meetodid ja annusvormid paliperidooni kontrollitud manustamiseks · 2013-03-21 · meetodid ja...
TRANSCRIPT
EE – EP1539115 B1
Meetodid ja annusvormid paliperidooni kontrollitud manustamiseks
TEHNIKAVALDKOND
Antud leiutis käsitleb raviainete kontrollitud manustamist, annusvorme ja –
vahendeid. Eriti on antud leiutis suunatud annusvormidele ja annus-vahenditele
paliperidooni kontrollitud manustamisel, vähendades toimeaine lagunemist. 5
TEHNIKA TASE
Antud valdkonna kirjanduses leidub rohkesti kirjeldusi suukaudsetest
annusvormidest raviainete kontrollitud vabastamiseks. Kui mitmesugused püsiva
vabastamise annusvormid teatud ravimite manustamiseks, mis demonstreerivad
lühikest poolestusaega, on tuntud, siis ei pruugi iga ravimit olla võimalik nende 10
annusvormide vahendusel manustada, tingituna lahustuvusest, metaboolsetest
protsessidest, imamisest ja muudest füüsilistest, keemilistest ja füsioloogilistest
parameetritest, mis võivad olla ravimi- või manustuspõhised. Selliste ravimite
näideteks, mis ilmselt ei sobi kontrollitud vabastuse annusvormideks, on need
ravimid, mille poolestusaeg on pikk, näiteks paliperidoon. Samuti on leitud, et 15
paliperidooni lagunemisel tekib märkimisväärses koguses ebapuhtusi.
Suuremateks lagunemisproduktideks on C-9 ketoon, N-oksiidid ja vastavate
laguainete pehmendid.
Paliperidooni on üksikasjalikumalt kirjeldatud USA patendis nr. 4 804 663.
Paliperidooni ühend erineb risperidoonist ja seotud eelnevate teadmiste kohastest 20
ühenditest, mida on kirjeldatud USA patentides nr. 4 352 811 ja 4 458 0676, selle
poolest, et piperidiini osa 1-positsioon on asendatud.
Paliperidoon on samuti vees praktiliselt lahustumatu, ent lahustub vabalt
metüleenkloriidis ja lahustub ka metanoolis ja 0,1 N vesinikkloriidhappes. Lisaks ei
oli see pikendatud manustamise tüüpiliseks kandidaadiks, kuna paliperidoonil on 25
pikk, peaaegu ühe päeva pikkune poolestusaeg. Ent sellised kõrvaltoimed nagu
ärevus, unisus, peapööritus, kõhukinnisus, ekstrapüramidaalsed sümptomid,
võivad olla seotud vereplasma kõrge kontsentratsiooniga, mis piirab võimalust
manustada ühte päevast koheselt vabastatavat toimeainet.
EE – EP1539115 B1
2
Uuritud on raviainete traditsioonilisi stabiilsuse parendamisi, kaasa arvatud
antioksüdantide kasutamine (BHT kõrgendatud tasemed) ja kelaativate ainete
kaasamine. Need lagunemist vähendavad traditsioonilised meetodid osutusid
ebaadekvaatseteks.
Eeldatakse, et need kõrvaltoimed on tingitud kas vereplasma kontsentratsioonide 5
kasvumäärast ja/või tegeliku ravimini vereplasma kontsentratsioonidest, mis
ületavad lubatud piirkontsentratsiooni (MTC – maximum tolerable concentration).
Sellega aga, et saavutada terapeutilist toimet, peavad kontsentratsioonid püsima
ülalpool minimaalset farmakodünaamilist kontsentratsiooni (MPC – minimum
pharmatcodynamic concentration). 10
Paliperidooni manustamisega kaasneb ka asjaolu, et see võib eeldada madalat
ravimini kontsentratsiooni annusvormis. Need annusvormid võivad sisaldada
ravimit üksnes vahemikus 5% kuni 20% vastava annusvormi kogukaalust. See
nõue ravimi kontsentratsioonile kujutab probleeme koostiste valmistamisel ja
annusvormide kokku panemisel, et need oleksid sobilikud suukaudseks 15
manustamiseks ja tingiksid soovitud vabastamise määra pikendatud perioodi
vältel.
Eelnevate teadmiste kohaste osmootsete annusvormide seas nimetatakse
risperidooni manustamist vedelikulise želatiini kapslist, mainimata paliperidooni
manustamist või eelistatud manustamise määra või määratlemist tahke kapsli 20
annusvormina. ALZA Corporation’i poolt välja antud patenditaotlus WO 00/35419.
Muus kirjanduses käsitletakse risperidooni manustamist transdermaalsetel
meetoditel lapiti, vabastusmäära või soovitud plasma kontsentratsiooni profiili
täpsustamata. Janssen`i poolt välja antud patenditaotlus WO 96/31201. Enamgi
veel, antud valdkonnas kirjeldatu ei määratle paliperidooni manustamist, veel 25
vähem paliperidooni manustamist suukaudse kontrollitud vabastamisena.
Samuti on kirjanduses käsitletud risperidooni ja/või paliperidooni manustamist
süstitavate implantaatidena, pikaajalise, mitmepäevase manustamise tarvis. Antud
kirjanud hõlmab Alkermes`e poolt välja antud patenditaotlust WO 01/34120 ja
Alkermes`e USA patente nr. 5 654 008, 5650 173, 5 770 321, 6 077 843, 6 368 30
EE – EP1539115 B1
3
632, 6 110 923, 5 965 168 ja 5 692 477. USA patentideks, kus käsitletakse
süstitavaid annusvorme, et tingida peaaegu nullkord manustamisel, on muuhulgas
Yoishitomi Pharmaceutical Industries` poolt välja antud USA patendid nr. 5 871
778 ja 5 656 299. Antud kirjanduses ei käsitleta eelistatud vabastusmääri ega
jagata näpunäiteid vabastuse tõusva määre osas, veel vähem sellise vabastuse 5
osas suukaudsel manustamisel.
Eelnevate teadmiste kohane kirjandus vastavast suukaudsest manustamisest ei
käsitle paliperidooni pikendatud, kontrollitud vabastamise manustuskorda.
Suukaudseid kontrollitud vabastuse annusvorme käsitleb muuhulgas USA patent
nr. 5 536 507, mis kirjeldab kolme ravimkoostise komponente, mis kasutab inter 10
alia pH-tundlikku polümeeri ja valikuliselt osmootset ainet, mis paisub peensoole ja
jämesoole madala osa kõrgema pH-piirkondades, et vabastada ravimit nimetatud
keskkonnas. Antud annusvormi täiendavateks komponentideks on muuhulgas
viivitatud vabastuse kattekiht ja enteeriline kattekiht, et saada annusvorm, mis
vabastab maos vastavat ravimit väga vähe, kui üldse, üsna minimaalsel koguses 15
peensooles ja protokollitult ligikaudu 85% või enam jämesooles. Sellise
annusvormiga kaasneb äärmiselt varieerub ravimi vabastusaeg pärast
manustamist, mis ei pruugi alata enne 1-3 tundi, kuni annusvorm on läbinud mao,
ja võtta täiendavad 3 tundi või enam, et liikuda läbi jämesoole.
Käesolevas kirjeldatud iseloomulikud püsiva vabastuse paliperidooni annusvormid, 20
selliste annusvormide valmistamine ja kasutamismeetodid on suunatud
osmootsete annusvormide suukaudseks manustamiseks.
Lisaks käesolevas kirjeldatud osmootsetele süsteemidele aga leidub mitmeid teisi
lähenemisviise, et saavutada ravimite püsiv vabanemine suukaudsetest
annusvormidest, mis on antud valdkonnas üldtuntud. Nendeks erinevateks 25
lähenemisviisideks on muuhulgas sellised difusiooni süsteemid nagu mahutite
seadmed ja maatriksseadmed, sellised lahustamissüsteemid nagu kapseldatud
süsteemid (kaasa arvatud näiteks “tiny time pills”) ning maatriks-
lahustamissüsteemid, kombineeritud difusiooni/lahustamise süsteemid ja
EE – EP1539115 B1
4
ioonvahetusvaik-süsteemid, nagu kirjeldatud: Remington`s Pharmaceutical
Sciences, 1990. köide, lk. 1682-1685.
Paliperidooni annusvormid, mis töötavad kooskõlas nende teiste
lähenemisviisidega, kuuluvad antud käsitluse raamesse sellises ulatuses, mil
määral on käesolevas käsitletud ravimise vabastuse olemust ja/või vereplasma 5
paliperidooni kontsentratsiooni omadusi, ning vastavalt nõudluses kas otseselt või
võrdväärselt kirjeldatud annusvormidele.
Osmootsed annusvormid kasutavalt üldiselt osmootset rõhku, et luua jõud, mis
juhib vedeliku imamist moodustuvasse sektsiooni, vähemalt osaliselt
poolläbilaskva membraani kaudu, mis lubab vedeliku vaba difusiooni, ent mitte 10
ravimite või osmootse(te) aine(te), kui kohal, difusiooni. Osmootsete süsteemide
oluline eelis seisneb sellest, et selle toimimine ei sõltu pH-tasemest, ning jätkub
seega osmootselt määratud määral kogu pikendatud perioodi vältel, isegi kui
annusvorm läbib seedetrakti ning kohtab erinevat mikrokeskkondi, millel on
oluliselt erinevad pH väärtused. Selliste annusvormide ülevaate leiate: Santus ja 15
Baker “Osmotic frug delivery: a review of the patent literature.” (Journal of
Controlled Release 35, 1995, 1-21), mida on käesolevas tervenisti viidates
kasutatud. Eriti järgmistes USA patentides, mida omab käesoleva patenditaotluse
valdaja, ALZA Korporatsioon, ja mis on suunatud osmootsetele annusvormidele,
ning mida on käesolevas tervenisti viidates kasutatud: nr. 3 845 770, 3 916 899, 3 20
995 631, 4 008 719, 4 111 202, 4 160 020, 4 327 725, 4 519 801, 4 578 075, 4
681 583, 5 019 397 ja 5 156 850.
Vahendeid, mille abil ravimkoostist manustatakse poolvedelikuna, heljumina või
lahusena väikesest väljundavast laiendatava kihi toime abil, on kirjeldatud USA
patentides nr. 5 633 011, 5 190 765, 5 252 338, 5 620 705, 4 931 285, 5 006 346, 25
5 024 842 ja 5 160 743, mida on käesolevas viidates kasutatud. Tüüpilisteks
vahenditeks on laiendatav veniv kattekiht ja ravimi kattekiht, mida ümbritseb
poolläbilaskev membraan. Teatud juhtudel on ravimikihil ka allkiht, et viivitada
ravimkoostise vabanemist kasutuskeskkonda või et moodustada karastatud
kattekiht koos poolläbilaskva membraaniga. 30
EE – EP1539115 B1
5
Vahendeid, mille abil manustatakse ravimkoostist kuival kujul suurest väljundavast
laiendatava kihi toime abil, on kirjeldatud USA patentides nr. 4 892 778, 4 915 949
ja 4 940 465. Need viited kirjeldavad jaoturit, mis viib kasuliku aine
kasutuskeskkonda, mis hõlmab poolläbilaskvat seina, mis sisaldab laiendatava
materjali kihti, mis surub vastu kuiva ravimi kihti, väljapoole antud seina poolt 5
moodustatavast sektsioonist. Vaheni väljundava on sisuliselt sama diameetriga kui
seina poolt moodustatud sektsiooni sisemine diameeter.
Kui annusvormid, et viida ravimkoostis kasutuskeskkonda kuival kujul, võivad
tagada ravimise sobiva vabanemise mitmetes ravimi kontsentratsioonide
pikemaajalise perioodi vältel, võib ravimi kattekihi kokkupuutumine 10
kasutuskeskkonnaga tingida ravimi ärrituspõhise vabanemise, mida on teatud
juhtudel raske kontrollida. Sellest johtuvalt võib olla kasulik vabastada ravim
poolvedelikuna või heljumina, mida on võimalik mõõta surutava kihi venimise
määra või väljundava suurust annusvormis reguleerides vastavalt antud leiutisega.
USA patent 5 169 638 kirjeldab ujuvat kontoritud vabastuse ravimpulbrit, millega 15
täidetakse kapslid, kasutades pHst sõltuvat polümeeri, mis moodustub
algiinhappest ja hüdroksüpropüülmetüültselluloosist, et vabastada raviained
kontrollitud määral. Selgub, et antud kapselvalmistis on mõeldud kopeerimaks
tablettvalmistise omadusi.
Kirjeldatud pole ala valmistist, mis annab paliperidooni ja antud leiutise seotud 20
ühendeid sisaldava annusvormi ühtlased vabastusomadused.
USA patendid nr. 4 892 778 ja 4 949 465 kirjeldavad jaoturit, et viia kasulik aine
keskkonda, mis hõlmab poolläbilaskvat seina, mis sisaldab laiendatava materjali
kihti, mis surub ravimi kihti seina poolt moodustatud sektsioonist väljapoole.
Vahendi väljundava on sisuliselt sama diameetriga kui seina poolt moodustatud 25
sektsiooni diameeter.
USA patent nr. 4 915 949 kirjeldab jaoturit, et viia kasulik aine kasutuskeskkonda,
mis hõlmab poolläbilaskvat seina, mis sisaldab laiendatava materjali kihti, mis
surub ravimi kihti seina poolt moodustatud sektsioonist väljapoole. See ravimi kiht
sisaldab eraldiseisvaid pisikesi pille, mis on hajutatud tugiaine piires. Vahendi 30
EE – EP1539115 B1
6
väljundava on sisuliselt sama diameetriga kui seina poolt moodustatud sektsiooni
diameeter.
USA patent nr. 5 126 142 kirjeldab vahendit, et manustada ionofoori
kariloomadele, hõlmates poolläbilaskvat kesta, milles paikneb koostis, mis
sisaldab ionofoori ja tugiainet ning laiendatavat hüdrofiilset kihti, koos täiendava 5
elemendiga, mis annab piisava tiheduse, et vahend püsiks mäletsejalise vatsa-
eesmao kotis. Ionofoor ja tugiaine esinevad kuival kujul säilitamise kestel ning
koostis muudetakse asendatavasse vedelikulaadsesse olekusse, kui see puutub
kokku kasutuskeskkonna vedelikuga. Kirjeldatud on mitmeid erinevaid
väljutusmeetodeid, kaasa arvatud mitmed augud vahendi otsas ning varieeruva 10
diameetriga üksik väljapääs, et reguleerida ravimi koguse vabanemist ajaühiku
kohta difusiooni ja osmootse pumpamise teel.
Enne antud leiutist manustati paliperidooni seotud ühendit, risperidooni
konventsionaalsetel vormidel, näiteks doosi väljastav kapsel, ning tavaliselt
mitmetel, korduvatel annusintervallidel päeva jooksul. Seda toodet turustatakse 15
nime all Risperdal® Janssen Pharmaceutica Products poolt: L.P. Physicians` Desk
Reference, Thompson Healthcare, 56. Köide, lk: 1796-1800 (2002).
Risperdali® ravimeetod ent tingib endiselt esialgse risperidooni kõrge doosi
vereplasmas pärast manustamist, millele järgneb risperidooni vähenenud tase
vereplasmas. Enamgi veel, see kõrgpunkt ja madalseis ilmnevad kaks kuni kolm 20
korda 24-tunnise perioodi jooksul, tingituna mitmedoosilisest režiimist.
Annusmustrite kontsentratsiooni erinevused on seotud manustatava ravimi
kohaloleku ja puudumisega, mis on suureks puuduseks, mis puudutab seda vana
annusvormi ja manustamismeetodit.
Konventsionaalseid annusvorme ja nende toimimismeetodeid, kaasa arvatud 25
doosi kõrgpunkte ja madalamaid tasemeid, on käsitletud: Pharmaceutical
Sciences, Remington, 18. Köide, lk: 1676-1686 (1990), Mack Publishing Co.; The
Pharmaceutical and Clinical Pharmacokinetics, 3. Köide, lk: 1-28 (1984), Lea ja
Febreger, Philadelphia; ja USA patendid nr. 3 598 122 ja 3 598 123, mille
mõlemad on välja andnud Zaffaroni. 30
EE – EP1539115 B1
7
Annusvorm, mis demonstreerib oluliselt kasvavat vabastusmääre profiili, on
Concerta®, mida turustab McNeil Consumer Healthcare ja ALZA Pharmaceuticals.
Phyciscians` Desk Reference, Thompson Helthcare, 56. Köide, lk: 1998-2001
(2002). Concerta® toode, mis on näidustatud kord päevas manustamiseks, annab
tulemuseks oluliselt kasvava vabastusmääre üksnes kuni ligikaudu 8 tunniks. 5
Patenditaotlused, mis puudutavad Concerta®, hõlmab muuhulgas PCT
patenditaotlust nr. WO99/62496A1. Antud patenditaotlus käsitleb oluliselt kasvava
vabastusmääre profiili, mis on seotud Concerta®, manustamaks seda umbes 8
tunni jooksul kord-päevas annuse jaoks.
Seotud patenditaotlusteks on muuhulgas PCT patenditaotlused nr. WO98/14168, 10
WO98/23263, WO98/06380A2 ja US 2001/0012847A1.
Teised patenditaotlused, mis käsitlevad kasvavat vabastusmääre profiili, on US
2002/0035357A1, WO 01/52819A1 ja WO 01/37813A2 & A3.
US 2002/0051807A käsitleb osmootset vahendit, mis sisaldab kontrollitud
vabastuse alprasolaami tuumas valikuliselt kombineerituna antipsühhootilise 15
ainega kiire vabastusega välimises kattes.
WO-A-9744039 käsitleb ravimkoostist, mis on sobilik baasformulatsioonina
lihasesisese või nahaaluse süstimise teel manustamiseks, hõlmates 9-
hüdroksürisperidooni või vastavat derivaate ja farmatseutiliselt vastuvõetavat
tugiainet. 20
On endiselt tarvis tõhusaid annusmeetodeid, annusvorme ja –vahendeid, mis
võimaldavad paliperidooni ja seotud ühendite kontrollitud vabastust pikema
perioodi vältel oluliselt kasvava vabastusmääre juures, et vähendada toimeaine
kogust, millega patsient mistahes ajahetkel kokku puutub ning et suurendada aega
annuse vahel, eelistatavalt nii, et saavutada kord päeva manustamise režiim, 25
vähendades samal ajal ka sellise manustamisega seotud kõrvaltoimeid.
EE – EP1539115 B1
8
LEIUTISE KOKKUVÕTE
Antud leiutis on mõeldud suukaudse annusvormi kord päevas manustamiseks, et
vabastada paliperidooni enam kui ligikaudu 22 tunni jooksul, rakendades
kapslikujulist tabletti. See ligikaudu 22-tunnine vabastus toimub oluliselt kasvava
vabastusmääre juures alates tuumast 90%vabastuseni, mis ilmneb ligikaudu 20 5
tunni jooksul. See uudne profiil võimaldab terapeutiliselt vabastamist ülalpool
MPC, hoides samal ajal plasmatasemed allpool MTC ja piisavalt madalal, et
kõrvaltoimeid vähendatakse ja tolerantsi arenemist suurendatakse. Antud
manustamise profiil võimaldab 24-tunnist tõhusust kõrgete plasma tasemeteta.
Antud leiutis käsitleb oluliselt kasvavat vabastusmäära. Üllatuslikult on avastatud, 10
et vastav profiil tagab parimal moel tõhusa teraapia 24 tunni vältel, kusjuures
potentsiaalselt vähendades negatiivseid kõrvaltoimeid, mida seostatakse ravimi
manustamisega.
Antud leiutis rakendab aeglast, ent oluliselt kasvavat vabastusmäära, kui
annusvorm on tõenäoliselt seedetrakti käärsoole piirkonnas. Seda profiili pole 15
eelnevalt kasutatud, et mistahes ravimit manustada, ent see on kavandatud
selleks, et suurendada paliperidooni terapeutilist indeksit.
Üllatuslikult on leitud, et kirjeldatud langeb vabastusmäär võib tingida oluliselt
kasvava ravimi vereplasma kontsentratsiooni koos kõrgkontsentratsiooniga, mis
ilmneb umbes 16 tundi pärast manustamist. Antud kasvav vereplasma 20
kontsentratsioon vähendab välja kujunenud päevasisest tolerantsi toimet.
Samuti on üllatuslikult avastatud, et osmagendi, soola lisamine esimesse
ravimkihti, ent mitte teise ravimkihti, mõjutab vabastamise profiili selliselt, et
tulemuseks on oluliselt kasvav vabastusmäär.
Samuti on üllatuslikult avastatud, et ravimi kontsentratsiooni määra säilitamine 25
esimeses ravimkihis ja ravimi kontsentratsiooni teises ravimkihis mõjutab
vabastuse profiilil selliselt, et tulemuseks on soovitud oluliselt kasvav
vabastusmäär.
EE – EP1539115 B1
9
Antud leiutise kohaselt on käsitletud annusvormi, millel on kaks või enam lihti,
kusjuures nimetatud kaks või enam kihti hõlmavad esimest ja teist kihti, nimetatud
esineme kiht sisaldab paliperidooni, risperiooni või vastavalt farmatseutiliselt
vastuvõetavat soola, nimetatud teine kiht sisaldab polümeeri; nimetatud kahte või
enamat kihti ümbritsevat välimist seina; ning ava nimetatud välisseinas. 5
Antud annusvorm rakendab eelistatavalt poolläbilaskvat membraani, mis
ümbritseb kolmekihilist tuuma; antud nõudluses nimetatakse esimest kihti
esimeseks ravimkihiks ja see sisaldab madalas koguses ravimist ja sellist
osmootset ainet nagu sool; keskmist kihti nimetatakse teiseks ravimkihiks ning see
sisaldab suuremas koguses ravimit, abiaineid, aga mitte soola; ning kolmandat 10
kihti nimetatakse surukihiks ning see sisaldab osmootseid aineid ja mitte ravimit.
Läbi kapslikujulise tableti esimese ravimkihi membraani puuritakse vähemalt üks
ava.
Seedetrakti vesikeskkonnas imatakse vesi läbi poolläbilaskva membraani
kontrollitud määral, mis sõltub membraani omadustest ja põhikoostisainete 15
osmolaarsusest. See tingib surukihi paisumise ning ravimkihtide hüdraatumise ja
viskoossete, ent deformeeritavate masside moodustumise. Surukiht laieneb teisi
ravimkihi vastu, mis omakorda surub vastu hüdraatunud esimest ravimkihti.
Esimene ravimkoht, millele järgneb teine ravimkiht, väljub süsteemist läbi ava(de)
membraanis samal määral, kui vett tuuma imatakse. Tableti bioloogiliselt inertsed 20
komponendid jäävad puutumatuks seedetrakti läbimisel ning need eemaldatakse
kestana koos lahustamatute tuumakomponentidega.
Antud leiutise annusvorm on kavandatud kord päevas manustatavaks, mis on
terapeutiliselt efektiivne, võimaldades samal ajal suurendatud stabiilsust.
Antud annusvorm võib hõlmata membraani määratlevat sektsiooni, sisemist 25
kaitsekesta ümbritsevat membraani, vähemalt ühte vastavalt väljundava ning
vähemalt ühte membraani osa, mis on poolläbilaskev; laiendatavat kihti, mis
paikneb sektsioonis, väljundavast eemal, ja on vedelikulises ühenduses
membraani poolläbilaskva osaga; esimest ravimkihti, mis paikneb väljundava
kõrval; ning teist ravimkihti, mis paikneb sektsioonis esimese ravimkihi ja 30
EE – EP1539115 B1
10
laiendatava kihi vahel, kusjuures raimkihid sisaldavad ühendit paliperidoon või
vastavat farmatseutiliselt vastuvõetavat happe liitumissoola.
Kuna antud ravim on suhteliselt lahutumatu, kipub esimene ravimkiht teise
ravimkihiga mitte segunema. Sõltuvalt esimese ja teise ravimkihi suhtelisest
viskoossusest, saadakse erinevad vabastusprofiilid. Kohustuslik on määratleda iga 5
kihi optimaalne viskoossus. Antud leiutises on viskoossus moduleeritud soola,
naatriumkloriidi poolt.
Tuuma manustamisprofiil sõltub iga ravimkihi kaalust, koostisest ja paksusest.
Tuuma diameetri suhe tuuma pikkusesse on samuti oluline tegur. Süsteemi kuju
kapslina on samuti oluline tegur, mis mõjutab oluliselt kasvavat profiili tuumast. 10
Antud edastussüsteem on töötatud välja, et saavutada maksimaalsed vereplasma
kontsentratsioonid 14 ja 22 tunni vahel, ning eelistatavalt 18 ja 21 tunni vahel
pärast manustamist. Kõrgpunkti kontsentratsiooni ilmnevad kõige eelistatavamalt
ligikaudu 18 ja 22 tunni vahel.
Antud leitus on kavandatud kord päevas manustatavaks annusvormiks, mis on 15
terapeutiliselt aktiivne, tingides samal ajal vähem kõrvaltoimeid kui vahetu
vabastuse annusvorm, mida mitu korda päevas manustatakse. Antud leiutis
käsitleb kahte võtmeomadust: olulist kasvavat vabanemine, mis mõjutab
farmakodünaamikat ja tolerantsi välja kujunemist, ja see oluliselt kasvav
vabanemine tingib farmakoloogilise toime jaoks adekvaatsed plasma 20
kontsentratsioonid. Tolerantsi välja kujunemine on seotud rahustava toimega
(kasutades sellist representatiivset mõõtu nagu numbriline unetus),
Ühes aspektis käsitleb antud leiutis püsiva vabastuse annusvormi, mis on
kohaldatud vabanema pikema perioodi jooksul oluliselt kasvava
vabastusmääraga, milleks on ühend paliperidoon. 25
Antud leiutis käsitleb ka farmatseutiliselt efektiivse paliperidooni, risperidooni või
vastava farmatseutiliselt vastuvõetava soola koguse kasutamist ülalnimetatud
annusvormi valmistamisel, et vähendada kõrvaltoimeid, mida seostatakse
antipsühhootiliste ainete kõrge vereplasma kontsentratsiooniga, kusjuures
EE – EP1539115 B1
11
nimetatud annusvorm säilitab nimetatud paliperidooni, risperidooni või vastava
farmatseutiliselt vastuvõetava soola kasvava vabastusmääre pikema perioodi
vältel. Eriti eelistatavalt manustatakse antud annusvormi kord päevas suukaudselt.
Antud leiutise annusvorm võib hõlmata membraani määratlevat sektsiooni,
sisemist kaitsekesta ümbritsevat membraani, vähemalt ühte vastavalt väljundava 5
ning vähemalt ühte membraani osa, mis on poolläbilaskev; laiendatavat kihti, mis
paikneb sektsioonis, väljundavast eemal, ja on vedelikulises ühenduses
membraani poolläbilaskva osaga; esimest ravimkihti, mis paikneb väljundava
kõrval; ning teist ravimkihti, mis paikneb sektsioonis esimese ravimkihi ja
laiendatava kihi vahel, kusjuures raimkihid sisaldavad ühendit paliperidoon või 10
vastavat farmatseutiliselt vastuvõetavat happe liitumissoola.
Antud leiutise annusvorm võib hõlmata membraani määratlevat sektsiooni,
sisemist kaitsekesta ümbritsevat membraani, vähemalt ühte vastavalt väljundava
ning vähemalt ühte membraani osa, mis on poolläbilaskev; laiendatavat kihti, mis
paikneb sektsioonis, väljundavast eemal, ja on vedelikulises ühenduses 15
membraani poolläbilaskva osaga; esimest ravimkihti, mis paikneb väljundava
kõrval; ning teist ravimkihti, mis paikneb sektsioonis esimese ravimkihi ja
laiendatava kihi vahel, kusjuures raimkihid sisaldavad ühendit paliperidoon või
vastavat farmatseutiliselt vastuvõetavat happe liitumissoola, ning esimest
ravimkihti, mis sisaldab soola, ning teist ravimkihti ilma soolata. 20
Antud annusvorm võib valikuliselt hõlmata voolu-edendavat kihti membraani ja
ravimkihtide vahel.
Antud leitust saab kasutada, et ravida seisundit, mis reageerib paliperidooni
vastava farmatseutiliselt vastuvõetava happe liitumissoola manustamisele,
manustades ühendit, et saavutada ühendi oluliselt kasvav plasma 25
kontsentratsioon. Vastav maksimaalne kontsentratsioon ilmneb ajal rohkem kui 16
tunni pärast ja eelistatavalt ligikaudu 20 tunni pärast.
EE – EP1539115 B1
12
JOONISTE LOETELU
Joonis fig 1 kujutab antud leiutise kahe avaga teostust enne manustamist
subjektile.
Joonis fig 2 kujutab vabastuse profiili mudelit, mis tingib paliperidooni oluliselt
kasvava vabastusmääre, demonstreerides erinevate määrivate allkihtide toimet; 5
Jooni fig 3 kujutab antud leiutise teostust enne manustamist subjektile, koos
valikulise määriva allkihiga ja tõkkekihiga;
Joonis fig 4 kujutab vabastuse profiili mudelit, mis tingib paliperidooni oluliselt
kasvava vabastusmääre, demonstreerides naatriumkloriidi eri koguste toimet
esimeses ravimkihis; 10
Joonis fig 5 kujutab ravimi kontsentratsiooni suhte toime esimese ravimkihi ja teise
ravimkihi vahel paliperidooni vabastamise osas;
Joonised fig 6A, 6B, 6C ja 6D kujutavad membraani kaalu mõju paliperidooni
vabastamismäärale;
Joonis fig 7 kujutab paliperidooni potentsiaalseid lagunemisteid rõhuvatel 15
tingimustel;
Joonis fig 8 kujutab tabelikujulist võrdlust annusvormi stabiilsuse osas koos ja ilma
antud leiutise kaitsva allkihita;
Joonis fig 9A ja 9B kujutavad graafilist võrdlust annusvormi stabiilsuse osas koos
ja ilma antud leiutise kaitsva allkihita; 20
LEIUTISE ÜKSIKASJALIK KIRJELDUS
Antud leiutist on kõige parem mõista järgnevate definitsioonide abil, samuti
käesolevas toodud jooniste ja näidiste abil.
EE – EP1539115 B1
13
Definitsioonid
„Annusvormi” all mõeldakse ravimkoostist või –vahendit, mis sisaldab
farmatseutiliselt aktiivset ainet, näiteks paliperidooni või vastavat farmatseutiliselt
vastuvõetavat happe liitumissoola, koostist või vahendit, mis valikuliselt sisaldab
inaktiivseid koostisosi, s.t. farmatseutiliselt vastuvõetavaid abiaineid, näiteks 5
heljundavaid aineid, pindaktiivseid aineid, disintegrante, sideaineid,
lahjendusvedelikke, määrdeaineid, stabilisaatoreid, antioksüdante, osmootseid
aineid, värvaineid, pehmendeid, katteaineid ja muid sarnaseid, mida kasutatakse
aktiivsete raviainete tootmisele ja edastamisel.
„Toimeaine”, „ravimi” või „ühendi” all on mõeldud ainet, ravimit või ühendit, millel 10
on paliperidooni või risperidooni või vastava farmatseutiliselt vastuvõetava happe
liitumissoola omadused.
„Farmatseutiliselt vastuvõetava happe liitumissoola” või „farmatseutiliselt
vastuvõetava soola”, mida on käesolevas vahetavalt kasutatud, all mõeldakse neid
sooli, kus anioon ei mängi olulist rolli soola toksilisuse või farmakoloogilise 15
aktiivsuse osas, ning sellisena on need paliperidooni ühendi aluse
farmakoloogilised vastsed. Selliste farmakoloogiliselt vastuvõetavate soolade
näideteks, mis on kasulikud soolade moodustumise eesmärgil, on muuhulgas
vesinikkloriidhappe, vesinikbromiidhappe, vesinikjodiidhappe, sidrunhappe,
äädikhappe, bensoehappe, mandelhappe, fosforhappe, lämmastikhappe, 20
tetrahüdroksüheksaandihappe, isetioonhappe, plamitiinhappe ja teiste hapete
soolad.
Väljendid „väljapääs”, „väljundava”, „vabastusava” või ravimi vabastusava” ning
teised sarnased väljendid, nagu käesolevas võidakse kasutada, hõlmavad liiget,
mis valitakse rühmast, mis sisaldab läbikäiku, auku, ava ja puurauku. 25
Ravimi „vabastusmäär” viitab ravimi kvantiteedile, mis annusvormist teatud
ajaühikul vabastatakse, näiteks milligrammid ravimit, mis vabastatud tunni kohta
(mg/h). Annusvormide ravimi vabastusmäärad mõõdetakse tavaliselt in vitro
lahustusmäärana, s.t. annusvormist väljastatud ravimi kogus, mis mõõdetakse
EE – EP1539115 B1
14
sobivatel tingimustel ja sobivas vedelikus. Käesolevas kirjeldatud lahustuvuse
testid viidi läbi annusvormidega, mis asetati metallpoolist proovi hoidjatesse, mis
kinnitusid USP tüüp VII vann-indekseerija külge konstantse temperatuuriga
veevannis temperatuuril 37ºC. Vabastusmäära lahuste alikvoodid süstiti
kromatograafilisse süsteemi, et kvantifitseerida ravimi kogused, mis vabastati 5
testimise intervallide vältel.
„Vabastusmäära testi” all mõistetakse standardiseeritud testi, et määrata
annusvormi ühendi vabastusmäär, kasutades USP tüüp VII intervalli vabastuse
aparaati. Tasub tähele panna, et ekvivalentse astmega reaktiivid võidakse testis
asendada vastavalt üldiselt vastuvõetavatele meetoditele. 10
Selguse ja mugavuse huvides rakendatakse ravimi manustamise määramisel
ajamääratlust null tundi (t = 0 tundi) ja aegu, ms manustamisele järgnevas
vastavates ühikutes, näiteks t = 30 minutit või t = 2 tundi, jne.
Nagu käesolevas kasutatud, kui pole täpsustatud teisiti, viitab ravimi
vabastusmäär on teatud ajahetkel „pärast manustamist” saadud in vitro ravimi 15
vabastusmäärale, mis saadi teatud ajal pärast rakendamist vastavas
lahustuvustestis. Aeg, millal täpsustatud ravimi protsent annusvormist on
vabastatud, võib olla märgitud kui „Tx” väärtus, kus „x” on vabastatud ravimi
protsent. Näiteks on tavaliselt kasutatav võrludmoot hindamaks ravimist vabastust
annusvormist aeg, millal 70% või 90% ravimist on annusvormist vabastatud. Antud 20
mõõtu märgitakse annusvormi kohta kui „T70” või „T90”.
„Vahetuse vabastuse annusvormi” all mõistetakse annusvormi, mis vabastab
ravimit oluliselt täielikult lühikese ajaperioodi jooksul pärast manustamist, s.t.
üldiselt mõne minuti kuni umbes tunni jooksul.
„Pikendatud vabastuse annusvormi” või „kontrollitud vabastuse annusvormi” all 25
mõistetakse annusvormi, mis vabastab ravimit oluliselt püsival eelmääratletud
määral mitmete tundide jooksul. Antud leiutise kohased kontrollitud vabastuse
annusvormid demonstreerivad T90 väärtuseid vähemalt umbes 18 tundi või enam,
eelistatavalt umbes 20 tundi ja enam. Need annusvormid vabastavad ravimit
EE – EP1539115 B1
15
ajaperioodi vältel, mille pikkuseks on vähemalt 16 tundi, eelistatavalt 18 tundi ja
enam, ning veelgi eelistatumalt 20 tundi ja enam.
Antud leiutise kohased püsiva vabastuse annusvormid vabastavad ravimit
ajaperioodi vältel, mille pikkuseks on vähemalt 16 tundi, eelistatavalt 20 tundi ja
enam, ning veelgi eelistatumalt 20 tundi ja enam. 5
Antud leiutise kohesed annusvormid demonstreerivad paliperidooni kontrollitud
vabastuse määra pikendatud ajaperioodi vältel.
„Püsiva vabastuse” all mõistetakse toimeaine eelnevalt määratud pidevat
vabastust keskkonda pikema ajaperioodi vältel.
„Ühtlase vabastusmäära” all mõistetakse keskmist igatunnilist vabastusmäära 10
tuumast, mis varieerub positiivselt või negatiivselt mitte rohkem kui umbes 30%
ning eelistatavalt mitte rohkem kui umbes 25%, kõige eelistatumalt mitte rohkem
kui umbes 10%, kas eelnevalt või järgnevast keskmisest igatunnisest
vabastusmäärast, nagu mõõdetud USP tüüp VII intervalli vabastuse aparaadis,
kus kumulatiivne vabastus jääb vahemikku 25% kuni 75%. 15
„Pikendatud ajaperioodi” all mõistetakse pidevat ajaperioodi vähemalt umbes 8
tundi, eelistatavalt 10-14 tundi ja enam, ja veelgi eelistatumalt 16 tundi ja enam.
Näiteks alustavad käesolevas kirjeldatud näidislikud osmootsed annusvormid
paliperidooni vabastamist umbes üks tund pärast manustamist, ning selle ühtlane
vabastusmäär, nagu defineeritud ülal, jätkub pikema ajaperioodi vältel alates 20
umbes 25% kuni vähemalt 75%, ning eelistatavalt vähemalt seni, kui umbes 85%
ravimist on vabastatud annusvormist. Paliperidooni vabastamine jätkub seejärel
mitu tundi, ehkki vabastusaeg üldiselt aeglustub mõneti ühtlase vabastusajaga
võrreldes.
„C” al mõistetakse ravimi kontsentratsiooni subjekti vereplasmas, mida üldiselt 25
märgitakse massiühikuna mahu kohta, tüüpiliselt nanogrammides milliliitri kohta.
Mugavuse huvides märgitakse seda kontsentratsiooni käesolevas kui „plasma
ravimi kontsentratsioon” või „plasma kontsentratsioon”, mis peetakse ainuomaseks
ravimi kontsentratsioonile, mõõdetuna mistahes sobivas kehavedelikus või –koes.
EE – EP1539115 B1
16
Plasma ravimi kontsentratsioon mistahes ajahetkel pärast manustamist
märgitakse kui Caeg, näiteks C9h või C24h, jne.
„Püsiva oleku” all mõistetakse seisundit, kus subjekti vereplasmas olev ravimi
kogus ei varieeru oluliselt pikema perioodi vältel. Ravimi akumulatsiooni muster
pärast pideva doosina manustamist ja annusvorm pidevatel annusintervallidel 5
saavutab lõpuks „püsiva oleku”, kus plasma kontsentratsioon jõuab haripunkti ja
plasma kontsentratsiooni madalseisud on sisulised identsed iga annusintervalliga.
Nagu käesolevas kasutatud, märgitakse püsiva oleku maksimaalset (haripunkt)
plasma ravimi kontsentratsiooni kui Cmax ja minimaalset (madalseis) kui Cmin.
Ravimi manustamisele järgnevaid aegu, mil püsiva oleku haripunkti plasma ja 10
madalseisu ravimi kontsentratsioonid ilmnevad, märgitakse vastavalt Tmax ja Tmin.
Antud valdkonna eksperdid pööravad tähelepanu sellele, et üksikutelt subjektidest
saadud plasma ravimi kontsentratsioonid varieeruvad, tingituna patsiendisisestest
variatsioonidest mitmete parameetrite osas, mis mõjutavad ravimi imamist,
levitamist, metabolismi ja väljutamist. Sellel põhjusel, kui pole märgitud teisiti, 15
kasutatakse subjektide gruppidelt saadud keskmisi väärtuseid käesolevas, et
võrrelda andmeid plasma ravimi kontsentratsioonide kohta ja analüüsida in vitro
annusvormi lahustuvusmäära ja in vivo plasma ravimi kontsentratsioonide suhet.
Suhet manustatud paliperidooni doosi ja plasma paliperidooni
kõrgkontsentratsiooni suuruse, mis saadakse pärast doosi manustamist, vahel, 20
kasutatakse käesolevas, et illustreerida olulisi erinevuse antud leiutise annusvormi
ja meetodite ja eelnevate teadmiste kohaste annusvormide vahel. Näiteks, nagu
on alljärgnevalt üksikasjalikumalt kirjeldatud, tuletatakse ühikuta numbriline
väärtus, arvutades keskmise Cmax numbrilise väärtuse (ng/ml) ja doosi numbrilise
väärtuse (mg) vahelise suhte, s.t., Cmax/doos. Tuletatud suhtarvude väärtuste 25
erinevused iseloomustavad plasma kõrgkontsentratsioonide suuruse vähenemist
pärast antud leiutise püsiva vabastuse paliperidooni annusvormide manustamist
võrreldes konventsionaalsete vahetu vabastuse paliperidooni annusvormidega.
Antud leiutise kohaste annusvormide manustamine annab eelistatavalt püsiva
oleku Cmax/doos suhteks vähem kui umbes 30, ning eelistatavamalt vähem kui 30
umbes 25.
EE – EP1539115 B1
17
Üllatuslikult on avastatud, et on võimalik valmistada püsiva vabastuse
paliperidooni annusvorme, mis demonstreerivad T90 väärtuseid umbes 16 tundi
või enam, ning veelgi eelistatavamalt umbes 20 tundi või enam, ning mis
vabastavad paliperidooni kontrollitud vabastusmääral pikema ajaperioodi jooksul.
Selliste annusvormide kord päevas manustamine annab terapeutiliselt efektiivsed 5
püsiva oleku plasma paliperidooni kontsentratsioonid.
Käesolevas kirjeldatud iseloomulikud püsiva vabastuse paliperidooni annusvormid,
selliste annusvormide valmistamismeetodid ja selliste annusvormide
kasutamismeetodid on suunatud osmootsetele annusvormidele suukaudseks
manustamiseks. Lisaks käesolevas kirjeldatud osmootsetele süsteemidele on aga 10
mitmeid teisi lähenemisviise, et saavutada ravimite püsiv vabastus antud
valdkonnas tunaud suukaudsetes annusvormidest. Nendeks lähenemisviisideks
on muuhulgas sellised difusiooni süsteemid nagu mahutite seadmed ja
maatriksseadmed, sellised lahustamissüsteemid nagu kapseldatud
lahustamissüsteemid (kaasa arvatud näiteks “tiny time pills”) ning maatriks-15
lahustamissüsteemid, kombineeritud difusiooni/lahustamise süsteemid ja
ioonvahetusvaik-süsteemid, nagu kirjeldatud: Remington`s Pharmaceutical
Sciences, 1990. köide, lk. 1682-1685.
Paliperidooni annusvormid, mis töötavad kooskõlas nende teiste
lähenemisviisidega, kuuluvad antud käsitluse raamesse sellises ulatuses, mil 20
määral on käesolevas käsitletud ravimise vabastuse olemust ja/või vereplasma
paliperidooni kontsentratsiooni omadusi, ning vastavalt nõudluses kas otseselt või
võrdväärselt kirjeldatud annusvormidele.
Osmootsed annusvormid kasutavalt üldiselt osmootset rõhku, et luua jõud, mis
juhib vedeliku imamist moodustuvasse sektsiooni, vähemalt osaliselt 25
poolläbilaskva membraani kaudu, mis lubab vedeliku vaba difusiooni, ent mitte
ravimite või osmootse(te) aine(te), kui kohal, difusiooni. Osmootsete süsteemide
oluline eelis seisneb sellest, et selle toimimine ei sõltu pH-tasemest, ning jätkub
seega osmootselt määratud määral kogu pikendatud perioodi vältel, isegi kui
annusvorm läbib seedetrakti ning kohtab erinevat mikrokeskkondi, millel on 30
oluliselt erinevad pH väärtused. Selliste annusvormide ülevaate leiate: Santus ja
EE – EP1539115 B1
18
Baker “Osmotic frug delivery: a review of the patent literature.” (Journal of
Controlled Release 35, 1995, 1-21), mida on käesolevas tervenisti viidates
kasutatud. Eriti järgmistes USA patentides, mida omab käesoleva patenditaotluse
valdaja, ALZA Korporatsioon, ja mis on suunatud osmootsetele annusvormidele,
ning mida on käesolevas tervenisti viidates kasutatud: nr. 3 845 770, 3 916 899, 3 5
995 631, 4 008 719, 4 111 202, 4 160 020, 4 327 725, 4 519 801, 4 578 075, 4
681 583, 5 019 397 ja 5 156 850.
Joonis fig 1 on annusvormi 10 ühe teostuse sisevaade vastavalt antud leiutisele.
Antud leiutises sisaldab membraaniga 20 ümbritsetud sisesektsioon esimese
komponendi ravimkihti 30, teise komponendi ravimkihti 40 ja kolmanda 10
komponendi surukihti 50.
Kui see eelistatud teostus joonisel fig 1 kujutab kapslikujulist tabletti, võib selle
tableti geomeetria teise kujuga, kaasa arvatud standardne kaksikkumer kuju.
Selline eelistatud kuju, samuti teised alternatiivsed kujud mõjutavad ja muudavad
vabastusmäärasid. 15
Praktikas põhjustab annusvormi 10 suukaudset manustamist osmootse aktiivsuse
gradient vastu seina 20 maovedeliku imamise läbi seina 20, muundades seega
esimese ravimkihi 30 ja teise ravimkihi 40 edasiantavateks koostisteks, s.t.
lahusteks või heljumiteks, paisutades samaaegselt osmopolümeeri/e surukihis 50.
Edastatav esimene ravimkiht 30 ja teine ravimkiht 40 vabastatakse läbi avade 60 20
ning vedelik jätkab sisesektsiooni tungimist ja surukiht 50 paisumist. Esimese
ravimkihi 30 ja teise ravimkihi 40 vabastamisel jätkatakse vedeliku imamist ja
surukiht 50 jätkab paisumist, tagades seeläbi ka jätkuva ravimi vabanemise
pikema ajaperioodi jooksul.
Nagu alljärgnevas üksikasjalikumalt kirjeldatud, hõlmab kolmas surukiht 50 25
tavaliselt osmootselt aktiivseid koostisaineid ja ühte või enamat osmapolümeeri,
millel on suhteliselt suured molekulmassid, mis paisuvad, kui vedelikku imatakse
nii, et nende osmopolümeeride oluline vabastus ei ilmne läbi avade 60.
Täiendavad abiained, näiteks sideained, määrdeained, antioksüdandid ja
värvained, võidakse samuti kaasata surukihti 50. Kolmanda komponendi kihti 30
EE – EP1539115 B1
19
märgitakse käesolevas kui laiendatavat või surukihti, kuna vedelikku imamisel ajal
selle osmopolümeer(id) paisuvad ja suruvad vastu teiste komponendi ravimkihi
manustatavat ravimvalmisitist, et tingida ravimvalmistise vabanemine
annusvormist.
Nagu alljärgnevalt üksikasjalikumalt kirjeldatud, sisaldab esimese komponendi 5
ravimkiht 30 osmootselt aktiivseid komponendi, ja madalamat toimeaine kogust kui
teine ravimkiht 40. Nendeks osmootselt aktiivseteks komponentides esimeses
ravimkihis võivad olla sellised osmagendid nagu soolad ja üks või enam
osmopolümeeri, millel on suhteliselt väiksed molekulmassid, mis demonstreerivad
paisumist vedeliku imamise ajal nii, et osmopolümeeride vabanemine läbi avade 10
60 toimub sarnaselt ravimkihiga 40. Täiendavad abiained, näiteks sideained,
määrdeained, antioksüdandid ja värvained, võidakse samuti kaasata esimest
ravimkihti 30.
Teine ravimkiht 40 hõlmab paliperidooni kombineerituna valitud abiainetega,
kohaldatud, et saada osmootselt aktiivne gradient, et ajada vedelikku 15
väliskeskkonnast läbi membraani 20 ning et moodustada edasiantav
ravimvalmistis vedeliku imamise ajal. Need abiained võivad hõlmata sobivat
heljundavat ainet, mida on käesolevas samuti nimetatud ravimkandjaks, ent mitte
osmootselt aktiivset ainet, „osmagenti”, näiteks soola, naatriumkloriidi. Üllatuslikult
on avastatud, et soola välja jätmine teisest ravimkihist, mis sisaldab suuremat 20
kogust annusvormi ravimist, kombineerituna soolaga esimeses ravimkihis, annab
parendatud kasvava vabastusmäära, luues selle kasvava määra pikema kestuse.
Ravimkihi 40 ravimini kontsentratsioon on kõrgem kui ravimkihis 30. Esimese
ravimikihi 30 ravimi kontsentratsiooni ja teise ravimkihi 40 ravimi kontsentratsiooni
suhe säilitatakse tasemel vähem kui 1 ja eelistatavalt vähem kui 0,33, et saada 25
soovitud oluliselt kasvav vabastusmäär.
Ravimkiht 40 võib samuti sisaldada teisi abiaineid, näiteks määreaineid, sideaineid
jne.
Ravimkiht 40, nagu ka ravimkiht 30, hõlmab ka hüdrofiilset polümeeri kandjat. See
hüdrofiilne polümeeri sisaldab osakest ravimkoostises, mis võimaldab toimeaine 30
EE – EP1539115 B1
20
kontrollitud vabastamist. Nende polümeeride iseloomulikeks näideteks on
polü(alkülenoksiid), 100 000 kuni 750 000 numbrilise-keskmise molekulaar-
massiga, kaasa arvatud polü(etüleenoksiid), polü(metüleenoksiid), polü(butüleen-
oksiid) ja polü(heksüleenoksiid); ning polü(karboksümetüültselluloos) 40 000 kuni
400 000 numbrilise-keskmise molekulaarmassiga, mida esindab polü(leelis-5
karboksümetüültselluloos), polü(naatriumkarboksümettültselluloos), polü(kaalium-
karboksümetüültselluloos) ja polü(liitiumkarboksümetüültselluloos). Ravimkiht 40
võib samuti sisaldada hüdroksüpropüülalküültselluloosi, 9200 kuni 125 000
numbrilise-keskmise molekulaarmassiga, et parendada annusvormi vabastamise
omadusei, nagu esitatud hüdroksüpropüületüültselluloosi, hüdroksü-10
metüültselluloosi, hüdroksüpropüülbutüültselluloosi ja hüdroksüpropüülpentüül-
tselluloosi poolt; ja polü(vinüülpürrolidooni), 7000 kuni 75 000 numbrilise-keskmise
molekulaarmassiga, et parendada annusvormi vooluomadusi. Nende polümeeride
seas on eelistatav polü(etüleenoksiid), 100 000 – 300 000 numbrilise-keskmise
molekulaarmassiga. Tugiained, mis erodeerivad mao keskkonda, s.t. 15
bioerodeeruvad tugiained, on eriti eelistatud.
Teised tugiained, mida on võimalik kaasata ravimkihti 40 ja/või ravimkihti 30,
hõlmavad karbohüdraate, mis demonstreerivad piisavat osmootset aktiivsust, et
neid saaks kasutada kas üksi või koos teiste osmagentidega. Sellisteks
karbohüdraatideks on monosahhariidid, disahhariidid ja polüsahhariidid. 20
Iseloomulikeks näideteks on muuhulgas maltodekstriinid (s.t. maisitärklise
hüdrolüüsi poolt toodetud glükoosi polümeerid) ning suhkrud, mis hõlmavad
laktoosi, glükoosi, rafinoosi, sahharoosi, mannitooli, sorbitooli ja muid sarnaseid.
Eelistatud maltodekstriinideks on need, mille dekstroosi ekvivalentsus (DE) on 20
või vähem, eelistatavalt vahemikus umbes 4 kuni umbes 20, ning sageli 9 – 20. 25
Maltodekstriin, mille DE on 9 – 12, on samuti tarvilikuks osutunud.
Ravimkiht 40 ja ravimkiht 30, mis on tüüpiliselt oluliselt kuiv, <1% vett kaalust,
antud koostis moodustub tugiaine, ravimini ja teiste abiainete kokku surumisest
ühte kihti.
Ravimkiht 40 võidakse moodustada osakestest peenestades, saades ravimi 30
suuruseks ja sellega ravimkihis kombineeritud polümeeri suuruseks tüüpiliselt
EE – EP1539115 B1
21
tuumana, mis sisaldab ühendit, vastavalt antud leiutise meetodile. Osakeste
tootmise vahenditeks on muuhulgas granuleerimine, pihustuskuivatamine,
sõelumine, lüofiliseerimine, purustamine, jahvatamine, pihutus-jahvatamine,
mikroniseerimine ja hakkimine, et toota kavasetud mikronosakese suurus. Antud
protsessi on võimalik läbi viia suurust vähendavate seadmetega, näiteks 5
mikrojahvatiga, vedelikenergia jahvatiga, lihvjahvtiga, rulljahvatiga, vasarjahvatga,
kulutusjahvatiga, lõikusjahvatiga, kuulveskiga, vibeeriva kuulveskiga, löögi
pulverisaatoriga, tsentrifugaaljahvatiga, jämede purustajaga ja peene purustajaga.
Osakese suurust on võimalik kindlaks teha sõelumisel, kaasa arvatud raputus- ja
pinnasõelaga, vibreeriva sõelaga, pöörleva sõelaga, rappuva sõelaga, võnkuva 10
sõelaga ja edasi-tagasi liikuva sõelaga. Ravimi ja tugiainete osakesti valmistamise
protsesse ja vajalikke seadmeid on käsitletud: Pharmaceutical Sciences,
Remington, 17. Köide, lk: 1585-1594 (1985); Chemical Engineers Handbook,
Perry, 6. Köide, lk: 21-13 kuni 21-19 (1984); Journal of Pahrmaceutical Sciences,
Parrot, 61. Köide, nr. 6, lk: 813-829 (1974); ning Chemical Engineer, Hixon, lk: 94-15
103 (1990).
Esimene ravimkiht 30 sisaldab paliperidooni kombineerituna valitud abiainetega,
mis on kohaldatud, et osmootselt aktiivne gradiendi ajaks vedelikku
väliskeskkonnast läbi membraani 20 ja et moodustuks edasiantav ravimvalmistis
vedeliku imamise ajal. Nendeks abiaineteks võivad olla sobivad heljundavad 20
ained, mida on käesolevas samuti nimetatud ravimkandjaks, ning osmootselt
aktiivset ainet, s.t. „osmagenti”, näiteks soola. Kaasata võib ka muid abiaineid,
näiteks määrdeaineid, sideaineid jne. Üllatuslikult on leitud, et kui esimese
komponendi ravimkiht 30 sisaldab osmootselt aktiivset koostisosa, ning väiksemas
koguses toimeainet kui teise komponendi ravimkiht 40, on võimalik luua 25
parendatud kasvav vabastusmäär, mis tagav selle kasvava määra pikema
kestuse. Lisaks, koos annusvormist manustatavate paliperidooni madalamate
doosidega ning selle madalama kogusega esimeses ravimkihis 30, võimaldab
soola lisamine saada pideva eelnevalt määratud vabastusmäära, mis tagav
oluliselt kasvava vabastusmäära 20 tunni vältel. 30
Esimese ravimkihi osmootselt aktiivne komponent sisaldab reeglina osmagenti ja
ühte või enamat osmopolümeeri, millel on suhteliselt madalad molekulmassid, mis
EE – EP1539115 B1
22
demonstreerivad paisumist vedeliku imamise ajal nii, et nende osmopolümeeride
vabastamine läbi ava 60 toimub sarnaselt ravimkihiga 40.
Esimene ravimkiht 30 võib samuti sisaldada selliseid täiendavaid abiaineid nagu
sideained, määrdeained, antioksüdandid ja värvained.
Üllatuslikult on avastatud, et esimese ravimkihi ja teise ravimkihi ravimi 5
kontsentratsiooni suhe mõjutab vabastusmäära profiili. See vabastusprofiil
arvutatakse erinevusena maksimaalse vabastusmäära ja vabastusmäära, mis
saadud käivitusjärgsel esimeses ajapunktis (näiteks pärast 6 tundi), vahel,
jagatuna keskmise vabastusmääraga kahe andmepunkti vahel.
Näiteks Näites 1 on esimeses ravimkihis 30 ravimi kontsentratsioon 0,8% ning 10
ravimi kontsentratsioon teises ravimkihis 40 on 2,5%, mis annab kihtide vaheliseks
suhteks 0,33, mis omakorda annab 60% vabastusmäära profiili. On leitud, et
madalam ravimi kontsentratsiooni suhe annab parendatud vabastusmäära kõvera
kalde. Kõrge ravimkontsentratsiooni määr annab tulemuseks vähem kasvavad
vabastusmäärad, nagu kujutatud joonisel fig 5. Ravimi kontsentratsiooni määr, et 15
saada rohkem kui 50% kasvava vabastusmäära kõvera kalle, on vähem kui 0,44.
Sarnaselt on leitud, et kui esimeses ravimkihis 30 vähendatakse soola, mõjutab
see samuti vabastusmäära kõvera kaller. Näiteks, kui soola üldse ei lisata, on
vastav vabastusmäära kõvera kalle umbes 57. Kui lisatakse 20% soola, kasvab
vabastusmäära kõvera kalle 80 protsendini. Vaadake joonist fig 4. Tarvilikuks 20
soola koguseks, et saada eelistatud kasvava vabastusmäära profiil on vähemalt
20%.
Üllatuslikult on avastatud, et paliperidooni kasvav vabastusmäär võimaldab
suurepärast biosaadavust, imamist ja tõhusust mitmete vahetu vabastuse
annusvormide manustamisega võrreldes, samuti oluliselt null järjekorra 25
vabastusmäärasid pikemate ajaperioodide vältel.
Ravimkiht 30 ja ravimkiht 40 võivad valikuliselt sisaldada pindaktiivseid aineid ja
disintegrante mõlemas ravimkihis. Iseloomulikeks pindaktiivseteks aineteks on
need, mille HLB väärtus on vahemikus 10-25, näiteks polüetüleenglükool 400
EE – EP1539115 B1
23
monostearaat, polüoksüetüleen-4-sorbitaan monolauraat, polüoksüetüleen-20-
sorbitaan monooleaat, polüoksüetüleen-20-sorbitaan monopalmiaat,
polüoksüetüleen-202-monolauraat, polüoksüetüleen-40-stearaat, naatriumoleaat
ja muud sarnased. Iseloomulikeks disintegrantideks on maisitärklis, kartulitärklis,
kroskarmelloos, krospovidoon, naatriumtärklise glükolaat, Veegum HV, 5
metüültselluloos, agar, bentoniit, karboksümetüültselluloos, algiinhape, guarkummi
ja muud sarnased.
Paliperidooni iseloomulik ühend, millel on antipsühhootiline aktiivsus, on vahetuse
vabastuse risperidoon, Risperdal®.
Vereplasma kontsentratsioonis subjektis võidakse määrata kliinilise testiga, et 10
määrata korrelatsioon tolerantsi ja kliinilise toime vahel ning ravimi vereplasma
kontsentratsioonid. Antud leiutis käsitleb manustamise perioodi, rakendades
oluliselt kasvava vereplasma kontsentratsiooni profiili.
Antud leiutise annusvormide tuuma ravimi vabastuse T90 väärtused on suuremad
kui 12 tundi, eelistatavalt suuremad kui 16 tundi ja kõige eelistatumalt suuremad 15
kui 20 tundi, ning paliperidooni vabastus jätkub umbes 22 tunni vältel. Ligikaudu
üks tund pärast manustamist hakkab annusvorm paliperidooni tuumast vabastama
oluliselt kasvava vabastusmäära juures, mis jätkub pikema ajaperioodi jooksul,
ligikaudu 16 tundi või enam.
Sein 20 moodustatakse, et see oleks suuteline laskma läbi välist vedelikku, 20
näiteks vett ja bioloogilisi vedelikke, ning on oluliselt läbilaskmatu paliperidooni,
osmagendi, osmopolümeeri ja muude sarnaste osas. Sellisena on see
poolläbilaskev. Valikuliselt poolläbilaskvad koostised, mida seina 20
moodustamiseks kasutatakse, on sisuliselt mitteerodeeruvad ja olulised
lahustamatud bioloogilistes vedelikus annusvormi eluea vältel. 25
Iseloomulikeks seina 20 moodustavateks polümeerideks on poolläbilaskvad
homopolümeerid, poolläbilaskvad kopolümeerid ja muud sarnased. Sellised
materjalid hõlmavad tselluloosi estreid, tselluloosi eetreid ja tselluloosi ester-
eetreid. Tselluloosi polümeeride asendatuse aste (DS) nende anhüdroglükoosi
üksuses on suurem kui 0 kuni 3, kaasa arvatud. Asendatuse aste (DS) tähendab 30
EE – EP1539115 B1
24
hüdroksüülrühmade keskmist numbrit, mis on esialgselt kohal anhüdroglükoosi
üksuses, mis kas asendatakse asendava rühmaga või muundatakse teiseks
rühmaks. Seda anhüdroglükoosi üksust on võimalik osaliselt või täielikult
asendada selliste rühmadega nagu atsüül, alkanoüül, alkenoüül, aroüül, alküül,
alkoksü, halogeen, karboalküül, alküülkarbamaat, alküülkarbonaat, 5
alküülsulfonaat, alküülsulfamaat, poolläbilaskvad polümeere moodustavad rühmad
ja muud sarnased, kus orgaanilised osad sisaldavad üks kui kaksteist süsiniku
aatomit, ja eelistatavalt üks kuni kaheksa süsiniku aatomit.
Need poolläbilaskvad koostised sisaldavad tavaliselt liiget, mis valitakse rühmast,
mis hõlmab tselluloosatsülaati, tselluloosdiatsülaati, tselluloostriatsülaati, 10
tselluloosatsetaati, tselluloosdiatsetaati, tselluloostriatsetaati, mono-, di- ja tri-
tselluloos alkanülaate, moni-, di- ja tri-alkenülaate, mono-, di- ja tri-aroülaate ja
muid sarnaseid. Iseloomulikeks polümeerideks on muuhulgas tselluloosatsetaat,
mille DS on 1,8 kuni 2,3 ja atsetüülisisaldus 32 kuni 39,9%; tselluloosdiatsetaati,
mille DS on 1 kuni 2 ja atsetüülisisaldus 21 kuni 35%; tselluloostriatsetaati, mille 15
DS on on 2 kuni 3 ja atsetüülisisaldus 34 kuni 44,8%; ja muid sarnaseid.
Spetsiifilisemateks tselluloosi polümeerideks on muuhulgas tselluloospropionaat,
mille DS on 1,8 ja propionüülisisaldus 38,5%; tselluloosatsetaatpropionaat, mille
atsetüülisisaldus on 1,5 kuni 7% ja atsetüülisisaldus 39 kuni 42%;
tselluloosatsetaatpropionaat, mille atsetüülisisaldus on 2,5 kuni 3%, keskmine 20
propionüülisisaldus 39,2 kuni 45%, ja hüdroksüülisisaldus 2,8 kuni 5,4%,
tselluloosatsetaatbutüraat, mille DS on 1,8, atsetüülisisaldus 13 kuni 15%,
butürüülisisaldus 34 kuni 39%; tselluloosatsetaatbutüraat, mille atsetüülisisaldus
on 2 kuni 29%, butürüülisisaldus 17 kuni 53%, hüdroksüülisisaldus 0,5 kuni 4.7%,
tselluloostriatsulaadid, mille DS on 2,6 kuni 3, näiteks tselluloostrivaleraat, 25
tselluloostrilamaat, tselluloostripalmiaat, tselluloostrioktanoaat ja
tselluloostripropionaat, tselluloosdipalmiaat, tselluloosdioktanoaat,
tselluloosdikaprülaat ja muud sarnased; segatud tselluloosi estrid, näiteks
tselluloosatsetaat valeraat, tselluloosatsetaat suktsinaat, tselluloospropionaat
suktsionaat, tselluloosatsetaat oktanoaat, tselluloosvaleraat palmiaat, 30
tselluloosatsetaat hepptanoaat ja muud sarnased. Poolläbilaskvaid polümeere on
käsitletud USA patendis nr. 4 077 407, ning neid on võimalda sünteesida
EE – EP1539115 B1
25
meetoditel, mis on kirjeldatud: Encyclopedia of Polymer Science and Technology,
3. köide, lk: 325-354 (1964), Interscience Publishers Inc., New Yord, NY.
Täiendavateks seina 20 moodustavateks polümeerideks on muuhulgas tselluloos
atsetaldehüüd dimetüülatsetaat; tselluloosatsetaat etüülkarbamaat;
tselluloosatsetaat metüülkarbamaat; tselluloos dimetüülaminoatsetaat; 5
poolläbilaskev polüamiid; poolläbilaskvad polüuretaanid; poolläbilaskvad
sulfoonpolüstüreenid; valikuliste võrgustikku pidi ühendatud poolläbilaskvate
polümeeridega, mis moodustuvad aniooni ja katiooni koossadestamise tulemusel,
nagu kirjeldatud USA patentides nr. 3 173 876, 3 276 586, 3 541 005, 3 542 006 ja
3 546 142; poolläbilaskvad polümeerid, nagu kirjeldanud Loen et al USA patendis 10
nr. 3 133 132; poolläbilaskvad polüstüreeni derivaadid; poolläbilasked
polü(naatrium stüreensulfonaat), poolläbilaskev polü(vinüülbensüültrimetüül-
ammooniumkloriid); ja poolläbilaskvad polümeerid, mis demonstreerivad vedeliku
läbilaskvust 10-5 kuni 10-2 (cc. mil/cm h.atm), väljendatuna hüdrostaatilise või
osmootse rõhu erinevused atmosfääri kohta poolläbilaskva seina ulatuses. Need 15
polümeerid on teada USA patentides nr. 3 845 770, 3 916 899 ja 4 160 020, ning
käsiraamatust: Handbook of Common Polymers, Scott ja Roff (1971) CRC Press,
Cleveland, OH.
Sein 20 võib samuti sisaldada voolu reguleerivat ainet. Voolu reguleeriv aine on
ühend, mis listase, et aidata kaasa vedeliku läbilaskvuse või voolu reguleerimisele 20
läbi seina 20. Voolu reguleeriv aine võib olla voolu parendav aine või voolu
vähendav aine. See aine võidakse eelnevalt selekteerida, et suurendada või
vähendada vedeliku voolu. Ained, mis tingivad märkimisväärse kasvu sellise
vedeliku nagu vesi läbilaskvuse soas, on tihti olemuslikult hüdrofiilne, kusjuures
need, mis tingivad olulise vähenemise selliste vedelike osas nagu vesi, on 25
olemuslikult hüdrofoobsed. Käesoleva kohaselt võib regulaatorit seina kaasata
üldiselt koguses umbes 0,01% kuni 20% kaalust või enam. Nendeks voolu
reguleerivateks aineteks võivad olla polühüdroksüülsed alkoholid,
polüalküleenglükoolid, polüalküleendioolid, alküleenglükoolide polüestrid ja muud
sarnased. Tüüpilisteks voolu parendajateks on muuhulgas polüetüleenglükool 300, 30
400, 600, 1500, 4000, 6000 ja muud sarnased; sellised madala molekulmassiga
glükoolid nagu polüpropüleenglükool, polübutüleenglükool ja polüamüleenglükool;
EE – EP1539115 B1
26
sellised polüalküleendioolid nagu polü(1,3-propaandiool), polü(1,4-butaandiool),
polü(1,6-heksaandiool) ja muud sarnased; alifaatsed dioolid, näiteks 1,3-
butüleenglükool, 1,4-pentametüleenglükool, 1,4-heksametüleenglükool ja muud
sarnased; alküleentrioolid, näiteks glütseriin, 1,2,3-butaantriool, 1,2,4-
heksaantriool, 1,3,6-heksaantriool ja muud sarnased; sellised estrid nagu 5
etüleenglükooldipropionaat, etüleenglükool butüraat, butüleenglükool dipropionaat,
glütseroolatsetaadi estrid ja muud sarnased. Käesolevas eelistatud voolu
parendajateks on muuhulgas propüleenglükooli difunktsionaalne plokk-
kaaspolümeerpolüoksüalküleenderivaatide rühm, mis on tuntud kui pluroonid
(BASF). Iseloomulikeks voolu vähendavateks aineteks on muuhulgas ftalaadid, 10
mis on asendatavad alküüli või alkoksü rühmaga, või nii alküüli või alkoksü
rühmaga, näiteks dietüülftalaat, dimetoksüetüülftalaat, dimetüülftalaat ja [di(2-
etüülheksüül)ftalaat], arüülftalaadid, näiteks trifenüülftalaat ja butüülbensüülftalaat;
lahustumatud soolad, näiteks kaltsiumsulfaat, baariumsulfaat, kaltsiumfosfaat ja
muud sarnased; sellised lahustumatud oksiidid nagu titaanoksiid; polümeerid 15
pulbi, graanulite ja muul sellisel kujul, näiteks polüstüreen, polümetüülmeakrülaat,
polükarbonaat ja polüsulfoon; sellised estrid nagu sidrunhappe estrid,
esterifitseeritud pikaahelaliste alküülrühmadega; inertsed ja vett oluliselt
läbilaskmatud täiteained; tselluloosil põhinevate seina moodustavate materjalidega
sobivad vaigud, ning muud sarnased. 20
Poolläbilaskva seina koostisesse võib kaasata teisi materjale, mis parendavad
selle paindlikkust ja venivust, muutes seina 20 vähem hapraks ja lisades
rebimistugevust. Sobivateks materjalideks on ftalaadi pehmendid, näiteks
dibensüülftalaat, diheksüülftalaat, butüüloksüülftalaat, kuue või üheteistkümne
süsinikuga sirge ahela ftalaadid, di-isononüülftalaat, diisodetsüülftalaat ja muud 25
sarnased. Pehmenditeks on ka mitteftalaadid, näiteks triatsetiin, diokstüülatsetaat,
epoksüdeeritud tallaat, tri-isoktüül trimellitaat, tri-isononüül trimellitaat,
sahharoosatsetaadi isobutüraat, epoksüdeeritud sojaoa õli ja muud sarnased.
Käesoleva kohaselt jääb seinasse kaasatud pehmendi kogus vahemikku umbes
0,01% kuni 20% kaalust, või rohkem. 30
Surukiht 50, kolmas komponent, hõlmab laiendatavat koostist kokkupuutes kihilise
ülesehituse kaudu teise komponendi ravimkihiga 40, nagu kujutatud joonisel fig 2
EE – EP1539115 B1
27
või kihilises kokkupuutes tõkkekihiga 55, nagu kujutatud joonisel fig 3. Surukiht 50
sisaldab polümeeri, mis imab vesist või bioloogilist vedelikku ning paisub, et
suruda ravimkoostist läbi vahendi ava. Polümeeri, millel on sobilikud
imamisomadused, võib siinkohal nimetada osmopolümeeriks. Osmopolümeerid on
paisutatavad, hüdrofiilsed polümeerid, mis toimivad vastastikku veega ja 5
bioloogiliste vesilahustega ning paisuvad või laienevad suurel määral,
demonstreerides reeglina 2-50kordset mahulist paisumist. Osmopolümeer võib
olla mitte-ristlülidega või ristlülidega võrkpolümeer, ent eelistatud teostuse
kohaselt on see vähemalt kergelt ristlülidega, et luua polümeeri võrk, mis on liiga
suur ja läbipõimunud, et väljutada annusvormi. Seega hoitakse eelistatud 10
teostuses laiendatav koostis annusvormis selle operatiivse eluea vältel.
Iseloomulikeks vedelikku imavateks väljasurve polümeerideks on liikmed, mis
valitakse 1-miljoni kuni 15-miljonilise numbrilise-keskmise molekulmassiga
polü(alküleenoksiidi) seast, mida esindab polü(etüleenoksiid) ja polü(leelis
karboksümetüültselluloos), numbrilise-keskmise molekulmassiga 500 000 kuni 15
3 500 000, kusjuures leeliseks on naatrium, kaalium või liitium. Surukihti
moodustamises kasutatavate täiendavate polümeeride näideteks on
osmopolümeerid, mis moodustavad hüdrogeele, näiteks Carbopol® happeline
karboksüpolümeer, akrüülpolümeer, mis on ristlülidega ühendatud polüallüül
sahharoosiga, samuti tuntud kui karboksüpolümetüleen, ja karboksüvinüül 20
polümeer molekulmassiga 250 000 kuni 4 000 000; Cyanamer® polüakrülamiidid;
veega võrgustikku moodustavad paisuvad indeenmaleiin-anhüdriidi polümeerid;
Good-rite® polüakrüülhape molekulmassiga 80 000 kuni 200 000; Aqua-Keeps®
akrülaatpolümeeri polüsahhariidid, mis moodustuvad kondenseeritud glükoosi
üksustest, näiteks diester ristlülidega polügluraan; ja muud sarnased. 25
Iseloomulikud hüdrogeele moodustavad polümeerid on tuntud USA patendist nr.
3 865 108, mille andnud välja Hartop; USA patendist nr. 4 002 173, mille andnud
välja Manning; USA patendist nr. 4 207 893, mille andnud välja Michaels; ning
käsiraamatust: Handbook of Common Polymers, Scott ja Roff, Chemical Rubber
Co., Cleveland, OH. 30
Sobivad osmagendid, samuti tintud kui osmootsed soluudid ja osmootselt
efektiivsed ained, mida on võimalik leida doseerimivormi esimesest ravimkihist ja
EE – EP1539115 B1
28
surukihist, on need, mis demonstreerivad osmootse aktiivsuse gradienti seina 20
ulatuses. Sobilikud osmagendid hõlmavad liiget, mis valitakse rühmast, mis
sisaldab naatriumkloriidi, kaaliumkloriidi, liitiumkloriidi, magneesiumsulfaati,
magneesiumkloriidi, kaaliumsulfaati, naatriumsulfaati, liitiumsulfaati, kaaliumhappe
fosfaati, mannitooli, uuread, inositooli, magneesium suktsinaati, viinhapet, 5
rafinoosi, sahharoosi, glükoosi, laktoosi, sorbitooli, anorgaanilisi sooli, orgaanilisi
sooli ja karbohüdraate.
Iseloomulikud lahustid, mis on sobilikud, et toota antud annusvormi komponendid,
hõlmavad vesiseid ja inertseid orgaanilisi lahusteid, mis ei kahjustada süsteemis
kasutatavaid materjale. Need lahustid hõlmavad liikmeid, mis valitakse grupist, mis 10
sisaldab vesilahuseid, alkohole, ketoone, estreid, eetreid, alifaatseid süsivesinikke,
halogeenitud lahusteid, tsükloalifaate, maitsetaimi, heterotsüklilisi lahusteid ja
vastavaid segusid. Tüüpilisteks lahusteks on atsetoon, diatsetoonalkohol,
metanool, etanool, isopropüül alkohol, butüülalkohol, metüülatsetaat,
etüülatsetaat, isopropüülatsetaat, n-butüülatsetaat, metüül isobutüülketoon, 15
metüülpropüülketoon, n-heksaan, n-heptaan, etüleenglükool monoetüüleeter,
etüleenglükool monoetüül atsetaat, metüleen dikloriid, etüleen dikloriid, propüleen
dikloriid, süsiniktetrakloriid nitroetaan, nitropropaan tetrakloroetaan, etüüleeter,
isopropüüleeter, tsükloheksaan, tsükloheksaan, tsüklooktaan, benseen, tolueen,
nafta, 1,4-dioksaan, tetrahüdrofuraan, diglüüm, vesi, vesilahustid, mis sisaldavad 20
selliseid anorgaanilisi sooli nagu naatriumkloriid, kaltsiumkloriid ja muud sarnased,
ning vastavad segud, näiteks atsetoon ja vesi, atsetoon ja metanool, atsetoon ja
etüülalkohol, metüleendikloriid ja metanool, ning etüleendikloriid ja metanool.
Joonid fig 3 kujutab alternatiivset teostust, mis sisaldab valikulist kolmanda
komponendi tõkkekihti 55, mis eraldab teise komponendi ravimkihti 40 surukihist 25
50. Joonis fig 3 kujutab samuti annusvormi 10, mis sisaldab siseseina 90.
Joonis fig 3 kujutab annusvormi 10 eelistatud teostust, kaasa arvatud kaitsvat
siseseina või allkihti 90 ning valikulist kolmanda komponendi tõkkekihti 55, mis
eraldab teise komponendi ravimkihti 40 suhukihist 50.
EE – EP1539115 B1
29
Tõkkekihi 55 koostis on inertne teise komponendi ravimkihi 40 suhtes ja oluliselt
läbilaskmatu; nii, et ravimkihi 40 ravim ja surukihi 50 komponendid ei saa
seguneda. Sobivateks materjalideks on muuhulgas veeslahustuvad polümeerid,
rasvad, rasvhapped ja rasvhapete estrid, mis on tahked ümbrus- ja
kehatemperatuuridel, ja vahad. Iseloomulikeks veeslahustuvateks polümeerideks 5
on muuhulgas etüültselluloos, tselluloosatsetaat, polüvinüülkloriid, polüetüleeni
kaaspolümeerid ja vinüülatsetaat, polü(metüülmetakrülaat), akrüülpolümeerid,
näiteks Eudragit® L või Eudragit® R, polükaprolaktoon, polü(piim-kaas-glükool)
happe polümeerid (PLGA), kõrgtihedusega polüetüleen, kumm, stüreen butadieen,
polüsilikoon, nailon, polüstüreen, polütetrafluoroetüleen ja halogeenitud 10
polümeerid. Iseloomulikeks vahadeks on parafiin ja mesilasvaha.
Iseloomulikeks rasvadeks, rasvhapeteks ja rasvhapete estriteks on C16-C24
pikaahelalised rasvhapped, selliste pikaahelaliste rasvhapete nagu stearhappe ja
oleiinhappe estrid, ja eelnevate segud. Ülalkirjeldatud materjalide segusid on
võimalik rakendada, näiteks etüültselluloosi ja stearhappe segu, mida käesolevas 15
eelistatakse.
Kaitsvast allkihist 90 saab läbi tungida maomahl, mis siseneb seina 20 poolt
moodustatud sektsooni, ja omab kaitsvat funktsiooni, mis vähendab paliperidooni
lagunemist rõhuvatel tingimusel.
Siseseinal 90 on ka määrdefunktsioon, mis aitab kaasa esimese ravimkihi 30, 20
teise ravimkihi 40 ja surukihi 50 liikumisele ava 60 suunas. Sisesein 90 võib
moodustuda hüdrofiilsetest materjalidest ja abiainetest. Välissein 20 on
poolläbilaskev, lubades maomahlal tungida sektsioone, ent takistades sektsiooni
tuuma moodustavatel ainetel sellest väljuda. Manustatav ravimvalmistis
vabastatakse avast 60, nagu kirjeldatud ülal seoses joonise fig 3 teostusega. 25
Joonis fig 7 kujutab paliperidooni lagunemise potentsiaalseid toimumisteid
rõhuvatel tingimustel. Allkiht 90 võimaldab seda potentsiaalselt lagunemist
vähendada.
Sisesein 90 võidakse moodustada hüdrofiilsetest materjalidest ja abiainetest. Sein
20 on poolläbilaskev, lubades maomahlal sektsiooni siseneda, ent takistades 30
EE – EP1539115 B1
30
sektsiooni tuuma moodustavatel ainetel sellest väljuda. Manustatav ravimvalmistis
vabastatakse avast 60, nagu kirjeldatud ülal seoses joonise fig 3 teostusega.
Sisesein 90 paikneb vähemalt ravimkihtide 30 ja 40 vahel, ja seina 20 vahel, et
vähendada ravimkihi 30 ja ravimkihi 40 toimeaine lagunemist. Sisesein 90
parendab ravimkoostise stabiilsust. 5
Sisesein 90 vähendab samuti hõõrdumist ravimkihi 30 välispinna ja ravimkihi 40
ning seina 20 sisepinna vahel. Sisesein 90 parendab ravimkoostise vabanemist
sektsioonist ning vähendab ravimkoostise sektsiooni jäävat jääki vabastusperioodi
lõpul, eriti kui ravimkoostise poolvedelik, heljum või lahus, mida vabastatakse, on
väga viskoosne ajal, mil seda vabastatakse. Annusvormide puhul, kus on kõrge 10
ravimi kontsentratsioon, s.t. 40% või rohkem toimeainet ravimkihis ravimkihi
kogukaalust, ning kus puudub sisesein, on täheldatud, et olulised ravimi jäägi
kogused võivad vahendusse jääda pärast vabastusperioodi lõppemist. Mõnedel
juhtudel võivad annusvormi jääda kogused 20% või enam kahekümne nelja
tunnise perioodi lõpul, vabastusmäära testi põhjal. 15
Sisesein 90 moodustatakse kui voolu parendava aine sisekiht, s.t. aine, mis
vähendab hõõrdejõude välisseina 20 ja ravimkihi 40 välispinna vahel. Sisekiht 90
vähendab samuti hõõrdejõudu välisseina 20 ja ravimkihi 30 ja ravimkihi 40
väliskihi vahel, võimaldades seega ravimi täielikumat vabastamist vahendist. Mis
puutub hinnalistesse toimeainetesse, siis kätkeb selline parendus endas olulisi 20
majanduslikke eeliseid, kuna pole tarvis ravimkihi ülemäära ravimit paigutada, et
tagada see, et minimaalne vajalik ravimkogus vabastatakse. Sisesein 90 võidakse
moodustada kui kiht, mis rakendatakse üle kokkusurutud tuuma.
Sisesein 90 võib tüüpiliselt olla 0,01 kuni 5 mm jäme, veelgi tavaliselt 0,5 kuni 5
mm jäme, ning see hõlmab liiget, mis valitakse hüdrogeelidest, želatiinist, madala 25
molekulmassiga polüetüleenoksiididest, näiteks vähem kui 100 000 mM,
hüdroksüalküültselluloosist, hüdroksüetüültselluloosist ja hüdroksüfenüül-
tselluloosist ja hüdroksüalküül alküültselluloosidest, näiteks hüdroksüpropüül
metüültselluloos, ja vastavatest segudest. Hüdroksüalküültselluloosid hõlmavad
polümeere, mille numbriline-keskmine molekulmass on 9500 kuni 1 250 000. 30
EE – EP1539115 B1
31
Näiteks hüdroksüpropüültselluloosid, mille numbriline-keskmine molekulmass jääb
vahemikku 80 000 kuni 850 000, on samuti kasulikud. Sisesein võidakse
valmistada eelnimetatud materjalide konventsionaalsetest lahustest või heljumitest
vesilahustes või inertsetes orgaanilistes lahustites.
Siseseina eelistatud materjalideks on muuhulgas hüdroksüpropüültselluloos, 5
hüdroksüetüültselluloos, hüdroksüpropüül metüültselluloos, povidoon
[polü(vinüülpürrolidoon)], polüetüleen glükool ja vastavad segud.
Kõige eelistatumad on hüdroksüpropüültselluloosi ja povidooni segud, mis on
valmistatud orgaanilistes lahustites, eriti porgaanilistes polaarsetes lahustites,
näiteks madalamad alkanoolid, millel on 1-8 süsiniku aatomit, eelisatavalt etanool, 10
hüdroksüetüültselluloosi ja hüdroksüpropüüli segud, mis valmistatakse
vesilahuses, ja hüdroksüetüültselluloosi ja polüetüleeniglükooli segud, mis
valmistatakse vesilahuses. Kõige eelistatumalt hõlmab antud sisesein
hüdroksüpropüültselluloosi ja povidooni segu, mis valmistatakse etanoolis.
Eelistatakse, et sisesein 90 sisaldab hüdroksüpropüültselluloosi vahemikus umbes 15
50% ja umbes 90%, mida identifitseeritakse kui EF, mille keskmine molekulmass
jääb vahemikku 80 000 ja polüvinüülpürrolidooni kogus jääb vahemikku umbes
10% ja umbes 50%, identifitseerituna kui K29-32.
Mugavuse huvides võib kokkusurutud tuumale rakendatava siseseina kaal
korreleeruda siseseina jämedusega ja ravimi jäägiga annusvormis vabastusmäära 20
testi kohaselt, nagu käesolevas kirjeldatud. Sellisena, valmistamistoimingute
käigus, võidakse siseseina jämedust reguleerida, reguleerides siseseina kaalu,
mis võetakse üles katte loomise käigus.
Sisesein 90 moodustatakse allkihina, s.t. kate tabletikujulise komposiidi peal, mis
hõlmab ühte või kogu esimest ravimkihti, teist ravimkihti ja surukihti, kusjuures 25
siseseina abil on võimalik täita pinna ebatasasusi, mis moodustuvad tuumal tableti
valmistamise protseduuri käigus. Tulemuseks saadud sile välispind aitab kaasa
libisemisele kattega komposiidi tuuma ja poolläbilaskva seina vahel ravimi
vabastamise käigus, mis tingib madalamad ravimkoostise jäägid annusvormis
annusperioodi lõppedes. Kui sisesein 90 sisaldab geeli moodustavat materjali, 30
EE – EP1539115 B1
32
aitab selle kokkupuude veega kasutuskeskkonnas geelilise või geelitaolise sisekihi
moodustumisele, mille viskoossus edendada ja parendada libisemist välisseina 20
ja ravimkihi 30 ja ravimkihi 40 vahel.
Allkiht 90 on demonstreerinud suutlikkust vähendada paliperidooni lagunemist
stabiilsuse testimise käigus, ning võib samuti parendada ja pikendada saadud 5
valmistise kõlblikkusaega.
Joonised fig 8, 9A ja 9B kujutavad paliperidooni suurendatud stabiilsust
annusvormides, kuhu on kaasatud kaitsev allkiht, võrreldes annusvormidega, kus
viimane puudub.
Üldkattekihti võidakse mugavuse huvides kasutada, et saada lõplik annusvorm, 10
välja arvatud väljundava. Üldkattesüsteemis on seina moodustav koostis sise- ja
välisseina jaoks, vastavalt olukorrale, seatud vastava seinakoostise järjestikuse
pihustamise teel kokkupressitud kolme- või mitmekihilisele tuumale, mis hõlmab
ravimkihte, valikuliselt tõkkekihti ja surukihti, pöörlevas nõus tsentrifuugides.
Üldkihti kasutatakse selle kaubandusliku kättesaadavuse tõttu. Tihendatud tumma 15
katmiseks on võimalik kasutada ka teisi tehnikaid. Kui see on kaetud, kuivatatakse
sein suruõhu ahjus või kontrollitud temperatuuri ja niiskusega ahjus, et vabastada
annusvorm lahusti(te)st, mida tootmisel rakendatakse. Kuivatamistingimused
valitakse konventsionaalselt kättesaadavate seadmete, ümbrustingimuste,
lahustite, pinnakatete, katte jämeduse ja muu sarnase põhjal. 20
Rakendada võib ka teisi pindamistehnikaid. Näiteks on annusvormi seina või seinu
võimalik moodustada tehnika abil, mis kasutab õhu-suspensiooni protseduuri.
Antud protseduur, mis koosneb kokkusurutud tuuma suspendeerimisest ja
tsentrifuugimisest õhuvoolus ja poolläbilaskva seina moodustavas koostises, kuna
sein on rakendatud tuumale. See õhususpensiooni protseduur on hästi sobilik 25
annusvormi seina sõltumatuks moodustamiseks. Seda õhususpensiooni
protseduuri on kirjeldatud USA patendis nr. 2 799 241; J. Am. Pharm. Assoc., 48.
Köide, lk: 451-459 (1959); ja ibid., 49.köide, lk: 82-84 (1960). Seda annusvormi on
võimalik katta ka Wurster® õhususpensiooni katjat kasutades, näiteks metüleen
EE – EP1539115 B1
33
dilkloriidmetanooli kaaslahustina seina moodustava materjali jaoks. Aeromatic®
õhususpensiooni katjat on võimalik kasutada kaaslahustit rakendades.
Antud leiutise kohaseid annusvorme valmistatakse standardseid tehnikaid
kasutades. Näiteks võidakse antud annusvorm valmistada märg-granulatsiooni
tehnikat rakendades. Märg-granulatsiooni tehnikas segatakse ravim ja tugiaine, 5
kasutades orgaanilist lahustit, näiteks denatureeritud veevaba etanooli
granulatsiooni vedelikuna. Ülejäänud koostisosad võidakse lahustada
granulatsiooni vedelikus ühes osas, näiteks ülalkirjeldatud lahustis, ning see hiljem
valmistatud märg segu lisatakse aeglaselt ravimi segule, segistis pidevalt
segades. Granulatsiooni vedelikku lisatakse, kuni tekib märg segu , mille märja 10
massi segu surutakse seejärel läbi eelnevalt määratud sõela ahju kandikutele.
Segu kuivatakse 18 kuni 24 tundi temperatuuril 24ºC kuni 35ºC suruõhu ahjus.
Graanulid sorteeritakse seejärel suuruse järgi. Siis lisatakse ravimgranulatsioonile
magneesiumstearaat või mõni muu sobiv määrdeaine, ning granulatsioon
pannakse jahvatuspurkidesse ja segatakse purgis 10 minutit. Saadud koostis 15
pressitakse kihiks, näiteks Manesty® pressiga või Korsch LCT pressiga.
Kolmekihilise tuuma jaoks asetatakse ravimkihi koostise graanulid või pulbrid
järjestikuselt sobiva suurusega vormi koos vahepealsete tihenduse etappidega,
mida rakendatakse esimese kahe kihi suhtes, millele järgneb viimane tihenduse
etapp pärast seda, kui vormile on lisatud viimane kiht, et moodustada 20
kolmekihiline tuum. Vahepealne tihendus teostatakse tavaliselt 50–100 njuutoni
all. Esimine tihendusetapp leiab tavaliselt aset jõu all 3500 njuutonit või rohkem,
sageli 3500-5000 njuutonit. Tihendatud tuumad viiakse kuivkatja pressile, näiteks
Kilian® Dry Coater pressile, ning kaetakse seejärel seinamaterjalidega, nagu ülal
kirjeldatud. 25
Annusvormi ravimkihti puuritakse üks või enam väljundava, ning valikulised
veeslahustuvad täiendavad kihid, mis võivad olla värvitud (näiteks Opadry
värvkatted) või selged (näiteks Opadry Clear), võidakse katta annusvormil, et
saada lõplik annusvorm.
Teise tootmistehnika kohaselt segatakse ravim ja ravimkihti moodustavad 30
koostisosad ja pressitakse tahkesse kihti. Selle kihi mõõtmed, mis vastavad selle
EE – EP1539115 B1
34
pinna sisemõõtmetele, mida see kiht annusvormis katma hakkab, ning see hõlmab
samuti mõõtmeid, mis vastavad surukihi omadele, kui see on kaasatud, et
moodustada vastav kokkupuutega ülesehitus. Ravim ja teised koostisosad
võidakse samuti segada lahustiga ja segada tahkesse või pooltahkesse vormi,
konventsionaalsete meetodite abil, näiteks kuuljahvatus, kalandeerimine, 5
segamine või rulljahvatus, ning pressitakse seejärel eelnevalt valituse kujusse.
Järgnevalt viiakse osmopolümeerkoostise kiht, kui see on kaasatud, kontakti
ravimi kihiga sarnasel moel. Ravimvalmistise ja osmopolümeeri kihi kihtimist on
võimalik teostada konventsionaalsete kahe-kihi pressi tehnikaid rakendades.
Analoogset protseduuri võidakse järgida kolmekihilise tuuma valmistamisel. 10
Tihendatud tuumad võidakse seejärel katta siseseina materjaliga ja poolläbilaskva
seina materjaliga, nagu ülal kirjeldatud.
Samuti võidakse rakendada valmistamisprotsessi, mis hõlmab pulbristatud
koostisosade segamist iga kihi tarvis keevkihi granulaatoris. Pärast seda, kui
pulbristatud koostisosad on granulaatoris kuivsegatud, pihustatakse pulbritele 15
granuleerivat vedelikku, näiteks polü(vinüülpürrolidoon) vees. Kattega pulbrid
kuivatakse seejärel granulaatoris. Antud protsessi käigus granuleeritakse kõik
kohalolevad koostisosad granuleerivat vedelikku lisades. Pärast graanulite
kuivatamist, segatakse määrdeaine, näiteks stearhape või magneesiumstearaat,
granulatsiooni, kasutades segistit, näiteks V-segistit või kandesegistit. Seejärel 20
pressitakse graanuleid ülalkirjeldatud meetodil.
Anutd leiutise annusvormil on vähemalt üks väljundava 60. See ava 60 teen
koostööd tihendatud tuumaga, et tagada ravimi ühtlane vabastamine
annusvormist. See ava võidakse luua annusvormi valmistamisel või annusvormist
ravimi väljastamisel vedelikulises kasutuskeskkonnas. 25
Väljundava 60 võib hõlmata ava, mis moodustub või on moodustatav ainest või
polümeerist, mis erodeerib, lahustab, või liguneb see välisseinast välja,
moodustades seeläbi väljundava. See aine või polümeer võib näiteks sisaldada
erodeeruvad polü(glükool)hapet või polü(piim) hapet poolläbilaskvas seinas;
želatiinilaadset filamenti; vees eemaldatavat polü(vinüülalkoholi); leostuvat 30
EE – EP1539115 B1
35
ühendit, näiteks vedelikus eemaldatavat poorimoodustajat, mis valitakse rühmast,
mis hõlmab anorgaanilist või orgaanilist soola, oksiidi ja karbohüdraati.
Ava, mitmed avad, on võimalik moodustada leotades liiget, mis valitakse rühmast,
mis hõlmab sorbitooli, laktoosi, fruktoosi, glükoosi, mannoosi, galaktoosi, taloosi,
naatriumkloriidi, kaaliumkloriidi, naatriumtsitraati ja mannitooli, et tagada poor-5
väljapääsu ava ühtlase vabastuse mõõtmed.
See ava võib olla mistahes kujuga, näiteks ümar, kolmnurkne, nelinurkne,
elliptiline ja nii edasi, et ravim vabaneks annusvormist ühtlaselt.
Annusvormil võib olla üks või mitu ava, mis on ruumiliselt lahus või ühel või mitmel
annusvormi pinnal. 10
Väljundava loomisel võidaks kasutada puurimist, kaasa arvatud mehaanilist ja
laserpuurumist, läbi poolläbilaskva seina. Selliseid avasid ja nende valmistamiseks
tarvilikke seadmeid on käsitletud USA patendis nr. 3 916 899, mille on väljastanud
Theeuwes ja Higutchi, ning USA patendis nr. 4 088 864, mille on välja andnud
Theeuwes, et al. Käesoleva leiutise kohaselt eelistatakse rakendada kahte võrde 15
diameetriga ava.
Antud leiutise kohased annusvormid demonstreerivad ravimi pidevat vabastamist
jätkuva ajaperioodi jooksul, mis hõlmab pikemat ajaperioodi, mil ravim
vabastatakse kasvava vabastusmäära juures, nagu mõõdetud standardses
vabastusmäära testis, nagu käesolevas kirjeldatud. Kui antud leiutise annusvormi 20
subjektile manustatakse, tingib see oluliselt kasvava vereplasma ravimi
kontsentratsioonid subjektis, mis on varieeruvad vähem pikema ajaperioodi
jooksul, kui need, mis saadakse vahetu vabastuse annusvormidega. Kui antud
leiutise annusvorme manustatakse pidevalt kord-päevas režiimil, tingivad antud
leiutise annusvormid terapeutiliselt efektiivsed kasvavad plasma ravimi 25
kontsentratsioonid, andes samal ajal püsiva oleku plasma ravimi
kõrgkontsentratsioonid, mis ilmnevad hiljem pärast doosi manustamist, ning
ilmutavad väiksemat suurust kui püsiva oleku plasma ravimi
kõrgkontsentratsioonid, mis ilmnevad vahetu vabastuse annusvormi kaks või kolm
korda päevas manustamisel. 30
EE – EP1539115 B1
36
Eelistatud on manustada annusvormi suukaudselt subjektile kord päevas. Teisi
haigusseisundeid, mis ilmnevad või diagnoositakse sellistena, mis vajavad
antipsühhootilist ainet, võidakse ravida antud leiutise kohaste paliperidooni
annusvormide ja –meetoditega. Lisaks on võimalik teisi haigusseisundeid, mis
võivad, aga ei pruugi kaasneda depressiooni või ärevusega, ent mis võivad 5
reageerida paliperidooniga ravimisele, ravida antud leiutise kohaste annusvormide
ja –meetoditega.
Antud leiutise eelistatud annusvormide valmistamismeetodeid on alljärgnevas
üldiselt kirjeldatud. Kõik protsendid on toodud massiprotsentidena, kui ei ole
märgitud teisiti. 10
TEOSTUSNÄITED
NÄIDE 1
Paliperidooni kapslikujuline tablett, kolmekihiline 1,9 mg süsteem
Annusvorm, mis on kohaldatud, kavandatud ja kujundatud osmootse ravimi
edastamise vahendiks, valmistatakse järgmiselt: 100g paliperidooni, 7345g 15
polüetüleenoksiidi keskmise molekulmassiga 200 000, ja 200g naatriumkloriidi,
USP lisatakse keevkihi granulaatornõusse. Järgnevalt valmistatakse sideaine
lahus, lahustades 800g hüdroksüpropüülmetüültselluloosi, mis on identifitseeritud
kui 2910, keskmise viskoossusega 5 cp, 9200 g vees. Kuivad materjalid
granuleeritakse keevkihis, pihustades 6750g sideaine segu. Järgmisena märg 20
granulatsioon kuivatatakse granulaatoris vastuvõetavale niiskusesisaldusele, ning
sorteeritakse suuruse järgi, kasutades 7-avaga sõela. Järgmisena viiakse
granulatsioon segistisse ja segatakse 5g butüleeritud hüdroksütolueeniga kui
antioksüdandiga ning määritakse 50g stearhappega.
Järgmisena valmistatakse teise ravimi sektsiooni koostis: 280g paliperidooni ja 25
9165 polüetüleenoksiidi keskmise molekulmassiga 200 000 lisatakse keevkihi
granulaatorkaussi. Järgmisena valmistatakse sideaine lahus, lahustades 800g
hüdroksüpropüülmetüültselluloosi, mis on identifitseeritud kui 2910, keskmise
viskoossusega 5 cp, 9200g vees. Kuivad materjalid granuleeritakse keevkihis,
EE – EP1539115 B1
37
pihustades neid 6750g sideaine lahusega. Järgmisena märg granulatsioon
kuivatatakse granulaatoris vastuvõetavale niiskusesisaldusele, ning sorteeritakse
suuruse järgi, kasutades 7-avaga sõela. Järgmisena viiakse granulatsioon
segistisse ja segatakse 5g butüleeritud hüdroksütolueeniga kui antioksüdandiga
ning määritakse 50g stearhappega. 5
Seejärel valmistakse surukiht: esmalt valmistatakse sideaine segu. 15,6kg
polüvinüülpürrolidooni, mis on identifitseeritud kui K29-32, keskmise
molekulmassiga 40 000, lahustatakse 104,4 kg vees. Seejärel sorteeritakse
suuruse järgi 24kg naatriumkloriidi ja 1,2 raud(III)oksiidi, kasutades Quadro Comil
21-avalise sõelaga. Seejärel lisatakse sõelutud materjalid ja 88,44 lk 10
polüetüleenoksiidi (ligikaudse molekulmassiga 7 000 000) keevkihi
granulaatorkaussi. Kuivad materjalid vedelikustatakse ja segatakse, pihustades
46,2 kg sideaine lahust 3 otsikust saadud pulbrile.
Granulatsioon kuivatakse keevkihi kambris vastuvõetavale niiskusastmele.
Kattega graanulid sorteeritakse suuruse järgi, kasutades Fluid Air jahvatit koos 1-15
avalise sõelaga. Granulatsioon viiakse kande tsentrifuugi, segatuna 15g
butüleeritud hüdroksütolueeniga ja määrituna 294g magneesiumstearaadiga.
Järgnevalt surutakse paliperidooni ravimkoostised esimese ja teise sektsiooni
tarvis ja surukihi koostis kolmekihilistesse tablettidesse. Esmalt lisatakse
vormiõõnele 50g paliperidooni sektsiooni esimene koostis ja eeltihendatakse, 20
seejärel lisatakse vormiõõnele 50g paliperidooni sektsiooni teine koostis ja
eeltihendatakse, seejärel lisatakse 110mg surukoostis ning kihid pressitakse 3/16”
(4,8mm) diameetriga piklikusse, sügavasse, kolmekihilisse vormi.
Need kolmekihilised vormid kaetakse allkatte laminaadiga. Seina moodustav
koostis sisaldab 70% hüdroksüpropüültselluloosi, mis on identifitseeritud kui EF, 25
keskmise molekulmassiga 80 000, ja 30% polüvinüülpürrolidooni, mis on
identifitseeritud kui K29-32, keskmise molekulmassiga 40 000. See seina
moodustav koostis lahustatakse veevabas etüülalkoholis, et saada 8% tahkiste
lahus. Seina moodustav koostis pihustatakse üldkatjas kahekihilisele vormile ja
selle ümber, kuni ligikaudu 20 mg laminaati on igale tabletile rakendatud. 30
EE – EP1539115 B1
38
Kolmekihilised vormid kaetakse poolläbilaskva seinaga. Seda seina moodustav
koostis sisaldab 99% tselluloosatsetaati, mis omakorda sisaldab 39,8% atsetüüli ja
1% polüetüleenglükooli, viskoossuse-keskmise molekulmassiga 3350. Seina
moodustav koostis lahustatakse atsetoonis:vees (95:5 massi%), et saada 5%
tahkiste lahus. Seina moodustav koostis pihustatakse üldkatjas kahekihilisele 5
vormile ja selle ümber, kuni ligikaudu 45 mg membraani on igale tabletile
rakendatud.
Seejärel puuritakse kaks 25 mil(0,6mm) väljundava läbi poolläbilaskva seina, et
ühendada ravimkiht annussüsteemi välispinnaga. Jääklahusti eemaldatakse,
kuivatades seda 144 tundi, 45º C ja 45% niiskuse juures, et eemaldada 10
ülemäärana niiskus.
Selliselt valmistatud annusvorm on mõeldud vabastamaks 1,9 mg paliperidooni
kasvava vabastuse mustris kahest ravimist sisaldavast tuumast. Esimene tuum
sisaldab 1% paliperidooni, 73,45% polüetüleenoksiidi, molekulmassiga 200 000,
20% naatriumkloriidi, USP, 5% hüdroksüpropüülmetüültselluloosi, keskmise 15
viskoossusega 5 cp, 0,05% butüleeritud hüdroksütolueeni ja 0,5% stearhapet.
Teine ravimtuum sisaldab 2,8% paliperidooni, 91,65% polüetüleenoksiidi,
molekulmassiga 200 000, 5% hüdroksüpropüülmetüültselluloosi, keskmise
viskoossusega 5 cp, butüleeritud hüdroksütolueeni ja 0,5% stearhapet.
Surukoostis sisaldab 73,7% polüetüleenoksiidi, molekulmassiga 7 000 000, 20% 20
naatriumkloriidi, 5% polpvinüülpürrolidooni, keskmise molekulmassiga 40 000, 1%
raud(III)oksiidi, 0,05% butüleeritud hüdroksütolueeni ja 0,25%
magneesiumstearaati. Poolläbilaskev sein sisaldab 99% tselluloosatsetaati, mille
atsetüüli 39,8% atsetüüli ja 1% polüetüleenglükooli. Antud annusvorm hõlmab
kahte väljapääsuava 25 mil (0,6 mm) ravimi poole keskel. 25
NÄIDE 2
Paliperidooni kapslikujuline tablett, kolmekihiline 0,5 mg süsteem
Annusvorm, mis on kohaldatud, kavandatud ja kujundatud osmootse ravimi
edastamise vahendiks, valmistatakse järgmiselt: 25g paliperidooni, 7420g
polüetüleenoksiidi keskmise molekulmassiga 200 000, ja 200g naatriumkloriidi, 30
EE – EP1539115 B1
39
USP lisatakse keevkihi granulaatorkaussi. Järgnevalt valmisatakse sideaine lahus,
lahustades 800g hüdroksüpropüülmetüültselluloosi, identifitseeritud kui 2910,
keskmise viskoossusega 5cp, 9200g vees. Kuivmaterjalid granuleeritakse
keevkihis, pihustades neile 6750g sideaine lahust. Järgnevalt märg granulatsioon
kuivatakse granulaatoris vastuvõetavalt niiskusesisaldusele, ning sorteeritakse 7-5
augulist sõela kasutades. Järgnevalt viiakse saadud granulatsioon segistisse ja
segatakse 5g butüleeritud hüdroksütolueeniga kui antioksüdandiga, ja määritakse
50g stearhappega.
Teise ravimi sektsiooni koostis valmistatakse järgmiselt: 70g paliperidooni ja
9375g polüetüleenoksiidi keskmise molekulmassiga 200 000 lisatakse keevkihi 10
granulaatorkaussi. Järgnevalt valmistatakse sideaine lahus, lahustades 800g
hüdroksüpropüülmetüültselluloosi, mis on identifitseeritud kui 2910, keskmise
viskoossusega 5 cp, 9200g vees. Järgnevalt märg granulatsioon kuivatakse
granulaatoris vastuvõetavalt niiskusesisaldusele, ning sorteeritakse 7-augulist
sõela kasutades. Järgnevalt viiakse saadud granulatsioon segistisse ja segatakse 15
5g butüleeritud hüdroksütolueeniga kui antioksüdandiga, ja määritakse 50g
stearhappega.
Seejärel valmistakse surukiht: esmalt valmistatakse sideaine segu. 15,6kg
polüvinüülpürrolidooni, mis on identifitseeritud kui K29-32, keskmise
molekulmassiga 40 000, lahustatakse 104,4 kg vees. Seejärel sorteeritakse 20
suuruse järgi 24kg naatriumkloriidi ja 1,2 raud(III)oksiidi, kasutades Quadro Comil
21-avalise sõelaga. Seejärel lisatakse sõelutud materjalid ja 88,44 lk
polüetüleenoksiidi (ligikaudse molekulmassiga 7 000 000) keevkihi
granulaatorkaussi. Kuivad materjalid vedelikustatakse ja segatakse, pihustades
46,2 kg sideaine lahust 3 otsikust saadud pulbrile. 25
Granulatsioon kuivatakse keevkihi kambris vastuvõetavale niiskusastmele.
Kattega graanulid sorteeritakse suuruse järgi, kasutades Fluid Air jahvatit koos 1-
avalise sõelaga. Granulatsioon viiakse kande tsentrifuugi, segatuna 15g
butüleeritud hüdroksütolueeniga ja määrituna 294g magneesiumstearaadiga.
EE – EP1539115 B1
40
Järgnevalt surutakse paliperidooni ravimkoostised esimese ja teise sektsiooni
tarvis ja surukihi koostis kolmekihilistesse tablettidesse. Esmalt lisatakse
vormiõõnele 50 g paliperidooni sektsiooni esimene koostis ja eeltihendatakse,
seejärel lisatakse vormiõõnele 50 g paliperidooni sektsiooni teine koostis ja
eeltihendatakse, seejärel lisatakse 110 mg surukoostis ning kihid pressitakse 3/16” 5
(4,8mm) diameetriga piklikusse, sügavasse, kolmekihilisse vormi.
Need kolmekihilised vormid kaetakse allkatte laminaadiga. Seina moodustav
koostis sisaldab 70% hüdroksüpropüültselluloosi, mis on identifitseeritud kui EF,
keskmise molekulmassiga 80 000, ja 30% polüvinüülpürrolidooni, mis on
identifitseeritud kui K29-32, keskmise molekulmassiga 40 000. See seina 10
moodustav koostis lahustatakse veevabas etüülalkoholis, et saada 8% tahkiste
lahus. Seina moodustav koostis pihustatakse üldkatjas kahekihilisele vormile ja
selle ümber, kuni ligikaudu 20 mg laminaati on igale tabletile rakendatud.
Kolmekihilised vormid kaetakse poolläbilaskva seinaga. Seda seina moodustav
koostis sisaldab 99% tselluloosatsetaati, mis omakorda sisaldab 39,8% atsetüüli ja 15
1% polüetüleenglükooli, viskoossuse-keskmise molekulmassiga 3350. Seina
moodustav koostis lahustatakse atsetoonis:vees (95:5 massi%), et saada 5%
tahkiste lahus. Seina moodustav koostis pihustatakse üldkatjas kahekihilisele
vormile ja selle ümber, kuni ligikaudu 45 mg membraani on igale tabletile
rakendatud. 20
Seejärel puuritakse kaks 25 mil(0,6mm) väljundava läbi poolläbilaskva seina, et
ühendada ravimkiht annussüsteemi välispinnaga. Jääklahusti eemaldatakse,
kuivatades seda 144 tundi, 45º C ja 45% niiskuse juures, et eemaldada
ülemäärana niiskus.
Selliselt valmistatud annusvorm on mõeldud vabastamaks 0,25 mg paliperidooni 25
kasvava vabastuse mustriga kahest ravimit sisaldavast tuumast. Esimene tuum
sisaldab 0,25% paliperidooni, 74,20% polüetüleenoksiidi molekulmassiga 200 000,
20% naatriumkloriidi, USP, 5% butüleeritud hüdroksütolueeni ja 0,5% stearhapet.
Teine ravimtuum sisaldab 0,7% paliperidooni, 93,75% polüetüleenoksiidi
molekulmassiga 200 000, 5% hüdroksüpropüülmetüültselluloosi keskmise 30
EE – EP1539115 B1
41
viskoosusega 5cp, 0.05% butüleeritud hüdroksütolueeni ja 0,5% stearhapet.
Surukoostis sisaldab 73,7% polüetüleenoksiidi molekulmassiga 7 000 000, 20%
naatriumkloriidi, 5% polüvinüülpürrolidooni keskmise molekulmassiga 40 000, 1%
raud(III)oksiidi, 0,05% butüleeritud hüdroksütolueeni ja 0,25%
magneesiumstearaati. Poolläbilaskev sein sisaldab 99% tselluloosatsetaati, 39,8% 5
atsetüüli sisaldusega ja 1% polüetüleenglükooli sisaldusega. Antud annusvorm
hõlmab kahte väljapääsuava 25 mil (0,6 mm) ravimi poole keskel.
EE – EP1539115 B1
42
Patendinõudlus
1. Annusvorm, mis hõlmab:
kahte või enamat kihti, kusjuures nimetatud kaks või enam kihti hõlmavad esimest
kihti ja teist kihti, kusjuures esimene kiht sisaldab paliperidooni, risperidooni või
vastavat farmatseutiliselt vastuvõetavat soola, teine kiht hõlmab polümeeri; 5
välisseina, mis nimetatud kahte kihti ümbritseb; ning ava nimetatud välisseinas.
2. Annusvorm vastavalt punktile 1, mis erineb selle poolest, et esimene kiht
sisaldab osmagenti.
3. Annusvorm vastavalt punktile 2, mis erineb selle poolest, et osmagent on
naatriumkloriid. 10
4. Annusvorm vastavalt punktile 2 või 3, mis erineb selle poolest, et osmagent on
vähemalt 20% kaalust esimeses kihis.
5. Annusvorm vastavalt ükskõik millisele punktile 1 kuni 4, mis erineb selle
poolest, et esimene kiht sisaldab paliperidooni või vastavat farmatseutiliselt
vastuvõetavat soola, ning teine kiht hõlma omakorda paliperidooni või vastavalt 15
farmatseutiliselt vastuvõetavat soola, ning kus paliperidooni või farmatseutiliselt
vastuvõetava soola suhe esimeses kihis vastava koguse paliperidooniga või
vastava farmatseutiliselt vastuvõetava soolaga teises kihis on vähem kui 1,0.
6. Annusvorm vastavalt punktile 5, mis erineb selle poolest, et esimese kihi
paliperidooni või vastava farmatseutiliselt vastuvõetava soola suhe teisi kihi 20
paliperidooni või vastava farmatseutiliselt vastuvõetava soola kogusega on
vähem kui 0,44.
7. Annusvorm vastavalt punktile 5, mis erineb selle poolest, et esimese kihi
paliperidooni või vastava farmatseutiliselt vastuvõetava soola suhe teisi kihi
paliperidooni või vastava farmatseutiliselt vastuvõetava soola kogusega on 25
vähem kui 0,33.
EE – EP1539115 B1
43
8. Annusvorm vastavalt ükskõik millisele punktile 1 kuni 7, mis hõlmab lisaks
esimest ja teist kihti ümbritsevat allkihti välisseinas.
9. Annusvorm vastavalt punktile 8, mis erineb selle poolest, et allkiht hõlmab
hüdroksüalküültselluloosi polümeeri molekulmassiga vahemikus ligikaudu 8500
kuni 4 000 000. 5
10. Paliperidooni, risperidooni või vastava farmatseutiliselt vastuvõetava soola
farmatseutiliselt efektiivse koguse kasutamine annusvormi valmistamiseks
vastavalt ükskõik millisele punktile 1 kuni 9, kõrvaltoimete vähendamiseks,
mida seostatakse antipsühhootiliste ainete kõrge vereplasma kontsentrat-
siooniga, milles annusvorm säilitab nimetatud paliperidooni, risperidooni või 10
vastava farmatseutiliselt vastuvõetava soola kasvava vabastusmäära pikema
ajaperioodi vältel.
11. Kasutamine vastavalt punktile 10, mis erineb selle poolest, et kõrvaltoimed
valitakse rühmast, mis hõlmab ärevust, unisust, peapööritust, kõhukinnisust ja
ekstrapüramidaalseid sümptomeid. 15
12. Kasutamine vastavalt punktile 10 või 11, mis erineb selle poolest, et kasvavat
vabastusmäära säilitatakse 10 kuni 24 tundi pärast manustamist.
13. Kasutamine vastavalt punktile 10 või 11, mis erineb selle poolest, et kasvavat
vabastusmäära säilitatakse 16 kuni 22 tundi pärast manustamist.
14. Kasutamine vastavalt punktile 10 või 11, mis erineb selle poolest, et kasvavat 20
vabastusmäära säilitatakse 18 kuni 21 tundi pärast manustamist.
15. Kasutamine vastavalt ükskõik millisele punktile 10 või 14, mis erineb selle
poolest, et Cmax ilmneb ligikaudu 14 tundi pärast manustamist.
16. Kasutamine vastavalt ükskõik millisele punktile 10 või 14, mis erineb selle
poolest, et Cmax ilmneb 16 ja 22 tunni vahel pärast manustamist. 25
17. Kasutamine vastavalt ükskõik millisele punktile 10 või 14, mis erineb selle
poolest, et Cmax ilmneb 18 ja 21 tunni vahel pärast manustamist.
EE – EP1539115 B1
44
18. Kasutamine vastavalt ükskõik millisele punktile 10 kuni 17, mis erineb selle
poolest, et T90 ilmneb 18 tunni ja 22 tunni vahel pärast manustamist.
19. Kasutamine vastavalt ükskõik millisele punktile 10 kuni 18, mis erineb selle
poolest, et annusvorm on sobilik manustamiseks kord päevas.
EP 1 539 115 B1
20
EP 1 539 115 B1
21
EP 1 539 115 B1
22
EP 1 539 115 B1
23
EP 1 539 115 B1
24
EP 1 539 115 B1
25
EP 1 539 115 B1
26