Mémoire de Diplôme d’Etudes Supérieures d’Hépato-Gastro-Enterologie

Nicolas Williet

Inflamm Bowel Dis (In press)

Le 15 Octobre 2011

Université Point Carré - Nancy1 Faculté de Médecine de Nancy

INCIDENCE of and IMPACT of MEDICATIONS on COLECTOMY in NEWLY DIAGNOSED COLITIS

in the ERA of BIOLOGICS

COLOPROTECTOMIE TOTALE avec anastomose iléoanale et réservoir en J

indications: selon les recommandations de l’ECCO2

GUERISON ?

POCHITE : + de 40%

1Waljee AK, Am J Gastroenterol. 2011 Apr;106(4):794-92Travis, J Crohns Colitis 2008;2:24-62, (European Crohn Colitis Organization)

85% de satisfaits1

« COLECTOMIE » dans la RCH

CAG compliquée ou réfractaire à la

ciclosporine

RCH réfractaire (modérée à sévère)

Dysplasie et/ou cancer colorectal

1955 1994

2Azathioprine

1966 à 1974

1Corticoïdes

1980 à 1987 2000 à 2005

35-ASA

4Ciclosporine

6Infliximab

1Truelove, Br Med J 1955;2:1041-8.2Jewell, Br Med J 1974;4:627-30

3Schroeder, N Engl J Med 1987;317:1625-9 4Lichtiger, N Engl J Med 1994;330:1841-5

5Oren , Gastroenterology. 1996 May;110(5):1416-216Rutgeerts, N Engl J Med 2005;353:2462-76

5Methotrexate

ACT -1 et -2

AVANT l’ère des biothérapies

A l’ère des biothérapies

HISTORIQUE du TRAITEMENT MEDICAL dans la RCH

~ 30 % de colectomie à moyen terme dans les études de population1

Cohorte de Gustavsson2 ++ (Centre de référence ) ( 1975 – 1982 – corticothérapie IV ± 5-ASA d’entretien)

- Formes sévères- Formes modérées- Formes légères

46 %9 %3 %

à 3 mois64 %49 %29 %

à 10 ans

D’autres centres de référence et des essais cliniques

- Taux similaires (CAG – ciclosporine3-4 )1Filippi J, Curr Drug Targets;2011:5

2Gustavsson, Am J Gastroenterol 2007;102:2513-93Turner, Clin Gastroenterol Hepatol 2007;5:103-10

4Arts, Inflamm Bowel Dis 2004;10:73-8

AVANT L’ERE des BIOTHERAPIES

- dans les essais cliniques, les centres de référence, et les cohortes de population- RCH traitées par infliximab

Données disponibles dans les formes sévères de RCH

10 à 36 % de colectomie1

1Filippi J, Curr Drug Targets;2011:5

A L’ERE des BIOTHERAPIES

- Peu dans les formes légères à modérées (n’ayant jamais reçu d’anti-TNF)

Impact des autres médicaments ?

A L’ERE des BIOTHERAPIES

- Aucune donnée à ce jour, dans la RCH- Sauf pour corticoïdes et/ou ciclosporine3 (formes sévères)

Essais ACT–1 et –2

1Sandborn WJ, Gastroenterology 2009;137:1250-60; quiz 1520 2Huang X, Eur J Clin Pharmacol 2011 Aug;67(8):759-66. Jun 21

3Turner D, Clin Gastroenterol Hepatol 2007;5:103-10

- taux de colectomie à un an était plus faible sous infliximab1 - Haut niveau de preuve mais taux à court-terme (1 an) - Récente Méta-analyse d’essai randomisés2 : confirme cette impression

incidence cumulée de colectomie

Objectif principal :

rapporter, pour la première fois dans la RCH, à l’ère des biothérapies

Objectif secondaire :

Impact des traitements d’entretien ?

1Peyrin-Biroulet L, Gut;60:930-6

- à long-terme

- Formes légères à sévères

- Cohorte MICI de Nancy1

OBJECTIFS de L’ETUDE

(5-ASA, immunomodulateurs et anti-TNF)

Population d’étude :

Etude observationnelle

Population de centre de référence (CHU Brabois, Vandoeuvre-lès-Nancy)

151 patients avec RCH- nouvellement diagnostiqués entre janvier 2000 et septembre 2008

Recueil prospectif jusqu’à janvier 2010- des données démographiques- des dates des interventions chirurgicales- dates d’introduction et de fin de chaque médicament- dossiers électroniques

ETUDE : cohorte de Nancy

Analyses statistiques (1):

Variables quantitatives : exprimées en médiane et percentile (IQR25ème-75ème)

Les proportions : % avec IC95 %

Evénement « colectomie » :en probabilité cumulée de survie sans événement

Exclusion des patients ayant un suivi inférieur à 12 mois

ETUDE : cohorte de Nancy

Définitions :

Analyses statistiques (2):

ETUDE : cohorte de Nancy

Facteurs prédictifs de colectomie

Analyses univariées (log rang test):

- variables continues: analyse dichotomique (seuil/ROC)

- Pour chaque médicament :

1) analyse dichotomique « exposés/non exposés »

2) analyse ROC seuil de durée de traitement sauf pour les corticoïdes et la ciclosporine

Analyse multivariée (Modèle de Cox)

- p < 0,05 : statistiquement significatif

P < 0,1

Résultats : Caractéristiques des 151 patients avec RCHMédiane IQR [25ème-75ème]

Durée de la maladie (mois) 26 13 – 53

Age à l’inclusion (ans) 35 25 – 44

Age au diagnostic (ans) 32 22 – 43

Antécédents familiaux de MICI 7 3 – 11

% IC 95 %

Genre masculin 50 42,3 – 58,4

Classification de Montréal

E1 (rectite) 12 6,38 – 16,9

E2 (colite gauche) 33 25,2 – 40,6

E3 (colite étendue) 55 47,3 – 63,6

Médicaments utilisés jusqu’à colectomie ou jusqu’à la date des dernières nouvelles chez ceux n’ayant pas été opérés

5-ASA oral et local 72 64,3 – 79,1

Corticoïdes 72 65,1 – 80,0

Azathioprine 49 41 – 57,6

Methotrexate 7 3,1 – 11,6

Anti-TNF 30 23,0 – 37,9

Ciclosporine 9 4,1 – 13,3

ETUDE : cohorte de Nancy

Résultats : Incidence de colectomie

- Médiane de suivi : 58 mois

- 14 % (21/151) furent colectomisés

- Les probabilités cumulées étaient de

1,3 % (0,9 %) à 1 an

13,5 % (3,2 %) à 5 ans

38,2 % (14,5 %) à 10 ans

ETUDE : cohorte de Nancy

Résultats :

Incidence cumulée d’utilisation de chaque médicament, à 1, 5 et 10 ans

1 an 5 ans 10 ans

5-ASA oral 43,4 % (±4,3 %) 68,1 % (±4,3 %) 100 % (±0 %)

Corticoïdes 42,8 % (±4,2%) 75 % (±4,0 %) 78,1 % (±4,1 %)

Methotrexate 0 % (±0,0 %) 8,8 % (±2,7 %) 15,1 % (±5,1 %)

Azathioprine 21,3 % (±3,4 %) 48,9 % (±4,7 %) 71,1 % (±9,3 %)

Ciclosporine 1,4 % (±0,9 %) 11,5 % (±3,0 %) 14,6 % (±4,3 %)

Infliximab 6 % (±1,9 %) 29,0 % (±4,4 %) 50,3 % (±6,3 %)

Adalimumab __ 8,3 % (±2,8 %) 33,3 % (±9,2 %)

ETUDE : cohorte de Nancy

ETUDE : cohorte de Nancy

Facteurs associés à la colectomie

Pas de seuil significatif en termes de durée d’exposition

- pour les 5-ASA, l’azathioprine et les Anti-TNF

- pas d’analyse correpondante possible pour le Methotrrexate (n=13)

Analyse univariée « exposé/non exposé » pour chaque médicament

Critères/Covariables Valeur de p en analyse univariée

OR IC 95 %, OR Valeur de p en analyse multivariée

Durée de la maladie (mois) 0,57 __ __ __

Age à l’inclusion (ans) 0,67 __ __ __

Age au diagnostic (ans) 0,58 __ __ __

Genre masculin 0,23 __ __ __

Extension de la maladie

E1 (rectite isolée) 0,09 __ __ __

E2 (colite gauche) 0,69 __ __ __

E3 (colite étendue) 0,13 __ __ __

Traitement médical avant colectomie

Mésalazine locale 0,08 __ __ __

Mésalazine orale 0,26 __ __ __

Mésalazine O+L 0,12 __ __ __

Corticoïdes 0,13 __ __ __

Thiopurines 0,99 __ __ __

Méthotrexate 0,51 __ __ __

Anti-TNF 0,95 __ __ __

Ciclosporine < 0,0001 40,41 10,75 à 11,13 0,002

ETUDE : cohorte de Nancy

Discussion :

Proportion non négligeable de colectomie- Centre de référence mais comprenant des formes légères et modérées

- 70 % n’ont pas eu recours aux biothérapies - 50 % de colite étendue

Stratégie « step-up » utilisée dans notre centre

Aucun médicament n’est associé à une diminution du taux de colectomie

- Sauf la ciclosporine (sous groupe de patients très sévères)

- Inversement, chez les Crohns : impact des thiopurines et des anti-TNF1

1Peyrin-Biroulet L, Gut;60:930-6

ETUDE : cohorte de Nancy

Discussion : Limites

Données manquantes sur des facteurs associés à la colectomie- Tabagisme1, score d’activité clinique, la cicatrisation muqueuse2, la CRP3

Evolution de la prise en charge de la RCH : biais de période ? - Limité par l’ajustement de propension et l’analyse de la durée d’exposition des traitements

Observance des 5-ASA et de l’azathioprine : inconnue

ETUDE : cohorte de Nancy

1Beaujerie L, Am J Gastroenterol 2001;96:2113-62Froslie KF, Gastroenterology 2007;133:412-22

3Henriksen M, Gut 2008;57:1518-23

Discussion : Points forts

Taux élevés de patients traités par 5-ASA et/ou Azathioprine

Durée des traitements d’entretien : connue

Evaluation représentative possible de l’impact de

la durée d’exposition aux 5-ASA, l’azathioprine et les anti-TNF

ETUDE : cohorte de Nancy

Notre étude :

- Nouvelles données rétrospectives sur une population de centre- 13 % de colectomie à 5 ans- Aucun impact à moyen terme des 5-ASA, de l’Azathioprine et des anti-TNF

Evolution des taux de colectomie à l’ère des biothérapies ?

- ACT 1 et 2: Manque de données à moyen et long terme- Globalement : 30 à 60 % à court et long terme-Manque de données chez les formes légères de RCH

Pas d’impact évident des immunosuppresseurs, à long terme

CONCLUSIONS (1)

Attendre les résultats à moyen terme des essais ACT -1 et -2 ?

Impact des stratégies d’intensification de traitement ?

CONCLUSIONS (2)

Recours à la colectomie et impact des traitements dans la rectocolite hémorragique à l’ère des biothérapies

Le 15 Octobre 2011

Pr. Marc-André Bigard (Juge)

Pr. Laurent Peyrin-Biroulet (Président du jury )

MERCI