştir

Dolayısıyla heterozigot bir çiftin beş çocuğundan 3

tanesinin kahverengi gözlü 2 tanesinin mavi gözlü

olma olasılığı %26’dır.

n!

x! (n – x)!px qn – x

P =

5!

2! (5 – 2)!(1/4)2 (3/4)5 – 2

P =

5 X 4 X 3 X 2 X 1

(2 X 1) (3 X 2 X 1)(1/16) (27/64)P =

P = 0.26 veya 26%