Melanogenéza, syntéza a

distribúcia melanínuMUDr. Zuzana Baranová, PhD.

MVDr. Eva Toporčáková

ARGAMA Jeseň 2018

⚫ syntéza melanínu v membránovo viazaných organelách - melanozómoch a ich transport do susediacich keratinocytov za účelom poskytnutia ochrany pred UV žiarením.

⚫ Farba kože je podmienená pigmentom.

− eumelanin je zodpovedný za hnedú až čiernu farbu feomelanin za žltú až červenú

− neuromelanín - čierna farba v mozgu

− trichromy- menej významné produkty melanogenézy, vznikajú pri syntéze feomelanínu

MELANOGENÉZA

• Melanocyty sú bunky s dendritickýmivýbežkami obsahujícími melanozómy –granulárne štruktúry

• V melanozómoch je syntetizovaný a zhromažďovaný melanin, ktorý je prostredníctvom cytoplazmatických výbežkov melanocytov následne transportovaný do keratinocytov v stratum basale a stratum spinosum

• V cytoplazme keratinocytov sa melaninovégranulá usadia v oblasti nad jadrom, chránia ho tak pri delení bunky pred škodlivým účinkom UV-žiarenia.

• Bunky, do ktorých bol melanín umiestnený, sa nazývajú melanofory.

• Melanocyt vytvára s okolitými 36 keratinocytmi, ktoré zásobuje pigmentom, tzv. epidermálnu melanocytovú jednotku.

DRUHY MELANOCYTOV

• 1. sekrečné melanocyty:

– prítomné v bazálnej vrstve epidermy

– tvoria sieť dendritov v bazálnej vrstve

– správajú sa ako jednobunkové žľazy produkujúce

melanozómy, ktoré sú prenášané do okolitých

keratinocytov (cytokrinová aktivita)

• 2. nesekrečné melanocyty - melanofory

– neprenášajú melanozómy, ale prerozdeľujú ich od

perinukleárnej zóny do dendritov a zase späť, u

človeka sa nevyskytujú

• Melanocyty - 5% až

10% buniek bazálnej

vrstvy epidermis.

• hustota melanocytov

1000 - 2000 / mm2

(550-1500/ mm2)

• najvyššia

koncentrácia na tvári

a genitáli.

Faktory spôsobujúce

zvýšenú tvorbu melanínu:

• 1- UV žiarenie (priamy účinok)

• 2 - keratinocytové parakrinné faktory (chemická

komunikácia medzi bunkami v rámci tkaniva alebo orgánu)

vyvolané UV žiarením (nepriamy účinok)

Ak sa keratinocyty neustále odlučujú, existuje tu neustála potreba syntézy a

prevodu melanozómov z melanocytov do keratinocytov k udržaniu kožnej

pigmentácie.

MELANOZÓM

• Je membránovo-viazaná

jedinečná organela v

cytoplazme melanocytov,

v ktorej sú syntetizované,

uložené a prepravované

melanínové pigmenty.

• V závislosti na type

melanínu (eumelanín

alebo feomelanin) sa

delia na:

Eumelanozómy

Feomelanozómy

SYNTÉZA & DISTRIBÚCIA

MELANÍNU

• 1- prepis (transkripcia)

bielkovín potrebných pre

syntézu melanínu

• 2 - biogenéza melanozómu

• 3 - triedenie melanogenických

proteínov do melanocytov,

zahájenie syntézy melanínu v

melanozóme

• 4 - preprava zrelých

melanozómov ku končekom

dendritov melanocytu,

migrácia cez mikrotubuly

• 5 - prevod melanozómov do

keratinocytov

Štádiá:

Faktory ovplyvňujúce

melanogenézu

• A. genetika

• B. hormóny: MSH, ACTH, Estrogény

• C. biochemické faktory: IL-1, IL-6, TNF-alfa, základný rastový faktor fibroblastov (bFGF), endothelin-1

• D. vonkajšie faktory:

– 1 UV svetlo (množstvo a vlnová dĺžka)

– 2 chemikálie spolu s UV stimulujú melanocyty k vyššej tvorbe malanínu

MELANOGENETICKÉ PROTEINY

• 1. enzýmy regulujúce biosyntézu melanínu– Tyrozináza

– TRP-1 (Tyrosinasa-related protein 1 )

– TRP-2

– proteínové kinázy C-beta

• 2. matrixové proteíny, ktoré tvoria lešenia, na

ktorom je nanesený melanín– Pmel17 (Premelanozomový proteín)

– MART-1 známy ako Melan A (Melanoma Antigén

rozpoznaný T bunkami)

MELANOGENITICKÉ PROTEINY• 3. Regulačné proteíny

– MITF (mikroftalmia transkripčný faktor)-hlavný regulátor

ovplyvňujúci transkripciu a počet génov špecifických pre

melanocyty

– MC-1R (Melanocortin 1 receptor) - nachádza sa na povrchu

melanocytov a je kľúčovým regulátorom intracelulárnych signálov

vedúcích k biosyntéze melaninu.MC1R sa nachádza aj v bb

hypofýzy, v gliových bb., na membránach neurónov mozgu

• Melanokortíny- táto skupina zahŕňa ACTH, alfa-melanocyty stimulujúci

hormón (α-MSH), beta-melanocyty stimulujúci hormón (β-MSH) a gama-

melanocyty stimulujúceho hormónu (γ-MSH); Tieto peptidy sú všetky

produkty štiepenia veľkého prekurzora peptidu názvom pre-

opiomelanokortinu (POMC). α-MSH je najdôležitejší melanokortin pre

pigmentáciu

• 4. Ďalšie melanogenické proteíny

– P Protein, heterotetramerné adaptérové proteínové komplexy

"Aps"

Úloha ET-1 a melanokortinov

◆ Endotelín Family: ET-1, ET-2, ET-3 EdnrA, EDNRB

(receptor) ET-3 + EDNRB: - regulujú prežitie, šírenie a

funkciu epidermálnych melanocytov v ľudskej koži.

◆ tiež ovplyvňujú prežitie, proliferáciu a migráciu

melanoblastov,

◆Melanocyty sú neuroektodermálneho pôvodu (oko,

mozog)

• Melanokortiny (MSH a ACTH) stimulujú melanocyty na

environmentálny stres.

Tyrozináza

• Kľúčový enzým pre syntézu melanínu v

melanozóme.

• Má tri oblasti:

– 1. vnútorná melanozomálna doména (forma

90% proteínu)

– 2. melanozomálna transmembránová doména

– 3. cytoplazmatická doména

bentothiazin

5-S-cysteinyldopa

• UVA lúče (320 až 400 nm) spôsobujú

včasnú pigmentáciu.

• Vyvolávajú „okamžité“ zhnednutie kože.

• Tiež sa uplatňuje na rakovinotvorných

pochodoch v koži.

• UVB žiarenie (280 až 320 nm) prenikajú hlbšie

• Uplatňuje sa pri vzniku slnečného opálenia a tvorbe vit. D

• UVB je zodpovedné za „oneskorené“ začervenanie vznikajúce asi do 2 až 8 hodín po vystavení kože slnku.

• Spôsobuje tvorbu ochranného pigmentu melaninu, tzv. pozdné zhnednutie kože, ktoré nastupuje až druhý deň po zápale kože.

• Má tiež podiel na vývoji zhubných novotvarov kože.

• UVC žiarenie (280 až 100 nm) by pri

výskyte v terestriálnom žiarení prenikalo

len do povrchovej vrstvy kože, kde by,

pohltené bunkami, mohlo v ich jadrách

vyvolať mutáciu chromozómov s

následnými zmenami v bunkovej

štruktúre a rýchlemu rastu bb, a nakonec

by viedlo k tvorbe nádorov.

Celkové zmnoženie melanínu

• Celkové zmnoženie melaninu sa vyskytuje pri Addisonovej chorobe (nedostatok hormónu, ktorý produkuje kôra nadobličky)

• Pri hyperfunkcii hypofýzy s nadprodukciou melanotropného hormónu napr. pri akromegálii

• Pri kachexii a u chronického zlyhávania obličiek

Lokálne zmnoženie melanínu

• U žien v gravidite vznikajú plošné tmavé škvrny (chloasma či melasma uterinum)

na vonk. rodidlách, mamilách a v tvári, i na bruchu v podobe linea fusca.

• Podobné škvrny môžu vznikať i pri užívaní hormonálnej antikoncepcie

• Pri užívaní chlorpromazinu alebo kozmetiky s oleum bergamoti, pri užívaní antiarytmik(amiodaron), decht.........

• Pri chronickej otrave arzénom.

Bieliace látky

• 1. Abrazíva (exfolianty) napomáhajú odstraňovať hornú vrstvu kože, aby bol odstranený melanin obsiahnutý v bunkách na povrchu. Nepôsobí na produkciu melanínu v hlbších vrstvách pokožky. Vyvolávajú pomerne rychlé čiastočné zlepšenie, ktoré je iba prechodné, pretože melanin se tvorí ďalej a škvrny sa budú znovu a znovu objavovať.

• 2. Iné látky (ako hydrochinon, kyselina kojová, arbutin...)

• V melanocytoch inhibujú tyrozinázu a tým obmedzujú nadmernú tvorbu melaninu.

• Tato neúplná inhibícia síce obmedzuje celkovú produkciu farbiva, nemení však jeho farbu, pretože TRP-1 naďalej produkuje hnedé eumelaniny.

• Naviac niektoré z týchto látok môžu byť toxické.

Inhibícia tyrozinázy • Arbutin je prírodne

sa vyskytujúci glykosidhydrochinonu, obvykle s methylarbutinom.

• Vyskytuje sa v rastlinách (breza srdčitá, brusnice, medvedica lekárska, borievky, v plodoch jalovca kalifornského

• Inhibuje aktivitu tyrozinázy v melanozómoch a tým znižuje syntézu melaninu.

• Hydrochinon

• Inhibuje enzým tyrozinázu, a zrejme je schopný zničit aj hotové melanozómy a tiež pigmentové bunky.

• Používal sa koncentracii 2-6 %,

• Nevýhody? Výsledok je reverzibilný,

• Hydrochinon je dráždivý a môže dôjsť k začervenaniu alebo olupovaniu pokožky,

• koncentrácia vyššia ako 0,3 % zakázaná v roku 2001.

• Kyselina kojová

• meno dostala podlajaponského názvu (koji) plesne Aspergillus oryzae, ktorá túto kyselinu produkuje.

• brzdí enzým tyrozinázu

• Používa sa v koncentrácii 1 %, vyššia koncentrácia nezvyšuje účinok.

• je dokonca účinnejší ako hydrochinon, má menej vedľajších účinkov - nie je tak dráždivá.

• v Japonsku sa táto kyselina veľa používa nie len v kozmetike -aplikuje sa tiež na krájané ovocie, aby nezhnedlo).

• Aplikuje sa 2x denne 2 mesiace, najlepšie v zime. Kyselina kojová je nestabilná, rýchle sa rozpadá a z prípravku mizne.

Inhibícia tyrozinázy

• Kyselina azelainová (azelaová)

• selektívne účinkuje na príliš aktívne a abnormálne melanocyty, nehrozí preto nežiadúce vybielenie okolitých miest

• Používa sa 10-35 %, ideálny priemer je 20 %.

• Je účinnejšia ako hydrochinon, občas spôsobí podráždenie, nemá vedľajšie účinky.

• Z uvedených látok je najbezpečnejšia.

• Aplikuje sa 2x denne po dobu mnoho mesiacov, pričom výsledky začnú byť vidieť po 1-2 mesiacoch.

• Isopropylcatechol

• používa sa 1-3 % a

k výraznému

zlepšeniu dochádza

u viac ako 60 %

pacientov.

• Je vysoko toxický

pre melanocyty a

musí sa preto

užívať veľmi

opatrne a zásadne

pod lekárským

dohľadom.

• Tretinoin (deriváty vit. A)

• používa sa 0,05 - 1 %

• jeho účinnosť je celkom dobrá, pričom kombinácia s inými bieliacimi látkami sa ešte zvyšuje.

• musí aplikovať veľmi dlho 2 roky a nie je bez vedľajších účinkov - ide o kyselinu, takže sa môže vyskytnúť pálenie, začervenanie, olupovanie.

• Nutná je ochrana kože krémom s vysokým faktorom.

Kyselina askorbová (vit. C)

• pridáva sa bežne do kosmetických prostriedkov ako

antioxidant, ale má i schopnosť tlmiť funkciu

melanocytov.

• Do bieliacich prípravkov sa dávajú deriváty vitamínu C,

ktoré sa v koži menia na kyselinu L-askorbovú, ktorá je

ako jediná schopná pôsobiť na melanocyty.

• Priama aplikácia kyseliny L-askorbové je nemožná,

pretože ide o veľmi nestabilnú kyselinu, ktorá by v kréme

príliš dlho nevydržala.

• Inhibuje produkciu melaninu a patrí medzi najsilnejšie

antioxidanty

Magnezium-L-askorbyl-2-fosfát

(MAP)

• MAP je stabilný derivát kyseliny askorbovej. Je vo vode rozpustný.

• bol testovaný v 10 % koncentrácii, kedy pri tomto použití došlo k redukcii pigmentácie.

• MAP ovplyvňuje syntézu melanínu, ďalej tvorbu kolagénu a chráni lipidové zložky membrány proti peroxidácii.

Niacinamid

• Je amid kyseliny nikotinovej. Je vo vode rozpustný

vitamín zo skupiny vit. B

• Inhibuje prenos melanozómov z melanocytov do

keratinocytov, čím má depigmentačný efekt.

Glabridin

• Je obsiahnutý v extrakte z koreňa sladovky (sladké

drievko) Glycyrrhiza glabra.

• flavonoidy, ktoré majú depigmentačný efekt, blokujú

tyrozinázu

Zelený čaj

• Patrí medzi antioxidanty, ktoré znižujú počet volných

radikálov.

• V zelenom čaji boli dokázané látky, ktoré inhibujú

tyrozinázu.

Kyselina citronová, octová

• tieto kyseliny pôsobia priamo na melanin, nie na

melanocyty, a premieňajú ho na svetlý leukomelanin.

• odporúča sa potierať pehy citrónom alebo octom

Peroxid vodíka• vlasy zosvetlí spoľahlivo, ale na pigment v koži nemá

dostatočný účinok.

• Bielenie pigmentových škvŕn peroxidom nie je možné.

Kyselina glykolová

• V prírode sa vyskytuje v cukrovitých rastlinách (cukrová trstina, ananás, melón alebo v nezrelých hroznách).

• V kosmetike sa používa ako chemický peeling, má schopnosť výborne preniknúť kožou.

• Používa sa v rôznych koncentráciách 15 % - 70 %.

• Pri nízkej koncentrácii dochádza k urýchleniu olupovania kože a prieniku k povrchovým keratinocytom, ktoré obsahujú pigment.

• odstránením povrchovej vrstvy epidemis dochádza k lepšiemu prieniku ďalších depigmentačných látok.

Extrakt z klíčkov žeruchy

reguluje nadprodukciu melanínu

– Pôsobí na epidermálnu melanocytovú jednotku. Tlmí diferenciáciu melanocytov a IL-6 v keratinocytoch znižuje expresiu transkripčného faktoru génu tyrozinázy.

– pôsobí cielene proti stareckým škvrnám bez zosvetlenia okolitej kože

– v kombinácii s izoflavónmi zo sóje pôsobí protizápalovo a antioxidačne

– Stimuluje aktivitu proteozómov

Lipofuscín :

Agregát z oxidovaných proteínov a

lipidov

Proteazóm:

Odbúrava oxidované proteíny →

„Kvalitatívna kontrola buniek “

Jeho aktivita sa vekom znižuje

keratinocyt

Žerucha Lepidium

Extrakt žeruchy Genisteín

Genisteín – izoflavonoidy sóje

Reguluje nadprodukciu melanínu

Podporuje tvorbu kolagénu

Inhibuje tyrozinázu