Meilleure efficience dans la prescription de 2 anti-cholestérol

Rosuvastatine (CRESTOR)Ezetimibe (EZETROL / INEGY)

Efficience dans la prescription

• La décision va-t-elle entraîner un gain ou une perte de chances pour le patient ?

• Prescrire une statine ? Ne pas prescrire ?• Pour quel patient ? Avec quel taux de LDL ?• Si on prescrit, on prescrit laquelle ?• A quelle dose ? Avec un objectif de LDL?• Si on prescrit un régime, lequel ?

Savoir de quoi on parle

• Théorie : un médecin bien informé, de manière indépendante, est probablement moins dangereux qu’un médecin mal informé, toutes choses égales par ailleurs

• Mais suffit-il de lire la revue PRESCRIRE pour être bien informé ?

• C’est une base INDISPENSABLE !

Quelques idées reçues

1. Une statine serait un anti-cholestérol2. Le LDL serait un « mauvais » cholestérol3. Les LDL pourraient construire les plaques

d’athérosclérose4. Le HDL serait un « gentil » cholestérol5. Les statines agiraient majoritairement en

abaissant les LDL et en augmentant les HDL6. Les essais cliniques, bien faits, nous informent

1) Une statine n’est pas seulement un inhibiteur du cholestérol

• Une statine inhibe la première réaction d’un métabolisme complexe, celui du mévalonate.

• Pour faire tomber un fruit (innocent), on coupe un arbre précieux au niveau du tronc.

• Le métabolisme du mévalonate implique le coenzyme Q10 (énergie cellulaire) et de nombreuses molécules impliquées à la fois dans le métabolisme et la vie cellulaire, l’inflammation et l’immunité

Couper le tronc pour détruire un fruit

CHOLESTEROL

FARNESYL Protéine TAU

MEVALONATE

Co-enzyme Q10

Séléno-protéines

Facteur Nucléaire Kappa B

Et si ce fruit n’était pas coupable…

1) Une statine n’est pas seulement un inhibiteur du cholestérol

Les statines agissent ici

Le cholestérol est là

2) Le LDL n’est pas du « cholestérol »

• Il y a plusieurs types de LDL et 2 profils (A et B)

• Chaque LDL est un petit sous-marin complexe– Le Chol. libre est en carrosserie– Le Chol. estérifié est en cargaison

• Il possède de nombreuses molécules différentes :– Un lipidome : PL, TG, vitamines A, D, E, K– Un protéome : nombreuses prot. associées

2) Le LDL n’est pas du « cholestérol »

Triglycérides

Vitamines liposolubles A D E K

Plus de très nombreuses protéines associées qui jouent de multiples rôles :COAGULATIONIMMUNITE

3) LDL et plaque d’athérosclérose

• Lien : athérosclérose => « maladie » : pas direct• Les articles récents d’anatomo-pathologie montrent

que l’athérosclérose ne doit pas être confondu avec le Syndrome Coronaire Aigu

• Et le lien : LDL => athérosclérose est faible• Une plaque contient de nombreuses débris

cellulaires, dont du cholestérol libre (qui provient des hématies incorporées à la plaque par hémorragies)

3) LDL et plaque d’athérosclérose

Le lien entre LDL et « maladie » est donc faible, indirect

4) Le HDL serait « gentil » : parfois

• Il y a plusieurs sous-fractions de HDL• Les essais visant à augmenter le HDL par des

médicaments (cetrapib, niacine) : ECHEC• Des études montrent que les personnes ayant

déjà eu un accident cardiovasculaire, ou du diabète, ont du « mauvais » HDL

• Chaque HDL est associé à un lipidome et à un protéome, responsables de sa fonction

4) Le HDL serait « gentil » = simplisme

5) L’action des statines

• Leur action a été associée à la baisse du LDL mais, essai après essai, on montre que l’éventuel bénéfice d’une statine n’est pas lié à son action sur les lipides

• L’action des statines est bien plus complexe que ce que le dogme raconte

• Baisser les LDL est peut-être même parfois inutile et générateur d’effets secondaires

6) Les essais cliniques nous informent

• Imaginons un essai clinique (R C itt DAv) : • athlètes avec baskets A : 2h15• athlètes avec baskets B : 2h30• Les athlètes A courent le marathon plus vite

que les athlètes B (significatif)

• Et vos patients mettent combien de temps ?• Et si le sponsor vend la marque A ?

AMM et médicaments sans preuve

• Pour obtenir l’AMM, les essais utilisent parfois des critères de substitution (glycémie, tension, LDL), des études chez les animaux, des études cliniques non randomisés, non contrôlées, sans double aveugle

• C’est devenu « habituel » : des AMM sont attribués à des médicaments sans preuve scientifique solides

Après l’AMM, le marketing continue

• Après avoir obtenu l’AMM, les labos promettent qu’ils feront d’autres essais.– Parfois il ne le font pas.– Parfois on attend longtemps avant qu’ils le fassent

• Ce sont alors des essais post-AMM, destinés à élargir le marché ou à renforcer la prescription: ce sont des essais MARKETING

Cas de l’ezetimibe (Inegy / Ezetrol)

• A obtenu son AMM le 26 novembre 2003• N’a aucune preuve de son efficacité

– ENHANCE (2008) : négatif (+ immense scandale)– SEAS (2008) : négatif (S40+Ez10)

– ARBITER 6-HALTS (2010) : “bidon” et négatif– SHARP (2010) : négatif

(S20+Ez10)

• Médicament jamais testé seul• des “preuves” en 2013 ? => IMPROVE IT (S40+Ez10)

• Basé sur le dogme du “lower is better”

Avis de la revue PRESCRIRE

• En monothérapie, quand une statine n'est pas utilisable,

l'intérêt de l'ézétimibe (Ezetrol° ou autre), un inhibiteur de

l'absorption intestinale du cholestérol, n'est pas établi sur des critères cliniques.

• Associer l'ézétimibe à une statine expose notamment à une augmentation de la fréquence des atteintes musculaires.

• Un effet cancérogène est suspecté avec l'ézétimibe. • (n° 251, p. 409) (n° 276, p. 651-2 sur le site Prescrire) (n° 350

suppl., 2-6-5) (n° 317, p. 187)• ©Prescrire 19 février 2013

Cas du Crestor (rosuvastatine)

• AMM obtenu le 11 juin 2003, sans aucune preuve (sur critère de morbi-mortalité) à l’époque

• Un marketing très spatial : Polaris, Comets, Centaurus, Pulsar, Explorer, Discovery, JUPITER, Meteor, Aurora, Astronomer

• Est-ce encore de la science ?

Les essais récents sur le CRESTOR

• Des essais tous « négatifs » (commercialement) :– CORONA (2007)– METEOR (2007)– GISSI-HF (2008)– JUPITER (2008)– AURORA (2009)– ASTRONOMER (2010)

• Une molécule en tête des ventes, après le TAHOR, car elle abaisse beaucoup les LDL

PRIMUM NON NOCERE

• 1) Les statines sont-elles bien tolérées ?

• Quels sont les patients les plus à fragiles face aux éventuels effets secondaires ?– 2) Les femmes ?– 3) Les personnes âgées ?

• 4) Les statines ont-elles un côté obscur ?

1) Les statines : bien tolérées ?

• On ne sait pas grand-chose là-dessus.• Les essais cliniques sous-estiment d’un

facteur 100 à 1000 la dangerosité des statines

• Certains allèles prédisposent des patients à plus de risques que les autres

• Faut-il mettre des statines dans le Mac Do ?

1) Les statines : bien tolérées ?

• Certains docteurs proposaient les statines dans l’eau du robinet.

• D’autres voudraient les associer au Mac Do

Invitation à voir son médecin

2) Patients fragiles : les femmes

• Une femme n’est pas un homme : ni par la physiologie, ni par le mode de vie.

• Les hommes sont plus nombreux que les femmes à mourir d’une cardiopathie ischémique ou d’un infarctus aigu du myocarde, mais l’insuffisance cardiaque et les maladies vasculaires cérébrales frappent davantage les femmes que les hommes.

• Les femmes sont à « risque moindre », donc elles bénéficient moins d’un éventuel bénéfice des statines

3) Patients fragiles : personnes âgées

• Il faut être prudent avec les personnes :• âgées (et surtout les femmes âgées)• de petite taille et d'aspect frêle• qui ont plusieurs maladies• qui ont plusieurs traitements (risques x 5)• qui sont proches d'une opération (avant et après)• qui abusent de l'alcool

• ACC/AHA/NHLBI Clinical Advisory on the Use and Safety of Statins

4) Le côté obscur des statines

• Les statines ont divers effets secondaires : gastriques,, musculaires, hépatiques, pancréatiques, psychotropes, nerveux, pulmonaires

• Certains de ces effets ne sont pas détectables par des marqueurs (ASAT/ ALAT, CPK) mais sont pourtant réels (en biopsie).

• Certains de ces effet néfastes sont PERMANENTS… (même après arrêt de la statine)

4) Le côté obscur des statines

• Selon PRESCRIRE :• Il existe un doute sur un surcroît d'insuffisances

rénales avec la rosuvastatine.• Cette statine provoquerait un surcroît de diabètes.

• En 2012, la FDA reconnait enfin que les statines ont certains effets secondaires, qui ont été niés pendant 20 années de marketing intensif : diabètes et pertes de mémoire.

4) Le côté obscur des statines

• Avec nos cellules, les statines agissent comme une boule de bowling : on ne sait pas combien de précieuses quilles vont tomber…

Molécules précieuses

STATINE

Ne pas prescrire ?

• Et si d’autres solutions existaient parfois ?

Des outils pour être critique

• Analyse critique :– des livres– des revues– des associations

indépendantes

Lire ou échanger sur Internet

• Des articles sur le site du FORMINDEP :– La mauvaise graisse de la HAS– Des recommandations internationales biaisées

• Les analyses de la revue PRESCRIRE• Blog : http://cholesterol-verite.blogspot.fr/• Sur Atoute.org : la saga du cholestérol• Des articles de la revue PRATIQUES• Sur le forum de Voix Médicales