Medikamentozna terapija sindroma prekomjernoaktivnog mokraćnog mjehura

Čižmešija, Zrinka

Master's thesis / Diplomski rad

2018

Degree Grantor / Ustanova koja je dodijelila akademski / stručni stupanj: University of Zagreb, School of Medicine / Sveučilište u Zagrebu, Medicinski fakultet

Permanent link / Trajna poveznica: https://urn.nsk.hr/urn:nbn:hr:105:774377

Rights / Prava: In copyright

Download date / Datum preuzimanja: 2021-10-23

Repository / Repozitorij:

Dr Med - University of Zagreb School of Medicine Digital Repository

SVEUČILIŠTE U ZAGREBU

MEDICINSKI FAKULTET

Zrinka Čižmešija

Medikamentozna terapija sindroma

prekomjerno aktivnog mokraćnog mjehura

DIPLOMSKI RAD

Zagreb, 2018.

SVEUČILIŠTE U ZAGREBU

MEDICINSKI FAKULTET

Zrinka Čižmešija

Medikamentozna terapija sindroma

prekomjerno aktivnog mokraćnog mjehura

DIPLOMSKI RAD

Zagreb, 2018.

Ovaj diplomski rad izrađen je na Zavodu za ginekološku kirurgiju i urologiju, Klinika za

ženske bolesti i porode Medicinskog fakulteta Sveučilišta u Zagrebu, KBC Zagreb, pod

vodstvom doc. dr. sc. Držislav Kalafatić, dr. med., specijalist ginekologije i opstetricije

– uža specijalnost uroginekologije i predan je u akademskoj godini 2017./2018.

Mentor rada: doc. dr. sc. Držislav Kalafatić

KRATICE

ATP – adenozin-tri-fosfat

AUA – American Urology Asociations

BMI – body mass indeks

FDA – Food and Drug Administration

ISD – insuficijencija unutarnjeg sfinktera uretre

PAMM – sindrom prekomjerno aktivnog mokraćnog mjehura

OFI – overflow incontinence (prelijevajuća inkontinencija)

PAMM – prekomjerno aktivni mokraćni mjehur

PFMT – asistirani trening mišića dna zdjelice

PMC – mikcijski centar ponsa

UI – urinarna inkontinencija

SŽS – središnji živčani sustav

SADRŽAJ

Sažetak………………………………………………………………………………………....

Summary…………………………………………………………………………………….....

1. Uvod……………………………………………………………………………………….1

2. Mikcija……………………………………………………………………………………..2

2.1. Mokraćni mjehur…………………………………………………………………….2

2.2. Inervacija donjeg dijela mokraćnog sustava……………………………………..3

2.3. Fiziologija mikcije……………………………………………………………………4

3. Inkontinencija…………………………………………………………………………….6

3.1. Podjela………………………………………………………………………………..6

3.2. Vrste inkontinencije…………………………………………………………………7

3.2.1. Stres inkontinencija…………………………………………………………..7

3.2.2. Urgentna inkontinencija…………………………………………………….10

3.2.3. Miješana inkontinencija…………………………………………………….13

3.2.4. Preljevna inkontinencija…………………………………………………….13

3.2.5. Funkiconalna inkontinencija………………………………………………..14

3.2.6. Neurogeni mjehur………………………………………………...…………15

3.2.7. HIperrefleksija mjehura……………………………………………………..16

4. Dijagnostika…………………………………………………………………..…………16

4.1. Anamneza…………………………………………………………………………..16

4.2. Fizikalni pregled……………………………………………………………………16

4.3. Pretrage……………………………………...……………………………………..17

5. Liječenje…………………………………………………………………………………17

5.1. Smjernice…………………………………………………………………………...17

5.2. Nemedikamentozno liječenje……………………………………………………..19

5.2.1. Promjena životnih navika…………………………………………………..19

5.2.2. Bihevioralna terapija………………………………………………………..19

5.2.3. Kirurško liječenje……………………………………...…………………….21

5.3. Medikamentozno liječenje………………………………………………………..22

5.3.1. Antimuskarinici………………………………………………………………22

5.3.1.1. Mehanizam djelovanja……………………………………………...22

5.3.1.2. Farmakokinetika i farmakodinamika………………………………23

5.3.1.3. Lijekovi……………………………………………………………….24

5.3.1.3.1. Oksibutinin…………………………………………………...24

5.3.1.3.2. Propiverin…………………………………………………….24

5.3.1.3.3. Tolterodin…………………………………………………….25

5.3.1.3.4. Darifenancin…………………………………………………25

5.3.1.3.5. Solifenancin………………………………………………….25

5.3.1.3.6. Fezoterodin………….……………………………………….26

5.3.1.3.7. Trospij klorid………………………………………………....26

5.3.1.4. Neželjeni učinci……..……………………………………………….27

5.3.1.5. Propisivanje lijekova………………………………………………..27

5.3.2. ẞ3-agonisti adrenergičnih receptora……………………………………...28

5.3.2.1. Mehanizam djelovanja……………………………………………...28

5.3.2.2. Lijekovi...……………………………………………………………..29

5.3.2.2.1. Mirabegron…………………………………………………..29

5.3.2.2.1.1. Farmakokinetika i farmakodinamika………………30

5.3.2.2.2. Propisivanje lijeka…………………………………………...30

5.4. Antimuskarinici ili mirabegron?......................................................................31

5.5. Ostale metode……………………………………………………………………..32

5.5.1. Botulinum toksin A………………………………………………………….32

5.5.2. Stimulacija n. sacralis………………………………………………………33

5.5.3. Stimulacija n. tibialis posterior………………………….………………….34

6. Zahvale…………………………………………………………………………………..35

7. Literatura…………………………………………...……………………………………36

8. Životopis…………………………………………………………………………………40

SAŽETAK

Medikamentozna terapija sindroma prekomjerno aktivnog mokraćnog mjehura

Autor: Zrinka Čižmešija

Kontinencija mokraće definira se kao mogućnost zadržavanja mokraće u mokraćnom

mjehuru između epizoda voljne mikcije. Rizičan faktor nastanka su sva stanja koja

dovode do porasta intraabdominalnog tlaka, dob, produljen porod i neurološke bolesti.

Sindrom prekomjerno aktivnog mokraćnog mjehura (PAMM) čini skupina simptoma

urgencije s ili bez urgentne inkontinencije, učestalo mokrenje i nikturija. Dijagnoza

PAMM se postavlja uzimanjem anamneze, fizikalnog pregleda, testovima urina i, ako

je potrebno, urodinamskim testiranjima. Prema najnovijim AUA smjernicama za

liječenje PAMM postoje tri linije liječenja. Prvu liniju čini promjena životnih navika i

bihevioralna terapija (Kegelove vježbe, elektrostimulacija mišića dna zdjelice i PFMT).

Drugu liniju liječenja čine antimuskarinici/antikolinergici i simpatomimetici/agonisti

adrenergičnih receptora. U antimuskarinike spadaju oksibutinin, tolterodin, trospij

klorid, propiverin, fezoterodin i solifenancin. Trospij klorid najveći učinak ima na

periferiji jer jedini od gore navedenih lijekova ne prelazi krvno-moždanu barijeru i nema

učinka na SŽS. Iako su antimuskarinici i dalje zlatni standard u liječenju PAMM, novi

lijek na tržištu, simpatomimetik mirabegron jednako je učinkovit kao antimuskarinici,

ima manje neželjenih učinaka, a pacijenti ga duže uzimaju. Treća linija liječenja se

koristi kod pacijenta s refraktornim PAMM. Uključuje primjenu botulinum toksina A,

stimulaciju n. sacralis i stimulaciju n. tibialis posterior.

KLJUČNE RIJEČI: PAMM, inkontinencija, antimuskarinici, simpatomimetici

SUMMARY

Medicamentous therapy of overactive bladder syndrome

Author: Zrinka Čižmešija

Continence is defined as the ability of keeping urine in the bladder between episodes

of voluntary micturition. Risk factors are all conditions which lead to increased

intraabdominal pressure, especially age and prolonged labour; and neurological

diseases. Overactive bladder syndrome is a term used to describe the symptom

complex of urinary urgency with or without urge incontinence, usually with frequency

and nocturia. Diagnosis of OAB besides medical history, physical exam, urin sample

and lower limb neurological exam sometimes include urodynamic testing. According to

the newest AUA’s clinical practice guidelines for OAB we have three lines of treatment.

The first line of treatment includes conservative management with lifestyle changes

and bihevioral therapy (Kegel’s exercises, electrostimulation of pelvic floor muscles

and pelvic floor muscle training – PFMT) . The second line of treatment are

antimuscarinic/anticholinergic drugs and sympathomimetic/adrenergic-agonist drugs.

Antimuscarinics include oxybutynin, tolterodine, trosipum chloride, propiverine,

fesoterodine and solifenancin. Trospium chloride’s activitiy is mostly located in the

peripheria because it is the only medicament which doesn’t cross BBB and has minor

effects on CNS. Whereas antimuscarinics are gold standard of medicamentous

treatment of OAB, new sympathomimetic medicament called mirabegron is as efficient

as antimuscarincs, has less side effects and better persistance. The third line of

treatment is used for patients with refractory OAB. It includes botulinum toxin A, sacral

nerve stimulation and posterioir tibial nerve stimulation.

KEYWORDS: OAB, incontinence, antimuscarinics, sympathomimetics

SUMMARY

Medicamentous therapy of overactive bladder syndrome

Author: Zrinka Čižmešija

Continence is defined as the ability of keeping urine in the bladder between episodes

of voluntary micturition. Risk factors are all conditions which lead to increased

intraabdominal pressure, especially age and prolonged labour; and neurological

diseases. Overactive bladder syndrome is a term used to describe the symptom

complex of urinary urgency with or without urge incontinence, usually with frequency

and nocturia. Diagnosis of OAB besides medical history, physical exam, urin sample

and lower limb neurological exam sometimes include urodynamic testing. According to

the newest AUA’s clinical practice guidelines for OAB we have three lines of treatment.

The first line of treatment includes conservative management with lifestyle changes

and bihevioral therapy (Kegel’s exercises, electrostimulation of pelvic floor muscles

and pelvic floor muscle training – PFMT) . The second line of treatment are

antimuscarinic/anticholinergic drugs and sympathomimetic/adrenergic-agonist drugs.

Antimuscarinics include oxybutynin, tolterodine, trosipum chloride, propiverine,

fesoterodine and solifenancin. Trospium chloride’s activitiy is mostly located in the

peripheria because it is the only medicament which doesn’t cross BBB and has minor

effects on CNS. Whereas antimuscarinics are gold standard of medicamentous

treatment of OAB, new sympathomimetic medicament called mirabegron is as efficient

as antimuscarincs, has less side effects and better persistance. The third line of

treatment is used for patients with refractory OAB. It includes botulinum toxin A, sacral

nerve stimulation and posterioir tibial nerve stimulation.

KEYWORDS: OAB, incontinence, antimuscarinics, sympathomimetics

1

1. UVOD

Kontinencija mokraće definira se kao mogućnost zadržavanja mokraće u mokraćnom

mjehuru između epizoda voljne mikcije. Glavni faktori održavanja kontinentnosti su

suspenzija uretrovezikalne jedinice (glatka i poprečnoprugasta muskulatura te

ligamenti odgovorni za anatomski položaj vrata mokraćnog mjehura i uretre),

pozitivan gradijent tlaka između mokraćne cijevi i mokraćnog mjehura te mehanizam

zatvaranja mokraćne cijevi.

Istraživanja su pokazala da je približno 50% odraslih primijetilo neki oblik inkontinencije

od čega je 5-25% ispitanika zabilježilo da se to događa barem jedan puta tjedno, a 5-

15% primjećuje inkontinenciju svaki dan. Očekivano, stopa urgentne inkontinencije

raste s dobi. Nasuprot tome, stopa se statičke inkontinencije smanjuje u starijim

dobnim skupinama, vjerojatno zbog smanjene podražljivosti. Prevalencija medicinski

prepoznate UI najveća je između 25 – 34 godine života, te 45 – 54 godine života. (1)

Literatura ukazuje na rizične faktore nastanka UI; a to su dob, trudnoća, porod

(oštećenje potpornog aparata dna male zdjelice - m. levator ani, pubocervikalna i

rektovaginalna fascija, produženo drugo porođajno doba, oštećenje n. pudendusa),

teži fizički napor za vrijeme babinja i reparacijskih procesa suspenzijskog i

sustenzijskog aparata male zdjelice, slabost muskulature i veziva zdjelice, porast

intraabdominalnog tlaka uslijed debljine, teškog fizičkog rada ili dugotrajnog kašlja

uzrokovanog kroničnim plućnim bolestima, tumorske tvorbe u abdomenu; neurološki

poremećaji, histerektomija, konstipacija, pušenje, psihosomatski i genetski faktori te

manjak estrogena u premenopauzi i postmenopauzi. Neki od navedenih faktora gube

na značaju s porastom životne dobi. Npr. porod je bitan faktor u mlađoj životnoj dobi,

2

ali s godinama gubi značaj te na važnosti dobivaju komorbiditeti kao dijabetes, ozljede

leđne moždine i moždani udar.

Urinarnu inkontinenciju najčešće dijelimo prema mjestu nastanka u dvije skupine.

Uretralnu i ekstrauretralnu inkontinenciju. Uretralna inkontinencija dijeli se na statičku,

urgentnu, prelijevajuću i funkcionalnu inkontinenciju, neurogeni mjehur te

hiperrefleksiju mjehura. Ekstrauretralnu dijelimo na kongenitalnu (ekstrofija mokraćnog

mjehura i ektopični ureter) i stečenu (fistule).

2. MIKCIJA

2.1. Mokraćni mjehur

Mokraćni mjehur je glatkomišićni organ vrećastog oblika. Sastoji se od tijela koje služi

za pohranu urina i vrata koji se nastavlja na tijelo te ga povezuje s uretrom. Zbog toga

se donji dio vrata mokraćnog mjehura naziva još i stražnja uretra. Vlakna m. detrusora

se pružaju u svim smjerovima i stapaju. S toga se akcijski potencijal ravnomjerno širi

kroz cijeli mišić te izaziva istodobnu kontrakciju cijelog mjehura koja uzrokuje

pražnjenje mokraćnog mjehura.

Na stražnjoj stijenci mokraćnog mjehura, iznad njegovog vrata, nalazi se trokutasto

područje koje nazivamo trigonum mokraćnog mjehura. Na gornjim kutovima trigonuma

mokraćovodi pod kutom ulaze kroz m. detrusor, protežu se 1 – 2 cm ispod sluznice

mjehura te se otvaraju u šupljinu mokraćnog mjehura. Na donjem kutu trigonuma vrat

mokraćnog mjehura otvara se u stražnju uretru. Sluznica trigonuma je glatka za razliku

od ostatka mjehura gdje je naborana.

3

Vrat mjehura dugačak je 2 – 3 cm. Stjenku čini m. detrusor koji na tom anatomskom

području ima funkciju unutarnjeg sfinktera te nije pod kontrolom volje. Onemogućuje

pražnjenje mokraćnog mjehura do trenutka kada tlak u mokraćnom mjehuru dosegne

kritičnu točku praga.

Uretra prolazi kroz urogenitalnu dijafragmu čiji skeletni mišićni sloj tvori vanjski sfinkter

mokraćnog mjehura. On je pod voljnim nadzorom te omogućuje svjesnu kontrolu

mokrenja. (2, 3)

2.2. Inervacija donjeg dijela mokraćnog sustava

Inervaciju donjeg dijela mokraćnog sustava čine autonomni živčani sustav –

simpatikus i parasimpatikus te somatski živčani sustav.

Aferentna, senzorna živčana vlakna počinju u stijenci mokraćnog mjehura i protežu se

prema SŽS signalizirajući potrebu za uriniranjem kada mokraćni mjehur postane pun.

Eferentna živčana vlakna čine puteve autonomnog živčanog sustava koja tvore

ganglijske sinapse izvan SŽS.

Simpatički živčani sustav polazi od torakolumbalnog dijela leđne moždine (Th12 – L2)

te inervira mokraćni mjehur preko hipogastričnih živaca koji potječu iz simpatičnog

lanca. Preganglijski neurotransmitor simpatičkog živčanog sustava je acetil-kolin, a

postganglijski neurotransmitor je noradrenalin (norepinefrin) koji djeluje α i β receptore.

α-receptori smješteni su u vratu mokraćnog mjehura i uretri, a njihovom stimulacijom

dolazi do kontrakcije glatke muskulature i zatvaranja uretre. β-receptori pretežito su

smješteni u tijelu mokraćnog mjehura, a njihova stimulacija smanjuje tonus mokraćnog

4

mjehura i dovodi do relaksacije m. detrusora. Antagonisti α i β receptora imaju suprotan

učinak.

Parasimpatički živčani sustav polazi od sakralanog dijela leđne moždine (S2 – S4) te

je povezan s pelvičnim živcima koji opskrbljuju živcima većinu mokraćnog mjehura.

Sastoji se od viscerosenzornih i visceromotornih vlakana. Senzorička živčana vlakna

zamjećuju stupanj istegnutosti stijenke mokraćnog mjehura. Motorička živčana vlakna

završavaju na ganglijskim stanicama stijenke mjehura, a postganglijska vlakna

inerviraju detruzor. Glavni neurotransmitor parasimpatičkog živčanog sustava je acetil-

kolin koji stimulira muskarinske receptore. Muskarinski receptori (M2 i M3) prisutni su

u svim dijelovima mokraćnog sustava s najgušćom raspodjelom u detruzoru. (2, 3)

Generalno možemo reći da simpatički živčani sustav inervira sfinktere, a

parasimpatički živčani sustav inervira mišiće odgovorne za pražnjenje mokraćnog

mjehura.

2.3. Fiziologija mikcije

Normalna funkcija mokraćnog mjehura ovisi o urednoj funkciji i anatomskim odnosima

vrata mokraćnog mjehura i uretre te o usklađenosti središnjeg i perifernog živčanog

sustava.

Mikcijski ciklus sastoji se od dvije faze, faze skladištenja u kojoj prevladava simpatički

živčani sustav i faze pražnjenja mokraćnog mjehura u kojoj prevladava parasimpatički

živčani sustav. Mikcija počinje pod utjecajem perifernog živčanog sustava.

Mokraćni mjehur puni se mokraćom brzinom 0,5-1 ml/min peristaltičkim kontrakcijama

uretera. Istodobno s punjenjem mokraćnog mjehura održava se visoki tlak zatvaranja

5

uretre pasivnim i aktivnim učinkom uretralne muskulature i elastičnog tkiva. Prilikom

punjenja mokraćnog mjehura dolazi do istezanje stijenke mjehura, samog detruzora i

stražnje uretre te se stimuliraju osjetni receptori za istezanje – faza skladištenja. Tlak

u mokraćnom mjehuru povisuje se na 5-8 kPa i doseže maksimalni cistometrijski

kapacitet od 600-800 ml. Signali receptora za istezanje prenose se aferentnim

pelvičnim živcima u sakralni dio leđne moždine (S2-S4), a potom se parasimpatičkim

eferentnim vlaknima pelvičnih živaca vraćaju u mokraćni mjehur gdje izazivaju

refleksne superponirane mikcijske kontrakcije detruzora te relaksaciju sfinktera – faza

pražnjenja.

Faza inicijacije prethodi samoj mikciji. Dolazi do relaksacije mišića dna male zdjelice,

spuštanja uretrovezikalnog segmenta te skraćenja proksimalnog dijela mokraćne

cijevi; relaksacije periuretralnih glatkih i poprečnoprugastih mišića što dovodi do pada

uretralnog tlaka nekoliko sekundi prije kontrakcije detruzora.

Refleks mokrenja autonoman je spinalni refleks, ali na njega mogu utjecati viši moždani

centri. Glavni centar stimulacije mokrenja nalazi se u moždanom deblu, točnije ponsu

te ima snažno facilitacijsko i inhibicijsko djelovanje. Preostalih nekoliko centara u kori

velikog mozga ima uglavnom inhibicijsko djelovanje.

Iako je mehanizam inhibicije i stimulacije mokrenje veoma složen, možemo reći da

kada refleks mokrenja postane dovoljno jak facilitira refleks inhibicije vanjskog sfinktera

pomoću pudendalnih živaca. Mokrenje neće započeti sve dok je inhibicija vanjskog

sfinktera slabija od konstrikcijskih signala koji u sfinkter dolaze iz mozga.

6

3. INKONTINENCIJA

UI se prema Međunarodnom društvu za inkontinenciju (ICS - International Continence

Society) definira kao nevoljno otjecanje urina. (4) Čest je simptom u žena svih dobnih

skupina, a bolesnicama je higijenski i socijalni problem.

3.1. Podjela

UI možemo podijeliti na više načina. Prema nastanku dijelimo ju na kongenitalnu i

stečenu, prema uzroku na neurogenu i neneurogenu, prema načinu na apsolutnu i

relativnu, a prema mjestu na uretralnu i ekstrauretralnu (Tablica 1).

Tablica 1. Podjela UI prema mjestu.

URETRALNA EKSTRAURETRALNA

Statička (stres) Ekstrofija mokraćnog mjehura (kongenitalna)

Urgentna Ektopični ureter (kongenitalna)

Miješana Fistule (stečena)

Prelijevajuća (paradoksalna ishiurija)

Funkcionalna (idiopatski hiperaktivni detruzor)

Neurogeni mjehur

Hiperrefleksija mjehura

S obzirom da se ekstrauretralni uzroci liječe kirurški te se većinom otkrivaju u mlađoj

životnoj dobi - djetinjstvu, u ovom ćemo se tekstu ograničiti na uretralne uzroke.

7

3.2. Vrste

3.2.1. Statička inkontinencija

Statička ili stres inkontinencija najčešći je oblik inkontinencije. Prema ICS-u definira se

kao neželjeno istjecanje mokraće kroz uretru potaknuto pokretom, fizičkim radom,

kašljanjem ili kihanjem. (5) Do njega dolazi kada intraabdominalni te posljedično

intravezikalni tlak nadvlada uretralni tlak zatvaranja pri čemu je detruzor inaktivan. (6)

Prvu klasifikaciju stres inkontinencije predstavio je Green 1961. godine. Prema kriteriju

hipermobilnosti uretre podijelio ju je na tip I i II. McGuire dodaje tip III inkontinencije

klasifikaciji te ona postaje sinonim statičke inkontinencije. Blaivas 1988. dodaje tip 0

statičke inkontinencije te dijeli tip II u dvije potkategorije. (7) Njegovu klasifikaciju

koristimo i danas.

Blaivas klasifikacija inkontinenciju dijeli u četiri tipa – 0, I, II, III. (8,9)

Tip 0. Anamnestički žena navodi manifestaciju stres inkontinencije, ali su urodinamska

testiranja bez odstupanja od normalne, tj. zdravih pojedinaca. Vrat mokraćnog mjehura

i uretra zatvoreni su u mirovanju, a za vrijeme stresa su otvoreni.

Tip I. Početna je inkontinencija. Mokraćni je mjehur normalno anatomski pozicioniran

u odnosu na inferiorni rub pubične simfize. Vrat mokraćnog mjehura i uretra zatvoreni

su u mirovanju, a za vrijeme stresa spušteni su manje od 2 cm ispod inferiornog ruba

pubične simfize uz prisutnu inkontinenciju. Cistokela nije prisutna.

Inkontinencija se javlja kod većeg napora.

Tip IIa. Mokraćni je mjehur normalno anatomski pozicioniran u odnos na inferiorni rub

pubične simfize. Vrat mokraćnog mjehura i uretra zatvoreni su u mirovanju, a za

8

vrijeme stresa spušteni su više od 2 cm ispod inferiornog ruba pubične simfize.

Cistouretrokela je prisutna.

Tip IIb. Vrat mokraćnog mjehura i uretra zatvoreni su i spušteni ispod pubične simfize

u mirovanju. Vrat mokraćnog mjehura može se, ali i ne mora dodatno spuštati ispod

inferiornog ruba pubične simfize za vrijeme stresa, a uretra se otvara. Cistouretrokela

je prisutna.

Tip III. Mokraćni je mjehur normalno anatomski pozicioniran u odnosu na inferiorni rub

pubične simfize. Vrat mokraćnog mjehura otvoren je u mirovanju. Prisutna je

insuficijencija unutarnjeg sfinktera uretre te neadekvatne kontrakcije detruzora. Žena

je inkontinentna i kod minimalnog napora.

Slika 1.Tip III inkontinencije po klasifikaciji Blaivas

Tipovi inkontinencije I i II uzrokovani su slabošću potpornih struktura što dovodi do

poremećene statike urogenitalnih organa male zdjelice. S obzirom na to, kada

9

govorimo o statičkoj inkontinenciji mislimo na hipermobilnost uretre i insuficijenciju

unutarnjeg sfinktera uretre (ISD).

Hipermobilnost ili prekomjerna pokretljivost uretre najčešći je uzrok statičke

inkontinencije u žena. Zbog slabljenja uretrovezikalnog spoja i insuficijentne potpore

mokraćnog mjehura dolazi do promjene položaja uretre i vrata mokraćnog mjehura

tijekom mokrenja. Inkontinencija se javlja pri povišenju intraabdominalnog tlaka

(kašljanje, kihanje, smijanje, podizanje tereta…).

Slika 2. Hipermobilnost uretre

Insuficijencija unutarnjeg sfinktera je stanje pri kojem unutarnji sfinkter uretre ne

uspijeva postići tonus dovoljan da nadvlada intravezikalni tlak. Najizraženija je u fazi

punjenja mokraćnog mjehura. Postoje dva tipa, prirođeni i stečeni. Prirođeni oblik

nalazimo kod žena s pelvičnom denervacijom, a stečeni oblik kao posljedicu

hipoestrinizma te kod žena kojima je učinjeno više kirurških zahvata u svrhu liječenja

inkontinencije. Manifestira se kao konstantno kapanje urina ili kapanje kod minimalnog

napora.

10

Liječenje tipa I je konzervativno, za razliku od tipa II i III koji se liječe kirurški.

3.2.2. Urgentna inkontinencija i prekomjerno aktivni mokraćni mjehur

(PAMM)

Urgentna inkontinencija je nevoljno otjecanje mokraće kojem prethodi urgencija.

Najčešći je uzrok inkontinencije žena u postmenopauzi. Uzrokuje 17% inkontinencije

žena svih dobi te se nalazi na trećem mjestu iza stres inkontinencije i miješane

inkontinencije. (10)

Primarni uzrok urgentne inkontinencije je hiperreaktivnost detruzora koja dovodi do

dezinhibicije i nevoljnih mišićnih kontrakcija. Kapacitet mokraćnog mjehura je malen,

često manji od 100 ml. Intrauretralni je tlak normalan. (11)

Žene navode nagli nagona na mokrenje te nemogućnost zadržavanja mokraće. Pri

samom činu mokrenja izmokre nekoliko kapi. Najčešći podražaj na mokrenje su

vanjske senzacije poput šuma vode, zvuka kazaljki na satu itd. Urgencija se javlja u

bilo koje doba dana.

Urgentnu inkontinenciju možemo podijeliti na primarnu i sekundarnu. Primarna ili

idiopatska hiperreaktivnost detruzora najčešće nastaje kao posljedica učestalih

infekcija mokraćnog sustava. (11,12)

Sekundarna urgentna inkontinencija uzrokovana je patološkim zbivanjima u

urogenitalnom sustavu, najčešće lokalnim podražajem sluznice kamencima, polipom,

karcinomom, postoperativnim šavovima itd. Uzroci su također neurološka zbivanja

poput lezija gornjeg motoneurona, Parkinsonove bolesti, Alzheimerove bolesti,

cerebrovaskularnih bolesti, tumora, traume te farmakološki uzroci. (12)

11

Urgentna inkontinencije liječi se farmakološki te provedbom fizikalnih vježbi.

Urgentna inkontinencija se ponekad povezuje sa sindromom prekomjerno aktivnog

mokraćnog mjehura (PAMM), no međutim dvije trećine žena sa PAMM nema urgentnu

inkontinenciju.

Sindrom prekomjerno aktivnog mokraćnog mjehura definira se kao prisutnost urgencije

s ili bez urgentne inkontinencije, s povećanom frekvencijom mokrenja danju i

prisutnom nikturijom, uz odsutnost patologije mokraćnog sustava i metaboličkih

bolesti. (13)

Patofiziologija PAMM nije identična u svih osoba, a najčešće je multifaktorijalna. U

podlozi vodećeg simptoma PAMM, urgencije, može se nalaziti urotelna ili suburotelna

disfunkcija, abnormalno procesuiranje aferentnih signala u mozgu i pojačana, nevoljna

aktivnost detruzora. Istraživanjem različite patofiziologije nastanka PAMM pokušava

se doskočiti najefektivnijem načinu liječenja za svaku individuu.

Urotelna ili suburotelna disfunkcija je hipoteza koja se odnosi na promjene u

mukoznom sloju stijenke mokraćnog mjehura na razini stratificiranog sloja – urotela ili

na razini intersticijskih stanica u lamina propria koje su smještene u blizini urotela i

živčanih završetaka. Urotel osim uloge mokraćno-krvne barijere ima i senzornu

funkciju proizvodeći signalne molekule i vršeći ekspresiju receptora. Kao odgovor na

kemijske podražaje proizvodi ATP i acetil-kolin koji pridonose aktivaciji senzornih

aferentnih puteva i odgovora mokraćnog mjehura. Uslijed pojačane aktivacije

senzornih aferentnih puteva dolazi do pojačane ekspresije TRPV1 receptora koji imaju

važnu ulogu u senzo-motorici mokraćnog mjehura. PhD nalazi biopsije stijenke

mokraćnog mjehura ukazuju na povećan broj intersticijskih stanica i propusnih veza

(gap junction) u osoba kojima je dijagnosticiran PFMM. Povećana ekspresija

12

koneksina 43 i c-kit dokazana imunohistokemijskom obradom bioptata sugerira još

jedan put aktivacije suburotelnih senzornih aferentnih puteva. (13)

Miogena hipoteza nastanak PAMM dovodi u vezu s povećanim brojem nevoljnih,

dezinhibiranih kontrakcija detruzora verificiranim urodinamskim testovima. Prisutna je

smanjena aktivnost ektonukleotidaza. Povećan broj intersticijskih stanica i ekspresija

molekula koje aktiviraju senzorne aferentne puteve također se smatra jednim od

uzroka. Provedeno je testiranje na štakorima s hipertrofiranim, denerviranim i spontano

aktivnim mokraćnim mjehurom, oponašajući ljudski u osoba kojima je dijagnosticiram

PAMM. Zapažena je konverzija muskarinskih receptora mokraćnog mjehura iz M3 u

M2 receptore. (13)

Abnormalno centralno procesuiranje aferentnih signala iz mokraćnog mjehura dovodi

do simptoma PAMM mehanizmom alteracije normalnog regulacijskog odgovora

prednjeg cingularnog girusa, insule, prefrontalnog korteksa.

Kognitivna manipulacija podrazumijeva postojeću moždanu patologiju ili neurološku

bolesti.

Anksioznost, afektivni poremećaji, psihološki faktori uzrokovani boli pri mokrenju ili

urgenciji i kronična bol mogu dovesti do povećane ekspresije receptora za kortizol,

kortikotropin oslobađajući faktor (CRF) i urokortin. Navedenim mehanizmom može

nastati PAMM uzrokovan stresom. (13)

13

3.2.3. Miješana inkontinencija

Prema ICS-u miješana inkontinencija definira se kao istodobno postojanje statičke

inkontinencije i urgentne inkontinencije pri čemu je jedan tip uvijek dominantan.

Najčešće se javlja kod žena starije životne dobi, a prevalencija miješane inkontinencije

je 30%, te je na drugom mjestu po učestalosti nakon vodeće statičke inkontinencije.

(14) Najčešći uzroci nastanka miješane inkontinencije su operacije u području male

zdjelice, trudnoća i porod te konstipacija.

Simptomi i liječenje ovise o tome koja je komponentna dominantna. U liječenju prvo

pristupamo predominantnoj komponenti. Pri dominaciji urgentne inkontinencije

liječenje je prvenstveno farmakološko. U koliko se u tom slučaju provede kirurško

liječenje statičke inkontinencije, simptomi urgentne inkontinencije će se pogoršati.

Također, urgentna inkontinencija može nastati de novo nakon kirurškog liječenja

statičke inkontinencije te se postavlja dijagnoza miješane inkontinencije. To se smatra

neuspjehom kirurškog liječenja. S druge strane, ako je dominantna statička

inkontinencija, odlučujemo se za kirurški pristup u liječenju. (15)

3.2.4. Prelijevajuća inkontinencija

Prelijevajuća inkontinencija ili paradoksalna ishiurija (eng. overflow incontinence –

OFI) je stanje paradoksalne inkontinencije uzrokovano kroničnom retencijom urina.

Zbog prepunjenog i prerastegnutog mokraćnog mjehura te posljedične nemogućnosti

otjecanja urina raste intravezikalni tlak. U trenutku izjednačenje tlaka s tlakom

uretralnog sfinktera dolazi do pražnjenja mokraćnog mjehura – periodičkog

nekontroliranog mokrenja ili kapanja.

14

Prelijevajuća inkontinencija može biti uzrokovana opstrukcijom bilo kojeg dijela donjeg

urinarnog trakta (tumori, prolaps uterusa, strikture uretre) ili neurogenim poremećajima

pražnjenja mokraćnog mjehura (denervacije, neuropatije i ozljede produljene moždine)

koji dovode do smanjene kontraktilnosti mokraćnog mjehura. Osim navedenih uzroka,

može nastati kao nuspojava uzimanja pojedinih skupina lijekova (antagonisti

muskarinskih receptora, alfa-agonisti, triciklički antidepresivi) ili kao komplikacija

dijabetesa.

Liječenje je etiološko uz istodobno primjenu farmakoterapije ili elektrostimulacije u

svrhu poboljšanja kontraktilnosti detruzora. Upale urogenitalnog sustava su česte kod

prelijevajuće inkontinencije te zahtijevaju prikladnu antibiotsku terapiju.

Prelijevajuća inkontinencija češća je u muškaraca nego u žena, a najčešći je uzrok

benigna hiperplazija prostate. (11)

3.2.5. Funkiconalna inkontinencija

Funkcionalna inkontinencija ili idiopatski nestabilni detruzor predstavlja širok spektar

stanja koja dovode do nestabilnosti detruzora. Prema ICS kriterijima isključivanjem

svih drugih poznatih uzroka možemo postaviti dijagnozu funkcionalne inkontinencije.

Žene od simptoma navode pojačan nagon na mokrenje. Pri tome ne stižu doći do

toaleta već nastupa nevoljno otjecanje mokraće. Također navode učestalo mokrenje i

nikturiju. Žene mogu kontrolirati mokraću, ali čimbenici izvan urinarnog trakta dovode

do inkontinencije – demencija ili Alzheimerova bolest gdje osobe zaborave na potrebu

za mokrenjem, osobe s težim oblicima reumatoidnog artritisa koje ne mogu otkopčati

hlače itd.

15

Urodinamskim pretragama dokazuju se nevoljne kontrakcije detruzora koje se javljaju

spontano ili nakon provokacijskih testova pri čemu se mijenja cistometrijska krivulja.

(16)

3.2.6. Neurogeni mjehur

Neurogeni mjehur ili neurogena disfunkcija donjeg urinarnog trakta nastaje uslijed

bolesti SŽS (Alzheimerova ili Parkinsonova bolest), bolesti perifernih živaca,

kongenitalnih anomalija kao meningomijelokele, ozljeda leđne moždine, tumora leđne

moždine, moždanog udara i dijabetesa. (17)

Klinička slika ovisi o lokalizaciji oštećenja neurona. Lezije gornjeg motoneurona

dovode do povećanja tonusa detruzora, a kapacitet mjehura je malen. Žene su

inkontinentne, a simptomi prezentacijski nalikuju onima kod stres inkontinencije. Lezije

donjeg motoneurona dovode do mlohavog mokraćnog mjehura, javlja se retencija

urina koja prelazi 1000 ml te nastaje prelijevajuća inkontinencija.

Danas je najraširenija klasifikacija neurogenog mjehura temeljena na lokaciji

neurološke lezije koja olakšava izbor vrste liječenja – farmakološko ili kirurško. Prema

klasifikaciji neurogeni mjehur dijelimo u pet skupina; lezije iznad mikcijskog centra

ponsa, lezije između mikcijskog centra ponsa i sakralnog dijela leđne moždine,

miješani A tip, miješani B tip i lezije sakralnog dijela leđne moždine i korjenova. (18)

16

3.2.7. Hiperrefleksija mjehura

Hiperrefleksija mjehura definira se kao nevoljna hiperrefleksija detruzora zbog

poremećene inervacije uslijed neuroloških bolesti ili ozljeda leđne moždine.

Karakterizirana je učestalim mokrenjem, gubitkom osjećaja za mokrenje i urgencijom.

4. DIJAGNOSTIKA

Evaluacija sindroma prekomjerno aktivnog mokraćnog mjehura sastoji se od

anamneze, fizikalnog pregleda i kliničkih testova.

4.1. Anamneza

Anamneza se sastoji od pitanja vezanih uz urgenciju, nikturiju, povećanu učestalost

mokrenja, disuriju, hematuriju i prisutnost bolova u donjem dijelu urinarnog trakta. U

obzir se također uzima dob, trajanje simptoma, utjecaj na svakodnevni život, dnevni

unos tekućine i stil života. Značajne su informacije o trudnoći, preboljenim ili postojećim

ginekološkim stanjima, postojanje neuroloških bolesti, glaukoma uskog kuta,

prethodnim operacijama, zračenju zdjelice te farmakološka terapija koju osoba uzima.

4.2. Fizikalni pregled

Fizikalni pregled se sastoji od mjerenja BMI, pregleda abdomena (mokraćnog mjehura)

i zdjelice, perineuma te kratkog neurološkog pregleda. Pregled zdjelice uključuje

pregled u spekulima, Q test, Bonneyev test i estrogenski status. Ispitujemo osjet

17

perineuma, funkciju analnog sfinktera i bulbokavernozni refleks. Vršimo izolirani

neurološki pregled donjih udova te provjeravamo voljnu funkciju mišića zdjelice. (20)

4.3. Pretrage

Labaratorijska analiza sastoji se od analize sedimenta urina i urinokulture. Provodi se

mjerenje rezidualnog urina te vođenje dnevnika mokrenja. U dnevnik mokrenja upisuje

se učestalost nagona na mokrenje, unos tekućine, volumen izmokrenog urina, broj

prisutnih urgencija i inkontinencije. Također, postoje upitnici poput „ICIQ score“ ili

„Patient Perception of Intensity of Urgency Scale (PPIUS)“ koji pomažu u objektivizaciji

simptoma. „Total Urgency and Frequency Score (TUFS)“ je kvantitativna metoda koja

sumira dnevni zbroj PPIUS upitnika.

Ako je potrebno radi se ultrazvuk mokraćnog sustava, urodinamska obrada,

cistometrija i cistoskopija. (21)

5. LIJEČENJE

5.1. Smjernice

Prema AUA smjernicama iz 2014. postoje tri linije liječenja PAMM. (24)

Prva linija:

1. Promjena životnih navika

2. Bihevioralna terapija

18

Druga linija:

1. Prepisuju se oralni antimuskarinici (antikolinergici) ili oralni β3-agonisti

adrenergičnih receptora (simpatomimetici).

2. Ako su dostupne formule lijeka s brzim i sporim otpuštanjem, odlučujemo se za

formulu sa sporim otpuštanjem zbog manje učestalosti nuspojave suhih usta.

3. Transdermalni oksibutinin dostupan je kao lijek izbora za žene starije od 18

godina.

4. U koliko osoba ne uspostavi kontrolu simptoma i/ili su prisutne antimuskarinske

nuspojave potrebno je titrirati dozu ili zamijeniti lijek drugim antimuskarinikom

ili β3-agonistom adrenergičnih receptora.

5. Antimuskarinici se ne smiju upotrebljavati u pacijenata s glaukomom uskog

kuta osim ako oftalmolog nije rekao drugačije. Antimuskarinike treba propisivati

s oprezom kod osoba s urinarnom retencijom i otežanim pražnjenjem želuca.

6. Prije propisivanja antimuskarinskog lijeka treba ispitati postoji li kod osobe od

prije prisutna suhoća usta ili konstipacija.

7. Potreban je oprez kod propisivanja antimuskarinskog lijeka u osoba koje koriste

druge lijekove s antikolinergičnim svojstvima zbog agonističkog učinka.

8. Potreban je oprez kod propisivanja antimuskarinskog lijeka ili β3-agonista

adrenergičnih receptora u pacijenata sa slabim PAMM.

9. U pacijenata s refraktornim PAMM nakon provedbe bihevioralne i farmakološke

terapije treba razmisliti o trećoj liniji terapije. (24)

19

Treća linija:

1. Botulinum toksin A

2. Stimulacija n. sacralis ili n. tibialis posterior

5.2. Nemedikamentozno liječenje

5.2.1. Promjena životnih navika

Promjena životnih navika prvi je korak u liječenju sindroma prekomjerno aktivnog

mokraćnog mjehura. Izrečeno se najviše odnosi na smanjenje uzimanja kofeinskih

napitaka, smanjenje ili prestanak pušenja te smanjenje tjelesne mase.

5.2.2. Bihevioralna terapija

Bihevioralna terapija smatra se prvom linijom liječenja PAMM prema smjernicama

American Urological Association (AUA) iz 2014. (24)

Trening mokraćnog mjehura proizlazi iz pretpostavke da se kontrola mokrenja može

ponovno postići vježbom, ekvivalentno djetetu koje ući kontrolirati sfinkter. Osobe

mokre svaki dan u isto vrijeme, prema rasporedu. Pri pojavi urgencije osoba pokušava

odvrati misli fokusiranjem na druge aktivnosti. Provode se vježbe disanja i vježbe

jačanja mišića dna zdjelice.

Kegelove vježbe provode se svakodnevno, s više desetaka ponavljanja, kroz najmanje

osam tjedana. Jačaju mišiće dna zdjelice, periuretralnu muskulaturu te poboljšavaju

njezin odgovor na porast intraabdominalnog tlaka.

20

Slika 3. Kegelove vježbe

Biofeedback metoda pomaže osobama da postanu svjesni nagona na mokrenje i

kontroliraju ga voljno, mišićima dna zdjelice. Provodi se uz pomoć terapeuta. Osoba

dobiva zvučni, vizualni ili taktilni podražaj istovremeno s pojavom nevoljnih kontrakcija

detruzora te ju se potiče da relaksira detruzor.

Elektrostimulacija mišića dna zdjelice je metoda jačanja kontraktilnosti mišića dna

zdjelice pomoću stimulacije aferentnog dijela pudendalnog živca.

U studiji provedenoj na 65 žena starije životne dobi uspoređivala se aktivnost mozga

snimana magnetskom rezonancom prije i poslije biofeedback asistiranog treninga

mišića dna zdjelice. Uočena su dva obrasca reakcije mozga na PFMT. U žena koje

su dobro odgovarale na PFMT uočilo se smanjenje aktivnosti cingularnog girusa što

se smatralo uzrokom poboljšanja urgentne inkontinencije; a deaktivacija prefrontalnog

21

girusa doprinosi uspješnosti treninga. U žena koje nisu dobro odgovarale na PMFT

nije uočena deaktivacija prefrontalnog girusa što objašnjava činjenicu zašto im je

potreban drugi oblik terapije. (22)

5.2.3. Kirurško liječenje

Sling operacije smatraju se zlatnim standardom u liječenju statičke inkontinencije.

Postoperativne komplikacije su rijetke. Žene sa miješanom inkontinencijom u kojoj je

dominantna komponenta urgentna inkontinencija nisu podobne za operativni zahvat.

Najčešće se koriste sintetički polipropilenski monofilamentni mrežasti slingovi koji u

usporedbi s ostalim materijalima imaju najveću trajnost i najmanju reakciju tkiva.

Postoji više vrsta sling operacije, a danas su najpoznatije TVT (tension-free vaginal

tape) i TOT (transobturator tape) metoda. Iako su krajem prošlog stoljeća TVT metoda

sling operacije i Burchova kolposuspenzija bile zlatni standard, metaanalize provedene

unazad deset godina pokazale su da TVT ima prednost u usporedbi s Burchovom

kolposuspenzijom jer je manje invazivna i dugoročno učinkovitija metoda. Uspješnost

TVT metode kreće se između 86 i 99%. TOT metoda razvijena je kasnije s ciljem

smanjenja intraoperativnih komplikacija povezanih s prodorom u retropubični prostor.

90% žena izliječeno je bez postoperativnih poteškoća tijekom mokrenja. Najnovija

razvijena sling metoda naziva se MiniArc. Minimalno je invazivna tehnika s najmanjom

mogućom stopom komplikacija. Uspješnost tehnike iznosi 92,3%. (23)

Augmentacijska enterocistoplastika rijetko se koristi za liječenje urgentne

inkontinencije. Volumen mokraćnog mjehura se povećava dodavanjem tkiva crijeva na

zid mokraćnog mjehura. Nakon provedene operacije veći dio pacijenata mora koristiti

kateter te su podložniji rekurentnim upalama mokraćnog mjehura.

22

Urinarna diverzija je postupak izvođenja stome pri čemu se ureteri izvode na kožu, a

mokraća se skuplja u vrećicu. Provodi se u slučaju neuspjeha svih ostalih oblika

liječenja.

5.3. Medikamentozno liječenje

5.3.1. Antimuskarinici

5.3.1.1. Mehanizam djelovanja

Antagonisti kolinergičnih receptora na temelju afiniteta prema receptorima dijele se na

nikotinske i muskarinske antagoniste. Antinikotinske lijekove čine blokatori ganglija i

blokatori živčano-mišićne spojnice. Antimuskarinske lijekove čine blokatori

muskarinskih (M) receptora.

Postoji pet podtipova muskarinskih receptora, ovisno o podacima vezanja liganda i

cDNA kloniranja. Na mokraćnom mjehuru nalaze se M2 i M3 receptori. M2 receptori

inhibiraju relaksaciju posredovanu adrenalinom i noradrenalinom, a M3 receptori

uzrokuju izravnu kontrakciju. M2 receptori osim glatkog mišićja, smješteni su još na

perifernim neuronima i srcu (gdje imaju negativni kronotropni učinak). M3 receptori

osim glatkog mišićja, smješteni su u egzokrinim stanicama egzokrinih žlijezda

(submukozne žlijezde) i u mišićima oka.

Antimuskarinski lijekovi još se nazivaju i parasimpatolitici jer blokiraju učinke

parasimpatičkog autonomnog živčanog sutava. Antipsihotici, antihistaminici i

antidepresivi također imaju antimuskarinske učinke.

23

Slika 4. Raspored receptora na mokraćnom mjehuru

5.3.1.2. Farmakokinetika i farmakodinamika

Prirodni alkaloidi i većina tercijarnih amina dobro se apsorbira iz crijeva te su pogodni

za oralnu upotrebu. Neki imaju dobru apsorpciju i transdermalnim putem. S druge

strane samo 30-40% kvarternih amina apsorbira se nakon oralne primjene zbog

smanjene liposolubilnosti molekule. S toga su kvarterni amini razvijeni s ciljem

zadržavanja perifernog učinka, a smanjenja centralnog.

Tercijarni amini postižu terapijsku koncentraciju u SŽS unutar 30 min do 1 sata. S

druge strane, kvarterni amini u malim dozama ne prodiru u SŽS. Eliminacija tercijarnih

amina vrši se u dvije faze. T½ brze faze iznosi 2 sata, a spore faze oko 13 sati. 50%

doze izluči se nepromijenjeno u mokraći. Učinak lijeka na parasimaptički autonomni

živčani sustav brzo se smanjuje u svim organima izuzevši šarenicu i cilijarni mišić gdje

učinak na mišiću traje više od 72 sata. (25)

24

5.3.1.3. Lijekovi

5.3.1.3.1. Oksibutinin

Oksibutinin prvi je antimuskarinik koji se koristio za liječenje PAMM. Iako ga

svrstavamo u neselektivne antimuskarinike, pokazuje nešto veći afinitet prema M3

receptorima. U visokim dozama uzrokuje mišićnu relaksaciju i ima anestetski učinak.

Dostupan je u oralnom i transdermalnom obliku. U oralnom obliku postoji u obliku brzog

i produljenog djelovanja. Brzo djelujuća formula bila je prvi oblik koji se koristio. Izuzev

zadovoljavajućeg učinka, česta nuspojava bila su suha usta. U transdermalnom obliku

na tržištu postoji kao flaster i gel. Kod aplikacije flastera najbolja se pokazala doza od

3,9 mg/dan sa zamjenom flastera dva puta tjedno. Gel je relativno noviji oblik, odobren

2009. od strane FDA (Food and Drugs Agency). Glavna zamisao bila je osigurati

dovoljnu količinu oksibutinina u plazmi tijekom cijelog dana i povoljan omjer

oksibutinina prema metabolitu N-desetiloksibutininu kako bi se minimalizirale

antimuskarinske nuspojave. Studije su pokazale da oblik s produljenim djelovanjem,

transdermalni i gel oblik imaju bolji učinak na smanjivanje simptoma od brzo djelujućeg

oksibutinina. (26)

5.3.1.3.2. Propiverin

Propiverin je antimuskarinik koji se, češće pripisuje za liječenje inkontinencije

uzrokovane PAMM u pedijatrijskoj populaciji. U odraslih ima učinak sličan oksibutininu

i tolterodinu, ali mu je bolja podnošljivost u odnosu na oksibutinin. (26)

25

5.3.1.3.3. Tolterodin

Tolterodin tercijarni je amin, M3 selektivni lijek i prvi antimuskarinik razvijen ciljano za

liječenje PAMM. Koristi se formula s produljenim djelovanjem. Njegova primjena

dovodi do statistički značajnog poboljšanja simptoma sa zadovoljavajućom razinom

nuspojava. Ubrzo nakon lansiranja na tržište postao je zlatni standard, a uz oksibutinin

najpropisivaniji je antimuskarinik za liječenje PAMM. (26)

5.3.1.3.4. Darifenancin

Darifenancin, također tercijarni amin, ima najveću selektivnost za M3 receptore u

usporedbi s ostalim antimuskarinicima. S dozom od 7,5 ili 15 mg/dan postiže dobre

rezultate. Studije govore u prilog darifenancinu, dapače navodi se da pacijenti koji

lošije reagiraju na oksibutinin s produljenim djelovanjem ili tolterodin pokazuju

zadovoljavajuća poboljšanja s darifenancinom. (26)

5.3.1.3.5. Solifenancin

Solifenancin tercijarni je amin i jedan od novijih antimuskarinika na tržištu. Jedna je

studija u trajanju od četiri tjedna uspoređivala učinak solifenancina u dozi od 5 mg i

tolterodina u dozi od 4 mg. Osobama koje su bile liječene solifenancinom simptomi

inkontinencije smanjili su se, kao i potreba za korištenjem uložaka za inkontinenciju.

(26) Druga, randomizirana, dvostruko slijepa, placebo kontrolirana, multicentrična

studiji (Cardozo) provedena je na 863 osobe, u trajanju od 4 mjeseca. Osobama je

prepisan solifenancin u dozi od 5 ili 10 mg, pri čemu su ispitanici morali imati

postavljenu dijagnozu PAMM minimalno 3 mjeseca. Solifenancin je značajno smanjio

26

broj urgencija, a tolerancija mu je bilo dobra. Djelovanje lijeka i vidljiva poboljšanja

počela su treći dan od početka uzimanja terapije. (27)

5.3.1.3.6. Fesoterodin

Fesoterodin najnoviji je antimuskarinik za liječenje PAMM. U tijelu se hidrolizira

nespecifičnim esterazama, zaobilazeći CYP sustav, u metabolit 5-hidroksimetil

tolderodin (5-HMT) koji je ujedno i aktivni metabolit tolterodina. Provedena je

prospektivna, dvostruko slijepa, randomizirana studija u trajanju od 12 tjedana i

obuhvatila je 2417 osoba. Slučajnim odabirom osobe su uzimale fesoterodin (4 mg prvi

tjedan, zatim 8 mg ostalih jedanaest tjedana), tolterodin 4 mg u dugodjelujućem obliku

ili placebo. Nakon 12 tjedana fesoterodin 8 mg pokazao se učinkovitiji od tolterodina

već nakon trećeg tjedna uzimanja veće doze. Fesoterodin se pokazao učinkovitiji od

placeba. (28) Još nekoliko provedenih studija o efikasnosti fesoterodina u usporedbi s

tolterodinom i placebom, kao npr. Herschorn pokazale su identične rezultate. (29)

5.3.1.3.7. Trospij klorid

Trospij klorid je kvarterni amin te zbog smanjene liposolubilnosti molekule ne prolazi

krvno-moždanu barijeru i nema učinka na SŽS, dok je periferni učinak naglašen. Brzina

metabolizma trospij klorida ovisi o jetrenom enzimskom sustavu citokrom P450

izoenzima. Predominantno se izlučuje bubrezima. Studije su pokazale da je lijek

učinkovit. (26)

27

5.3.1.4. Neželjeni učinci

Antimuskarinici su najčešće propisivani lijekovi za liječenje PAMM. Prevalencija

potrošnje antimuskarinika raste s dobi, a više od 50% starih osoba ima barem jedan

antimuskarinik u svojoj terapiji. Neželjeni učinci lijeka rastu proporcionalno s

koncentracijom. Najčešće periferne nuspojave su suha usta i oči, smanjena vidna

oštrina i konstipacija. Nuspojave SŽS-a su somnolencija, konfuznosti i smanjene

kognitivne funkcije. M1 i M2 receptori u mozgu potrebni su u kaskadi viših moždanih

funkcija. S obzirom da su antagonisti kolinergičnih receptora neselektivni za podtipove

muskarinskih receptora blokadom istih dolazi do deprivacije viših moždanih funkcija

poput učenja i pamćenja.

5.3.1.5. Propisivanje antimuskarinika

Kod propisivanja lijeka potrebno je uzeti u obzir sve komorbidite i lijekove koje osoba

uzima te se odlučiti za lijek koji prolazi krvno-moždanu barijeru u najmanjoj

koncentraciji jer je i najniža vjerojatnost neželjenih nuspojava. S obzirom da je trospij

klorid kvarterni amin, teoretski ima najmanju vjerojatnost prelaska krvno-moždane

barijere u usporedbi s ostalim antimuskarinicima. Najvišu koncentraciju u plazmi

postiže oksibutinin, u sredini su tolterodin i solifenancin. Najnižu plazmatsku

koncentraciju postižu darifenancin, fesoterodin i trospij klorid.

Treba uzeti u obzir da antihistaminici, antidepresivi i antipsihotici također imaju

antimuskarinske učinke te može doći do sinergizma navedenih lijekova s

antimuskarinicima. Opioidi smanjuju otpuštanje acetilkolina i samim time potenciraju

neželjene učinke antimuskarinika. Inhibitori kolinesteraze koji se koriste za liječenje

28

demencije u sklopu Alzheimerove bolesti pojačavaju učinak antimuskarinika. Klonidin

i metildopa povećavaju permeabilnost krvno-moždane barijere.

Proveden je upitnik od 18 pitanja među 96 zdravstvenih radnika. Zastupljeni su bili

uroginekolozi, primarni ginekolozi, urolozi, gerijatri, specijalisti obiteljske medicine i

dodatno educirane više medicinske sestre. Dodatno educirane medicinske sestre s

najvećim postotkom točnosti odgovorile su da oksibutinin u najvišoj koncentraciji

prolazi krvno-moždanu barijeru. Uroginekolozi su s najvećom točnošću odgovorili da

trospij klorid u najmanjoj koncentraciji prelazi krvno-moždanu barijeru. Specijalisti

obiteljske medicine imali su najveći postotak krivih odgovora. Solifenancin je najčešće

propisivan lijek starim ljudima bez demencije. Trospij klorid je najčešće propisivan lijek

starim ljudima s demencijom. (30)

5.3.2. ẞ3-agonisti adrenergičnih receptora

5.3.2.1. Mehanizam djelovanja

Agoniste adrenergičnih receptora ili simpatomimetike možemo podijeliti na izravne i

neizravne agoniste. Izravni agonisti, kao što im ime govori, izravno stupaju u interakciju

s adrenergičnim receptorima i aktiviraju ih. Predstavnici su adrenalin i noradrenalin.

Učinci neizravnih agonista ovise o načinu otpuštanja endogenih katekolamina. Prvi

način je istiskivanje katekolamina pohranjenih u živčanim završecima, a drugi inhibicija

povratnog unosa već otpuštenih katekolamina (inhibicija NAT transportera). Postoje tri

tipa adrenergičnih receptora: α, ẞ i D (dopaminski) receptori. Svaki od tih tipova

podijeljen je u nekoliko podtipova. ẞ receptore dijelimo na ẞ1, ẞ2 i ẞ3 receptore. Sva

tri podtipa zastupljena su na mokraćnom mjehuru, ali s 97% dominacijom ẞ3

receptora. Adrenergični receptori na površini stanice suspregnuti su s G-proteinima.

29

Gs podjednica aktivira adenilat-ciklazu i dolazi do porasta ATP-a koji se pretvara u

cAMP. cAMP najvažniji je glasnik u aktivaciji ẞ-receptora. Aktivacija ẞ-receptora

dovodi do relaksacije glatkog mišićja, a tako i samog mokraćnog mjehura te kontrakcije

sfinktera. (25, 31)

Slika 5. Mehanizam aktivacije ẞ-adrenergičnih receptora i M receptora

5.3.2.2. Lijekovi

5.3.2.2.1. Mirabegron

Mirabegron je ẞ3-agonist adrenergičnih receptora. FDA ga je 2012. godine odobrila

kao lijek za liječenje PAMM u Americi, Kanadi, Australiji, Japanu i Europi. Na tržištu je

30

dostupan za oralnu primjenu u obliku OCAS (oral controlled absorption system) tableta

koje omogućuju sporo otpuštanje, tj. produženo djelovanje.

5.3.2.2.1.1. Farmakokinetika i farmakodinamika

71% mirabegrona vezano je za proteine plazme. Volumen distribucije mu je velik.

Krajnje poluvrijeme elimicije (T½) iznosi oko 50 sati. Vrijeme postizanja maksimalne

koncentracije u plazmi (Tmax) iznosi 3-4 sata. Bioraspoloživost doze od 25 mg iznosi

29%, a doze od 50 mg 35%. Bioraspoloživost lijeka je 40-50% veća u žena u usporedbi

s bioraspoloživosti u muškaraca, no međutim smanjenjem tjelesne mase razlika u

bioraspoloživosti iznosti 20-30%. Bioraspoloživost lijeka se smanjuje ako se uzima

istodobno s hranom bogatom mastima, a povećava pri istodobnom uzimanju s hranom

siromašnom mastima. Apsorpcija nakon oralne primjene je brza, a pokazuje dva pika

porasta koncentracije u plazmi, nakon 30 min – 1 sata te potom nakon 2 - 4 sata.

Metabolizam merabegrona vrši se preko niza enzima, među kojima su

butirilkolinesteraza, glukuroniltransferaze, citokromi P450 i alkohol dehidrogenaze.

Najveći postotak ekskrecije vrši se kroz bubrege, a manji dio fecesom. 45%

mirabegrona izlučuje se urinom nepromijenjen. (32)

5.3.2.2.2. Propisivanje lijeka

Većina studija govori da mirabegron ima podjednaku učinkovitost, ali manje nuspojava

u usporedbi s dostupnim antimuskarinicima.

Provedeno je veliko, kohortno, prospektivno istraživanje koje je uključivalo 354 žena

koje su uzimale mirabegron u periodu od godinu dana. U trenutku obrade podatka

31

podaci su bili dostupni za 88% žena. 37% žena je uzimalo mirabegron u kombinaciji s

antimuskarinikom. 25% žena uzimalo je propisani lijek tijekom cijelog perioda

istraživanja. Njih 26% izjavilo je da su puno bolje, a 37% da su znatno bolje. ICIQ score

im se poboljšao s 3,55 nakon šestog tjedna terapije, na 5,27 nakon godinu dana

terapije. Najčešći uzroci prestanka uzimanja terapije bili su izostanak učinka (26%) i

neželjene nuspojave (10%). Žene koje prije terapije nisu uzimale antimuskarinike

češće su prekidale terapiju. Više od 2/3 žena prekinulo je uzimati mirabegron prije

završetka istraživanja. U žena koje su nastavile uzimati terapiju poboljšanje simptoma

bilo je evidentno. (33)

U drugoj studiji htio se usporediti učinak mirabegrona ako se uzima kao prva, odnosno

druga linija medikamentoznog liječenja. Provedeno je tromjesečno istraživanje na

uzorku od 210 žena koje imaju postavljenu dijagnozu PAMM minimalno 3 mjeseca.

Podijeljene su u dvije grupe. Prvu grupu su činile žene koje prethodno nisu uzimale

nikakvu medikamentoznu terapiju. Drugu grupu su činile žene koje nisu dobro reagirale

na antimuskarinsku terapiju. Mirabegron se pokazao učinkovit i u prvoj i u drugoj grupi

žena, ali je učinak bio izraženiji u prvoj grupi, kod žena koje prethodno nisu uzimale

nikakvu antimuskarinsku terapiju. (34)

5.4. Antimuskarinici ili mirabegron?

Mirabegron ima manje poznatih neželjenih nuspojava, a incidencija suhih usta,

smanjene vidne oštrine i konstipacije znatno je manja.

U Velikoj Britaniji provedeno je kohortno, retrospektivno, longitudinalno, opservacijsko

istraživanje u trajanju od 12 mjeseci, a obuhvaćalo je 21 996 osoba. Kriteriji ulaska u

istraživanje su bili: dobna skupina >=18 godina i >=1 propisan lijek za liječenje PAMM.

32

Medijan odustajanja od uzimanja lijeka u osoba na mirabegronu bilo je 169 dana, a u

osoba na antimuskarinicima 56 dana. Osobe koje su uzimale mirabegron duže su

provodile liječenje. Mirabegron treba uzeti u obzir kao alternativni lijek kako bi postigli

dužu suradljivost s pacijentom, pogotovo u osoba koje boluju od kroničnih bolesti. (35)

Konačna odluka o izboru lijeka ovisi o nadležnom liječniku i njegovom iskustvu s istim.

Također, ekonomska isplativost je čimbenik koji doprinosi odluci.

5.5. Ostali oblici liječenja

Navedene metode treća su linija liječenja PAMM prema smjernicama AUA iz 2014.

(24)

5.5.1. Botulinum toksin A

Pacijente s refraktornim PAMM koji ne odgovara na antimuskarinsku ili

simpatomimetsku terapiju treba liječiti intravezikalnim injekcijama botulinum toksina A.

Vežući se na receptore mokraćnog mjehura, botulinum toksin A inhibira otpuštanje

neurotransmitera i ekspresiju kapsaicina u suburotelu te smanjuje centralni odgovor.

Mnoge randomizirane studije uspoređivale su učinak botulinum toksina A i placeba. U

osoba kojima je apliciran botulinum toksin A došlo je do poboljšanja inkontinencije,

maksimalnog cistometrijskog kapaciteta i maksimalnog tlaka kojeg detruzor može

postići. Nuspojave botulinum toksina A većinom su lokalizirane u donjem urinarnom

traktu, kao što su retencija urina i infekcije mokraćnog sustava. Botulinum toksin A se

smatra dobrim izborom u liječenju osoba s refraktornim prekomjerno aktivnim

mokraćnim mjehurom. (35)

33

5.5.2. Stimulacija n. sacralis

Iako je farmakoterapija prva linija liječenja PAMM postoje osobe koje ne toleriraju

nuspojave ili ne reagiraju dobro na lijekove te se kod njih poseže za drugim

mogućnostima liječenja. Stimulacija sakralnog živca jedna je od najraširenijih

neuroloških metoda liječenja. Stimulacija dovodi do aktivacije somatskih aferentnih

puteva i modulacije senzornih dijelova refleksa mokrenja u leđnoj moždini. Metoda je

minimalno invazivan i siguran način liječenja disfunkcija donjeg dijela mokraćnog

sustava. (36)

Slika 6. Stimulacija n. sacralis

34

5.5.3. Stimulacija n. tibialis posterior

Stimulacija stražnjeg tibialnog živca provodi se u slučajevima PAMM rezistentnog na

farmakološku terapiju. Provedeno je istraživanje u trajanju od 2 godine, na uzorku od

60 osoba (95% žena), prosječne dobi od 41 godine. Provedeno je 12 ciklusa

stimulacije s pauzom nakon šestog ciklusa. Osobe su evaluirane prije početka

stimulacije, po završetku stimulacije, nakon 3, a potom nakon 6 mjeseci od posljednje

stimulacije. Zapaženo je statističko poboljšanje svih kontrolnih varijabli, a infekcija nije

bila prisutna. Od nuspojava zabilježeni su rijetki slučajevi blagog krvarenja i boli. (37)

Slika 7. Stimulacija n. tibialis posterior

35

6. ZAHVALE

Zahvaljujem se mentoru, doc. dr. sc. Držislav Kalafatić, na strpljenju, angažmanu i

vodstvu kroz izradu diplomskog rada.

Zahvaljujem se roditeljima, Dubravki i Tomislavu, na ljubavi, najvećoj podršci,

razumijevanju i strpljenju ne samo kroz 6 godina medicinskog fakulteta već kroz čitavo

obrazovanje i život.

Zahvaljujem se bakama, djedovima i cijeloj obitelji na podršci tijekom priprema za

fakultet i cijelog studiranja.

Na kraju, zahvaljujem se dečku Kristijanu koji mi je pružio bezgraničnu podršku,

razumijevanje i ljubav u svakom trenutku života. Veliko hvala za uloženi trud i

objašnjavanja zbog kojih mogu reći da sam s Medicinskog fakulteta izašla kao „čovjek“.

36

7. LITERATURA

1 Christopher S. Saigal, MD, MPH Mark S. Litwin, MD, M. (2007). Urologic Diseases

in America. Public Health, 1(1), 716.

2 Medicinska fiziologija, Guyton i Hall, Medicinska naklada Zagreb, 2012.

3 Waldeyerova anatomija čovjeka, J. Fanghanel, F. Pera, F. Anderhuber, R. Nitsch;

Golden marketing - tehnička knjiga, Zagreb 2009.

4 Abrams P, Cardozo L, Fall M i sur. The standardisation of terminology in lower urinary

tract function: report from the standardisation sub-committee of the International

Continence Society. Urology 2003;61:37–49.

5 https://www.ics.org/terminology/20, travanj 2018.

6 Ginekologija, V. Šimunić i suradnici, Zagreb, 20001., Naklada Ljevak

7 Osman NI, Li Marzi V, Cornu JN, Drake MJ. Evaluation and Classification of Stress

Urinary Incontinence: Current Concepts and Future Directions. Eur Urol Focus. 2016

Aug;2(3):238-244.

8 https://www.baus.org.uk/_userfiles/pages/files/professionals/surg/TJW-Female-

urinary-incontinence.pdf, lipanj 2018.

9 https://www.slideshare.net/edwong56/incontinence-female-edmond, lipanj 2018.

10 Nitti VW. The Prevalence of Urinary Incontinence. Reviews in Urology.

2001;3(Suppl 1):S2-S6.

11 DeMaagd GA, Davenport TC. Management of Urinary Incontinence. Pharmacy and

Therapeutics. 2012;37(6):345-361H.

37

12 Moen M, Stien R. Urge incontinence. Ann Chir Gynaecol. 1982;71(4):203-7.

13 Hanna-Mitchell AT1, Kashyap M, Chan WV, Andersson KE, Tannenbaum C.

Pathophysiology of idiopathic overactive bladder and the success of treatment: a

systematic review from ICI-RS 2013. Neurourol Urodyn. 2014 Jun;33(5):611-7.

14 Chaliha C1, Khullar V. Mixed incontinence. Urology. 2004 Mar;63(3 Suppl 1):51-7.

15 Welk B, Baverstock RJ. The management of mixed urinary incontinence in

women. Canadian Urological Association Journal. 2017;11(6Suppl2):S121-S124.

16 Artibani W. Diagnosis and significance of idiopathic overactive bladder.

Urology. 1997 Dec;50(6A Suppl):25-32; discussion 33-5.

17 Dorsher PT, McIntosh PM. Neurogenic Bladder. Advances in Urology.

2012;2012:816274.

18 Liao L. Evaluation and Management of Neurogenic Bladder: What Is New in China?

Prokai-Tatrai K, ed. International Journal of Molecular Sciences. 2015;16(8):18580-

18600.

19 Hebjorn S, Andersen JT, Walter S, Mouritzen Dam A. Detrusor hyperreflexia. A

survey on its etiology and treatment. Scand J Urol Nephrol. 1976;10(2):103-9.

20 Wallace KM, Drake MJ. Overactive bladder. F1000Research. 2015;4:F1000

Faculty Rev-1406.

21 Nitti V. Clinical testing for overactive bladder. Canadian Urological Association

Journal. 2011;5(5 Suppl 2):S137-S138.

22 Griffiths D, Clarkson B, Tadic SD, Resnick NM. Brain Mechanisms Underlying Urge

Incontinence and its Response to Pelvic Floor Muscle Training. The Journal of urology.

2015;194(3):708-715.

38

23 http://www.hdgo.hr/Default.aspx?sifraStranica=938, svibanj 2018.

24 http://www.auanet.org/guidelines/overactive-bladder-(oab)-(aua/sufu-guideline-

2012-amended-2014), svibanj 2018.

25 Temeljna i klinička farmakologija, Katzung, Masters, Trevor, Medicinska naklada

Zagreb, 2011.

26 Athanasopoulos A, Giannitsas K. An Overview of the Clinical Use of

Antimuscarinics in the Treatment of Overactive Bladder. Advances in Urology.

2011;2011:820816.

27 Cardozo L1, Hessdörfer E, Milani R, Arañó P, Dewilde L, Slack M, Drogendijk

T, Wright M, Bolodeoku J; SUNRISE Study Group. Solifenacin in the treatment of

urgency and other symptoms of overactive bladder: results from a randomized, double-

blind, placebo-controlled, rising-dose trial. BJU Int. 2008 Nov;102(9):1120-7.

28 Kaplan SA1, Schneider T, Foote JE, Guan Z, Carlsson M, Gong J. Superior efficacy

of fesoterodine over tolterodine extended release with rapid onset: a prospective,

head-to-head, placebo-controlled trial. BJU Int. 2011 May;107(9):1432-40.

29 Herschorn S1, Swift S, Guan Z, Carlsson M, Morrow JD, Brodsky M, Gong J.

Comparison of fesoterodine and tolterodine extended release for the treatment of

overactive bladder: a head-to-head placebo-controlled trial. BJU Int. 2010

Jan;105(1):58-66.

30 Araklitis G1, Thiagamoorthy G2, Hunter J2, Rantell A2, Robinson D2, Cardozo L2.

Anticholinergic prescription: are healthcare professionals the real burden? Int

Urogynecol J. 2017 Aug;28(8):1249-1256.

39

31 https://northeastgaurology.com/2017/01/29/want-to-understand-overactive-active-

bladder-oab-better-read-on/, svibanj 2018.

32 Sacco E, Bientinesi R. Mirabegron: a review of recent data and its prospects in the

management of overactive bladder. Therapeutic Advances in Urology. 2012;4(6):315.

33 Duckett J1, Balachandran A2. Tolerability and persistence in a large, prospective

case series of women prescribed mirabegron. Int Urogynecol J. 2016 Aug;27(8):1163.

33 Serati M1, Leone Roberti Maggiore U2,3, Sorice P1, Cantaluppi S1, Finazzi Agrò

E4, Ghezzi F1; Publication Committee of the Italian Society of Urodynamics. Is

mirabegron equally as effective when used as first- or second-line therapy in women

with overactive bladder? Int Urogynecol J. 2017 Jul;28(7):1033-1039.

34 Chapple CR1, Nazir J2, Hakimi Z3, Bowditch S2, Fatoye F4, Guelfucci F5, Khemiri

A6, Siddiqui E2, Wagg A7. Persistence and Adherence with Mirabegron versus

Antimuscarinic Agents in Patients with Overactive Bladder: A Retrospective

Observational Study in UK Clinical Practice. Eur Urol. 2017 Sep;72(3):389-399. doi:

10.1016/j.eururo.2017.01.037. Epub 2017 Feb 11.

35 Hsieh P-F, Chiu H-C, Chen K-C, Chang C-H, Chou EC-L. Botulinum toxin A for the

Treatment of Overactive Bladder. Kuo H-C, ed. Toxins. 2016;8(3):59.

36 Leng WW1, Morrisroe SN. Sacral nerve stimulation for the overactive bladder. Urol

Clin North Am. 2006 Nov;33(4):491-501, ix.

37 Sherif H, Abdelwahab O. Posterior tibial nerve stimulation as treatment for the

overactive bladder. Arab Journal of Urology. 2013;11(2):131-1

40

8. ŽIVOTOPIS

Osobni podaci:

Ime i prezime: Zrinka Čižmešija

Datum rođenja: 04.10.1993.

Mjesto rođenja: Zagreb

Adresa: Srednjaci 28, 10000 Zagreb

Mob.: 098 9432 976

E-mail: zrinka.cizmesija@gmail.com

Obrazovanje:

2012. – 2018. Medicinski fakultet Sveučilišta u Zagrebu

2008. – 2012. V. gimnazija, Zagreb

2000. – 2008. OŠ Josip Račić, Zagreb

Objavljeni radovi:

• Augustin G, Čižmešija Z. Laparoskopska apendektomija skraćuje

hospitalizaciju u odnosu na apendektomiju izmjeničnim rezom – KBC Zagreb

(2009.-2016.). Izlaganje, 12. kongres Hrvatskog društva za digestivnu kirurgiju

s međunarodnim sudjelovanjem, lipanj 2017.

41

• Čižmešija Z, Jaram L, Kranjčević K. Krvarenje iz rektuma. Izlaganje, IX.

kongres društva nastavnika obiteljske medicine (DNOM), ožujak 2018.

Ostala znanja i vještine:

Strani jezici:

• Engleski jezik

• Talijanski jezik

Rad na računalu: MS office, PubMed, Internet

Prva pomoć: European Resuscitation Council (ERC) certifikat BLS i ILS

Vozačka dozvola B kategorije (od 2011.)